2022-05-10 新冠肺炎.COVID-19疫苗
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2022-05-01 新冠肺炎.COVID-19疫苗
mRNA疫苗問世前的準備：BNT創辦人客製化腫瘤疫苗的技術研發之路
▌樹突細胞這些新發現的其中一項關鍵，是一種形狀有如章魚般的奇特結構，在1970年代由加拿大免疫學家史坦曼（Ralph Steinman）首度發現。在位於曼哈頓上東區的實驗室裡，史坦曼透過一種特殊的顯微鏡，鑑定出這些有著樹枝般結構的「樹突細胞」（dendritic cell）。這項發現讓史坦曼在2011年獲頒諾貝爾獎，便是科學家在瞭解免疫系統過程中的失落環節。接下來幾十年間愈見明顯的是，樹突細胞負責執行許多功能。這些「哨兵」駐紮在皮膚和組織裡，在體內巡邏，尋找細菌和病毒等外來入侵者的蹤影。一旦用觸手捕捉到入侵者，樹突細胞就會把入侵者送到體內特定地點，那兒有正在擦亮武器、等待召喚、負責狙擊任務的T細胞，以及隨時準備戰鬥、負責製造抗體的B細胞。先天免疫系統的標準步兵團和後天免疫系統的專責單位之間，正是由樹突細胞擔任溝通橋梁。在這對夫妻的想像中，樹突細胞是免疫軍隊的高階將領，從環境中和其他細胞那兒收集資料並加以分析，再利用這些情報把軍隊派遣到戰略前哨。對此深深著迷的吳沙忻夫婦開始研究樹突細胞，在相關研討會中聆聽演講（包括史坦曼的演講），也關注同行科學家所做的研究，以瞭解樹突細胞在人體免疫反應中所扮演的關鍵角色。憑藉著對免疫系統的溝通方式有了全新且不斷深入的瞭解，癌症免疫學家開始進行許多臨床試驗。他們招募已經試遍所有標準療法的病人，利用胜肽、蛋白質和病毒載體，把新發現的腫瘤特徵描繪在「通緝犯海報」上，送進自願受試者體內。公開發表的學術論文指出，這類方法有些確實可以觸發受試者體內的T細胞反應，激勵著這對夫妻繼續從事相關研究。但吳沙忻夫婦知道，為這些早期試驗的結果而感到興奮為時過早。許多研究人員並沒有瞭解到，他們對手的本性多麼頑強。不同於外來的病原體，癌細胞是內部的敵人，它們由健康的細胞演變而來，等到需要使用藥物時，癌細胞已經擴散到病人全身，這會讓免疫系統的狙擊手難以辨認敵我。這種敵人的陣仗也著實驚人。儘管只是個直徑一公分的小腫瘤，就包含了多達十億個癌細胞。一個直徑五公分的腫瘤裡就有一千兩百五十億個癌細胞。每一天，癌細胞都會不受控制的進行分裂，數量不斷增加。刺激T細胞加入戰鬥是不夠的，「我們算過，當時可用的癌症疫苗技術所能激起的免疫反應，比實際所需的強度低了一百到一千倍，」吳沙忻回憶道：「免疫系統的軍隊要不是對癌症疫苗沒有反應，要不就是根本沒機會戰勝具備壓倒性優勢、數量遠遠超過它們的癌細胞。」他們瞭解到，必須部署龐大的T細胞軍隊才能成功地與如此強大的對手，來場細胞與細胞的對戰。「我們知道需要另一種疫苗，」吳沙忻說道：「要成功地實現這個想法，必須有更強大、更有效的疫苗。」▌客製化的腫瘤疫苗之所以需要更好的技術還有另一個原因。隨著吳沙忻夫婦的研究有所進展，世界各地的學者愈來愈清楚每個人的癌症都不一樣，不一樣到無法以「一網打盡」的藥物來處理的程度。一開始相當看好癌症疫苗前景的腫瘤免疫學界也得接受現實，那就是用這種方法對抗腫瘤，並不如他們所想的那麼容易。出於失望，有愈來愈多科學家轉向其他主題，但在薩爾邦大學的實驗室裡，吳沙忻夫婦繼續深入挖掘。「如果每種癌症都不一樣，」他們心想：「那我們何不開發一種可以針對每位病人的腫瘤進行量身訂做的疫苗技術呢？」為此，他們需要做到兩件事。「第一件事是找出跟免疫軍隊交流的通用方式，讓它們精準地瞭解敵人的分子特性，」吳沙忻這麼說：「另一件事就是發出警報，強調必須針對這項資訊優先採取行動。」在實際面上，他們需要一種可以直接把訊息傳達給樹突細胞（免疫系統將領）的方法，並讓它們詳細瞭解正在接近的敵人有哪些特徵，如此一來，樹突細胞才能大規模地部署免疫軍隊。DNA是吳沙忻夫婦最初的選擇之一。不同於之前的疫苗，直接接種含有DNA的疫苗，並不需要先在細胞培養物或雞蛋中培養出被當作「通緝犯海報」來使用的蛋白質。取而代之的是，這項技術讓醫生只需傳遞基因資訊，也就是一組製造蛋白質的指令，到人體內。如果樹突細胞認真看待這項資訊，那麼人體就可以根據這些指令，以蛋白質的形式自行製造出「通緝犯海報」，當成是訓練T細胞所用的標靶，這在對抗癌症時尤其重要。吳沙忻夫婦在小鼠身上進行DNA疫苗試驗，得到一些令人興奮的初期成果。但是，當他們試圖在人類的樹突細胞上如法炮製時，卻換來失望的結果。因為DNA可說是基因訊息的原稿，通常深藏在位於細胞中央的細胞核裡。齧齒類動物的細胞分裂時，可以允許外來的DNA分子進入細胞分裂時形成的間隙當中，但人類的細胞沒有這麼好客。事實證明，人體樹突細胞對外來DNA的吸收既不均勻也不充分。很快地，吳沙忻夫婦就根據克里克（Francis Crick）首度提出的分子生物學的中心法則，也就是DNA製造RNA，RNA製造蛋白質，找出了解決方法。換句話說，帶有基因資訊的源頭DNA把製造蛋白質的指令交給RNA，再由RNA把指令帶到細胞的生產線上。人工合成的RNA很容易製造，而且就這兩位醫生所知，這種人工分子是安全的。與其將DNA送入病人體內，讓DNA製造出RNA，再讓RNA指揮細胞工廠製造有「通緝犯海報」作用的蛋白質，不如從中切入，直接把RNA送入人體。更棒的是，mRNA只負責一項任務，就是把DNA所含的實際指令，傳送到細胞生產線上，而且mRNA完成工作的地點大部分在細胞質。位於細胞膜之下的細胞質是細胞中一塊大面積的區域，製造蛋白質的辛苦工作就在這裡進行。吳沙忻夫婦推論，比起把外來DNA送進不好客的細胞核裡，把mRNA送進細胞質容易多了。※ 本文摘自《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》。《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》作者：喬．米勒, 吳沙忻, 厄茲勒姆．圖雷西譯者：陸維濃出版社：天下文化出版日期：2022/03/31
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2022-04-28 該看哪科.消化系統
簡榮南：B肝用藥停不停 讓證據說話
目前全台約180萬人感染B肝，其中六成進入不活動性帶原，另有四成，大約70萬人，則可能因引起反覆性肝炎需抗病毒藥物，健保給予固定療程的給付。近十年來，國人死於慢性肝炎及肝硬化、肝癌的人數顯著下降，顯見目前健保給付可稱合理，但最近學界因B肝健保給付條件是否應適度放寬，進行專家辯論。B肝屬免疫疾病 可先觀察B肝是去氧核醣核酸（DNA）病毒，本身無致病性，之所以引起肝病，肇因於宿主的免疫T細胞反覆性攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，引起肝細胞凋亡及纖維化。所以，B肝患者不同於愛滋病或C肝患者，後兩者屬病毒疾病，治療原則為只要有病毒存在，就必須藥物治療。反之，B肝屬免疫疾病，當患者發生肝功能（ALT或GPT）上升，臨床應觀察三個月，判斷宿主有無機會產生自發性免疫病毒清除，肝臟雖然發炎，卻不需急著治療。長期服藥 應告知利與弊目前B肝口服抗病毒藥物，僅抑制病毒繁殖，無法有效清除存在肝細胞核內的病毒基因（cccDNA），可以斬草，卻無法除根。反觀宿主的免疫功能，是目前清除cccDNA的唯一利器，在健保規範下經固定療程後停藥，若肝炎復發，剛好給宿主根除B肝病毒的機會。抗病毒藥物治療的終極目標為B型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，即幾近痊癒。但要長期服藥到HBsAg消失，每年的機率僅0.2%，10年約2%。醫師如果強力建議病人長期服藥，而未告知利與弊，則有剝奪病人提早達到HBsAg消失的疑慮。自2003年起，健保開始有條件給付B肝抗病毒藥物，目前規範，e抗原（HBeAg）陰性患者可接受口服抗病毒藥物治療三年，治療中需驗三次B肝病毒（HBV DNA），每次間隔六個月，若均為陰性即可停藥。停藥後，一年內有21%可維持肝功能正常及有效抑制病毒，每年有6%HBsAg消失；19%病毒復發但肝功能正常，不需治療，每年也有2.2%達到HBsAg消失。另外，有22%肝功能上升及病毒復發，但暫不治療，每年有3.2%達到HBsAg消失；39%選擇繼續藥物治療，每年卻僅有0.2%達到HBsAg消失，值得大家重視。研究：固定療程療效較優大家擔心，停藥後一旦肝臟發炎，會發生肝臟代償不全甚或肝衰竭。但根據國內外統合性文獻發表（證據等級第一級），其機率均小於1%，因而死亡病例更少，後者可經由規律且密集追蹤和及時治療來減少其發生。最近台大研究指出，在非肝硬化患者，固定療程與長期用藥相較，五年肝癌發生率分別為1.3%與2.2%，兩組均無發生肝臟代償不全，HBsAg消失的機率為8%與0；長庚研究也顯示，在非肝硬化患者，固定療程六年肝癌的發生率為1%，無人肝臟代償不全，HBsAg消失機率六年為16%。反觀肝硬化患者，其五年肝癌發生率，固定療程為7.5%，長期用藥卻達12.5%，發生肝臟代償不全分別為3.7%與5.8%。由此來看，比起長期用藥，固定療程有優越的安全性及療效。目前固定療程的藥物治療，確實大幅提升HBsAg消失機率，已引起歐洲肝臟研究學會及美國肝臟研究學會重視，並加入相關B肝治療指引。28萬人不知自己染B肝關於B肝治療，醫師的責任是治療要及時，可減少大部分的B肝代償不全，且治療勿躁進，可達成B肝幾近痊癒的最大化。病患的責任是遵守醫囑，勿擅自停藥或停止追蹤。目前約28萬人不知自己是B肝感染者，這是B肝防治最大鴻溝，必須藉由篩檢弭平，政府的責任是找出這些患者接受追蹤及治療，如此則三贏，可在2030年達成消滅B肝的神聖使命。
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2022-04-26 該看哪科.消化系統
簡榮南／固定療程或長期治療？B肝治療的省思
最近學界因B肝健保給付條件是否應適度放寬，進行專家辯論。我個人更覺得，應該讓社會大眾，尤其是B肝患者了解有關B肝治療的原則及最新資訊，故撰此文。文中專業用詞及數據均取自國內外已發表的重要醫學文章，其證據等級均在證據醫學的第一級至第三級，值得大家信任。1.台灣自1986年起，新生兒全面施打B肝疫苗，青少年的B型肝炎表面抗原（HBsAg）帶原率由10至12%下降至小於1%，現況全台感染B肝的人數約為180萬，其中60%的病人會因病程的轉移而進入不活動性帶原，不需藥物治療。另有40%的病人（約70萬人）則會引起反覆性肝炎，有可能需要抗病毒藥物治療，但這其中的40%（約28萬人）並不知道自己是B肝感染者，後者是B肝防治的鴻溝，必需藉由篩檢來弭平。2.自2003年起，健保開始有條件給付B肝抗病毒藥物，不論是e抗原（HBeAg）陽性或陰性、肝功能（ALT）上升至正常值上限的二倍以上（>72 U/L）二次，中間相隔三個月，就可開始給付，但若追蹤中發生黃疸指數（total bilirubin０>2 mg/dL或凝血酶原時間超過正常值三秒以上，即可開始服藥治療。截至目前，治療成績可觀，顯見目前健保給付可稱合理。譬如國人死於慢性肝炎及肝硬化，在2003年為十大死因的第六位，但2020年為第十位，死亡人數也從最高的每年5621人降至3964人，另外肝癌的死亡人數也由每年8479人下降至7773人。3.B肝是去氧核醣核酸（DNA）病毒，本身無致病性。其之所以引起肝病，乃肇因於宿主的免疫T細胞反覆性攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，引起肝細胞的凋亡及纖維化。所以，B肝患者不同於愛滋病或C肝患者，後兩者屬病毒疾病，治療原則為只要有病毒存在，就必須藥物治療。反之，B肝屬免疫疾病，當患者發生肝功能（ALT或GPT）上升，臨床應觀察三個月，判斷宿主有無機會產生自發性免疫病毒清除，所以雖然肝臟發炎，但卻不急著治療。4.目前B肝的口服抗病毒藥物，僅只抑制病毒繁殖，無法有效清除存在肝細胞核內的病毒基因（cccDNA），因此藥物治療可以斬草卻無法除根。反觀宿主的免疫功能，是目前清除cccDNA的唯一利器，有趣的是，在健保規範之下的藥物固定療程治療後停藥，若是發生肝炎復發，剛好給宿主一個根除B肝病毒的機會。目前抗病毒藥物治療的終極目標為HBsAg消失（幾近痊癒），其長期追蹤的肝硬化及肝癌的發生率最低且存活最長。反觀長期服藥到HBsAg消失的可行性？姑且不考慮長期服藥的經濟負擔，持續服藥HBsAg消失的機會每年只有0.2% （十年2%）。國外的研究指出，病人服藥的順從性必須大於90%才有療效，如果服藥順從性介於70%至90%或小於70%的病人，其長期發生肝癌、肝硬化的併發症及肝臟相關的死亡率，均分別高出2.3倍及3.9倍；2.0倍及4.1倍以及7.6倍及22.7倍。同時，文獻也指出，約有44%的病患自始不願長期服藥，而長期服藥的藥物順從性也僅有68%，尤有甚者，病人直接選擇不回診（5年有7%）。這些不回診的病患，也有發生嚴重肝炎復發而死亡的案例報告，不可不慎。同時，醫師如果強力建議病人長期服藥，而未告知利與弊，則有剝奪病人提早達到HBsAg消失之疑慮。5.什麼是健保規範下的固定療程？目前對HBeAg陰性的患者，提供三年的口服抗病毒藥物治療，治療中需驗三次B肝病毒（HBV DNA），每次間隔六個月，若均為陰性即可停藥。停藥後一年內有21%的患者可持續維持肝功能正常及有效抑制病毒，每年有6%達到HBsAg消失；另有19%的患者發生病毒復發但肝功能正常，不需治療，每年也有2.2%達到HBsAg消失。反之，有22%的患者會發生肝功能上升及病毒復發，但選擇暫不治療，每年也有3.2%的病人達到HBsAg消失，若患者選擇藥物治療（39%的病患），每年卻僅有0.2%的病人達到HBsAg消失，值得大家重視。6.大家擔心的問題是，停藥後一旦肝臟發炎，會發生肝臟代償不全甚或肝衰竭。其風險如何？根據目前國內外的統合性文獻發表（證據等級第一級），其機率均小於1%，因而死亡的病例更少，後者可經由規律且密集的追蹤和及時的治療來減少其發生。最近台大的研究報告也指出，在非肝硬化患者，固定療程與長期治療相較，其五年肝癌的發生率分別為1.3%與2.2%，兩組均無發生肝臟代償不全，而HBsAg消失的機率為8%與0%；同時長庚的研究也顯示，在非肝硬化患者，固定療程六年肝癌的發生率為1%，無人發生肝臟代償不全，而HBsAg消失的機率六年為16%；反觀在肝硬化患者，固定療程與長期治療相較，其五年肝癌的發生率分別為7.5%與12.5%，發生肝臟代償不全分別為3.7%與5.8%，很清楚的，比起長期治療，固定療程有優越的安全性及療效。總之，目前固定療程的藥物治療，確實大幅提升HBsAg消失的機率，這樣的發現已引起歐洲肝臟研究學會及美國肝臟研究學會的重視，他們也開始在相關的B肝治療指引中，加入固定療程為選項之一。而B肝治療的省思，則在醫師的責任是治療要及時，可以減少大部分的B肝代償不全，且治療勿躁進，可以達成B肝幾近痊癒的最大化，而病患的責任是遵守醫囑，定期服藥，定期追蹤檢查，勿擅自主張停藥或停止追蹤，政府的責任是篩檢出另外40%已感染B肝但不自知的病患，來接受追蹤及治療，果如此則三贏，國家也可在2030年達成消滅B肝的神聖使命。
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2022-04-22 養生.保健食品瘋
背痛吃B1、助眠吃B12... 藥師親授「B群挑選法」：該吃哪種、劑量多少一次告訴你
許多民眾會諮詢選購哪種B群比較好？微笑總是先反問：「請問你服用B群的目的是什麼？」是的！服用目的不同，挑選B群的原則也大不相同，本周微笑想與大家分享B群挑選小撇步。市面上的B群商品琳瑯滿目，各自主打不同的特色與優點，但明明都是B群，為什麼有這麼多的區別？身為消費者的我們，到底該如何聰明選購呢？一、不同需求，B群選擇大不同B群產品的保健用途，與其所含的成分、結構、劑量大有關係。微笑依據不同需求，幫大家統整B群的功能及相應的配方設計。腰痠背痛：又稱神經性B群，主要為高單位B1、B6、B12。高單位維生素B1、B6、B12之所以能發揮輔助止痛的效果，歸因於能提升人體noradrenalin、5-hydroxitryptamin的身體利用率與效益，增加背椎的痛覺抑制作用與降低腦神經對痛覺的反應，進而阻斷痛覺神經的傳導 。另一方面，高單位維生素B1、B6、B12可以增加抗發炎藥物及止痛藥物的效用，尤其與Diclofenac搭配使用。故通過搭配高單位維生素B1、B6、B12與止痛消炎藥，以減少發炎期與減少消炎止痛藥的使用。由以上的資料我們可以清楚知道，高單位B群對於神經痛覺的掩蓋作用，可以減少止痛劑的使用， 但微笑在此呼籲大家，高單位B群仍是治標不治本，要請專科醫師診斷造成身體發炎的原因，改善根本，而不是一味的服用高劑量B群來阻斷痛覺傳導 。提升腦力：高單位B1與B2。大腦能量的來源主要靠葡萄糖，所以攝取足夠的維生素B1、B2來幫助醣類代謝對於大腦的正常運作非常重要，針對考生或上班群，想要提升腦力的B群選擇，可以選擇B1及B2含量較高的配方。另一方面同半胱胺酸（homocysteine, Hcy）可造成細胞內氧化壓力上升，它也被認為是血管疾病的危險因子，而身體代謝「同半胱胺酸」必須以維生素B12、B6及葉酸作為輔酶。所以維生素B12、B6及葉酸缺乏時，會造成血中同半胱胺酸的濃度上升，而增加細胞的氧化壓力，所以針對年長者大腦記憶力的維護，補充足量維生素B1、B2、B6、B12，是非常重要的。提振精神：高單位B1、B2、B3、B6、B12不少民眾購買B群是想是要消除疲勞，不過B群本來是沒有熱量的，在人體的新陳代謝中，維生素B群是協助代謝營養素的輔酶，當身體缺乏維生素B群時適當補充，可以幫助「更有效率地將營養素轉換成能量」。所以囉，如果選購B群的的目是想提神，那建議您挑選同時含有B1、B2、B3、B6、B12的綜合維生素B群，劑量較高的配方效益佳。以下簡單整理維生素B群的代謝角色營養補充：綜合B群，「建議攝取劑量（RDA）」即可。如果你選擇B群沒有特定目的，只是想當作營養補充，那麼微笑會建議您可以參考RDA劑量綜合B群或者RDA劑量的綜合維生素（市售常見為4-7倍RDA劑量）。所謂RDA，就是每日營養素建議攝取量（Recommened Dietary Allowance，指針對性別、年齡、能量需求不同的健康人群，建議每日飲食中各種必需營養素的攝取量。一般高單位的B群劑量與RDA劑量有明顯的差距，舉例來說，常見提神B群配方中，B1與B2幾乎都添加至50毫克（約略33倍RDA劑量），而營養補充B群配方中的B1及B2，至多添加4-7倍RDA劑量。解酒使用：B1、B2、B3。身體代謝酒精過程中，需要維生素B1、B2及B3當作輔酶，所以三杯黃湯下肚，想要幫助酒精代謝，不妨可以在飲酒前後補充這些成分。幫助睡眠：B3、B6、B12。維生素B6是身體中將色胺酸轉變成血清素（Serotonin）的重要輔酶，每天到了入睡時刻，身體就會把血清素轉換成褪黑激素，幫助身體進入睡眠狀態，所以補充足夠的B6，有助於褪黑激素生成。然而，人體一旦缺乏維生素B3（菸鹼酸）就會出現焦慮、易怒、睡不好的情況。適量補充維生素B3，可以延長快速動眼期的時間，減少失眠患者在夜間醒來的次數。另一方面，維生素B12有助於維持神經系統健康、消除煩躁和不安。所以若想幫助睡眠，不妨選擇含有B3、B6、B12的配方。預防心血管疾病：B6、B9、B12同半胱胺酸（homocysteine）是一種我們身體的代謝產物，會增加許多疾病的風險，最主要在心血管與腦血管疾病。而人體代謝同半胱胺酸的作用需要維生素B6、B9（葉酸）及B12，所以日常生活補充足夠的B6、B9、B12能預防心血管疾病及腦血管疾病。改善貧血：B6、B9、B12造血反應中，維生素B6參與血紅素（heme）之合成反應，而維生素B9、維生素B12參與紅血球的細胞核中的DNA合成，所以針對改善貧血選用的B群，主要看配方中的B6、B9、B12。二、RDA建議劑量與添加劑量的差別不少民眾看到購買的B群營養標示「每日參考值百分比 3571%」就會嚇一大跳，甚至擔心服用過量而不敢服用。事實上每日營養素建議攝取量（簡稱RDA）與上限攝取量有著極大的差距。舉個簡單的例子，一般成人每日維生素B6的RDA為1.5毫克，而上限攝取量高達80毫克，一般市售產品若含25毫克維生素B6，其每日參考值百分比為25/1.5=1666，乍看之下有點驚人，但事實上並未超過每日上限值。再者，維生素B群為水溶性，不太容易會有過量的問題，當中只有維生素B6及維生素B9（葉酸）有明確限定每日上限攝取量。所以大家服用各種保健食品或是綜合維生素時，記得注意一下維生素B6及B9的劑量，尤其是懷孕補充的保健食品。本文獲廖偉呈藥師授權轉載，原文：B群挑選小撇步作者簡介廖偉呈:台北醫學院藥學系畢，中華民國註冊藥師，糖尿病衛教師，居家藥師照護合格藥師。部落格：微笑藥師網粉絲專頁：微笑藥師藥局延伸閱讀： 生下2個重度智能障礙兒，拖垮幸福家庭...父母告白：我們也是人，也曾發怒和怨恨...
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2022-04-19 新聞.健康知識+
大麻到底是不是危險的藥物？專家解析大麻成分與作用
▍生物鹼是什麼？ 生物鹼是含有氮原子、天然存在的鹼性有機化合物總稱，但組成蛋白質的胺基酸和DNA的核酸並不算在裡頭。此外，除了從植物中萃取的天然生物鹼加工產物（如迷幻藥、海洛因、古柯鹼），參考天然生物鹼分子結構、以人工合成的產物（如人工合成的安非他命）也可稱為生物鹼。根據報告，現有的生物鹼有三萬種以上，其中大多帶有強烈的生物活性（調整、影響、活化生物體內各種生理活動的性質），是重要的藥品；畢竟是藥或是毒，往往是一體兩面的事，既能做為藥，也能當做毒。 順帶一提，較為人所知的生物鹼包括尼古丁、咖啡因、古柯鹼、嗎啡等。尼古丁是香菸的主成分、咖啡和紅茶中所含的咖啡因具有提神作用、古柯樹提煉而得的古柯鹼是提神作用更強的毒品，但古柯鹼鹽酸鹽是醫療用的局部麻醉劑。至於嗎啡，雖然也是毒品，但醫療上常用來舒緩末期患者的疼痛。 此外，絕大多數迷幻植物的成分都和古柯鹼、嗎啡這些生物鹼很類似，至於大麻，那可就不一樣了：它的活性成分並不是生物鹼，而是四氫大麻酚（THC）。 ▍大麻與大麻葉 吸食用的大麻（marijuana）和用來製作麻布袋、粗麻布的工業大麻（hemp，也稱漢麻），都是大麻科大麻屬的植物；另外還有一種麻，由於纖維十分強韌，可用於製作衣服、袋子、包包等日常用品，稱為亞麻（flax，亞麻布的原料）。 大麻含有具麻醉性的化學成分四氫大麻酚，從很久以前便用來獲得快感，或做為宗教和醫療方面使用。吸食大麻常見的方式有兩種，一種是將大麻葉和花乾燥後切碎、捲成如紙菸般的大麻菸，點燃後吸食；另一種是用大麻樹脂凝固成塊狀的大麻脂，加熱後用鼻子吸取煙霧，或是混在香菸裡吸食。 在十九世紀的歐洲，大麻是處方用藥，可舒緩焦慮和催眠；但進入二十世紀後，美國政府頒布法律，全面禁止大麻，包括醫療用途在內。 至於現在，根據媒體報導，許多國家都漸漸開放大麻合法化。事實上，美國華盛頓州、科羅拉多州、加州等許多州，都已允許大麻在限定範圍內做為個人娛樂品使用。荷蘭則根據嚴格的政府方針，將大麻等軟性藥物（soft drug，意指成癮性較低，亦無成癮後生理戒斷現象的藥物）列為非管制對象；娛樂用途的大麻在加拿大也已合法。 你或許因此認為大麻並不是多麼危險的藥物，但事實上，如英國、德國、法國等國家依然視大麻為違法藥物，大多數國家對大麻的管制也都很嚴格；換言之，在國際上，大麻不合法的國家還是占多數。 THC會對大腦的海馬迴和小腦產生作用。作用當然因人而異，也會受用量和吸食方式（抽菸或口服等等）影響，但共同點是意識都會逐漸模糊、進入恍惚的狀態。吸食者的思考會變得毫無邏輯、思路非常跳躍、幾分鐘感覺就像幾個小時、近在眼前的東西看起來很遠……大量吸食時，還會產生幻覺，感到極度安心或狂喜般的亢奮，大笑不止。吸食大麻的人獨處時會非常安靜，不過一旦身旁有人，就會變得嘮叨又活潑。根據觀察，大量服用時，甚至會產生對死亡的恐懼，人生跑馬燈不時在腦中閃現，並因為妄想、幻覺、幻聽而感到恐懼。雖然大麻的精神依賴性不算很強，也沒有生理戒斷症狀，但長期使用還是會造成大腦功能下降，以及認知、呼吸系統和生殖功能障礙等負面影響。 而且，吸食大麻會使得精神恍惚，不但容易在駕車時發生車禍，自殺的風險也更高。在印度的旅遊導覽書中，就曾提到吸食大麻的觀光客從屋頂跳樓的意外事故。我到印度旅行時，也見識過好幾次因為喝了加入大麻葉的拉西（優格飲料），而口吐白沫、倒地不起，或做出偏差行為的觀光客。※ 本文摘自《世界史是化學寫成的》。《世界史是化學寫成的》作者：左卷健男 譯者：陳聖怡出版社：究竟出版社出版日期：2022/02/01
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2022-04-17 養生.聰明飲食
蛋白質成分越少 食物價格越低！我們如何迎來史上最大健康危機？
▍重點回顧1.我們展開了大型的小鼠研究，檢測食物中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維對小鼠壽命的影響。2.高碳水化合物／低蛋白質飲食的小鼠中年和晚年時期最健康，壽命最長。低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠的生殖潛能最高。這和果蠅的狀況相同。3.低蛋白質飲食會啟動長壽途徑，保護DNA、細胞與組織，而在生長繁殖的過程中，DNA、細胞與組織註定會受到傷害。從酵母菌到人類都有長壽途徑。4.調整飲食中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維比例，我們就能夠在有或沒有引起胰島素抗性的狀況下，阻止或引起肥胖、增長或減短壽命、推動或削弱生殖、增加或減少肌肉量、改變腸道微生物相和免疫系統等。我們發現了新的方式，藉由改變飲食而達到許多目的。試試看吃四個蘋果，一個接一個吃，絕大部分人最多吃兩個就放棄了。現在看看喝四個蘋果榨出的蘋果汁，相當於一整杯，很輕鬆就能夠喝完，而且再來一杯由四個蘋果榨出來的果汁，也並非難事。兩者之間的差異在於蘋果汁的製作過程裡，絕大部分的纖維都濾除了。汽水和甜飲料中的熱量很容易就過度攝取，因為在喝的過程中並不會讓食慾剎車啟動。人類和紅毛猩猩是親緣關係相近的靈長類，但是在吃水果這方面，兩者有重大差異。紅毛猩猩和其他植食動物一樣，腸胃道已經對處理大量飲食纖維特別適應。紅毛猩猩有巨大的囊狀結腸，不只能夠有額外的腸道空間，讓牠們吃下纖維豐富的水果份量（以及其中所含的糖分和脂質）能夠超過人類，而且這種結構上的差異還能夠藉由另一種方式增加飲食中的能量。紅毛猩猩的腸道中有大型微生物群系，包含了幾十億個細菌，能夠把纖維消化成能夠用於產生熱量的分子。纖維說明了人類為何不像紅毛猩猩那樣會因為吃水果而變胖，因為人類沒有辦法吃得那麼多。這也解釋了我們為什麼會因為吃超級加工食品而變胖。加工機器在把數噸的工業化生產作物轉換成澱粉和糖類時，去除的主要成分之一便是纖維。這些纖維到頭來都不會加回食品裡面，就算有也只有一點點。我們從蝗蟲、小鼠、紅毛猩猩和果汁的實驗中可以知道，把食物中的纖維去除掉，就等於切斷人類食慾的剎車。現在你可以了解肥胖和超級加工食品是人類近代史中無法分開的現象了。在你責怪蝗蟲搞壞了人類宴飲的興致前，牠們還是帶來了其他好消息。當我們操縱牠們的食物、讓牠們吃進更多碳水化合物和脂質，牠們也順便吃下了更多健康的微量營養素（維生素和礦物質），吃得自然而然。這可能會為人類黑暗的超級加工飲食帶來幾絲光明嗎？感覺可能有，但實際上並沒有。大型加工機器剔除的不只是纖維，還有微量營養素。超級加工食品中含有的維生素和礦物質本來就比較少，就算吃下的量很大，加總起來的微量營養素還是不多。犬儒的人可能會提出結論，說讓超級加工食品中的蛋白質比例下降，又剔除纖維，好讓人能吃得更多，是能夠增加銷量的聰明策略。可能吧，但是蛋白質比例下降也有其他原因。是什麼原因？來看一下我們和新南威爾斯大學的羅伯．布魯克斯（Rob Brooks）所合作的研究。這項研究沒有用到蝗蟲，只需要一台電腦和網際網路。我們各自在美國和澳洲的線上超級市場購物，在虛擬購物車中放滿一○六種在這兩個國家都能買到的貨物，接著把每種食品的價格和營養成分都標示出來，這些數字能夠讓我們計算每項產物中的脂質、碳水化合物與蛋白質含量分別對價格的影響。在兩個國家中，結果都相同。脂質含量對價格幾乎沒有影響，脂質造成的熱量增加只能使得價格提高一點點。但是蛋白質就不同了，它對價格的影響很大：產品中的蛋白質越多、售價越高。令人驚訝的是碳水化合物會讓價格降低：碳水化合物含量增加時，食品變得更便宜。這就很容易能了解食品加工業者加入蛋白質時會錙銖必較，放入碳水化合物和脂質時便慷慨大方，因為這樣可以降低製造成本。這種作法的另一個好處前面提到過，是能夠劫持我們的食慾，讓人飲食過量。經由蛋白質槓桿減少產品成本並增加消費，這兩種解釋看似就足以說明為何超級加工食品的蛋白質含量低、碳水化合物和脂質含量高。不過除了這兩個解釋之外，還有另一個更為強大的好處：味道。再一次，依然是蝗蟲指出了這一點。在給牠們高纖維和低纖維食物時，他們會吃低纖維食物，那是因為纖維使得其他營養素的占比下降。蛋白質、碳水化合物和脂質，還有鹽，對食物的味道而言很重要。低纖維代表更可口。我們之前對於蝗蟲口味的實驗證明了這一點：只要增加擊中味蕾的營養素濃度，傳遞到昆蟲腦部的電訊號也會增加，讓蝗蟲想吃東西。因此很容易就可以看出為何超級加工食品中的纖維減少對製造者是有利的：這讓產品嘗起來更可口。我們在蝗蟲身上觀察到相同的效應，能夠解釋史上最大的健康危機：超級加工食品的興起。我們飲食的兩個驅力：我們選擇吃的食物，以及每種食物的攝取量，聯合起來讓危機加深。低纖維以及高脂肪高碳水化合物讓食物更美味，導致我們選擇這類食物，放棄其他更健康的。在此同時，這些食物中的蛋白質占比低，製造成本也就更低。低蛋白質、低纖維、低成本，又能讓人吃得更多─超級加工食品的確取得了最後的勝利。※ 本文摘自《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》。《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》作者：大衛‧盧本海默, 史蒂芬‧辛普森 譯者：鄧子衿出版社：麥田出版日期：2022/03/10
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2022-04-14 新聞.健康知識+
把走上癌細胞道路的細胞送進體內：為何基因編輯可能是把雙面刃？
▍這是一把雙面刃然而，說了這些並不表示基因編輯可以直接跳過安全性問題，特別是要應用在治療人類疾病時。目前，科學界正針對一項潛在的問題領域進行大量研究。p53 聽起來像是一條市郊的公車路線代號，但它其實是人體細胞裡最重要的蛋白質之一，特別是提到癌症的時候。有時候，p53 又被稱為基因體的守護者，這麼說也許誇張了點，但並不是太糟糕的描述。人體細胞總是接受各種因素的攻擊，如輻射和某些化學物質，這些都有可能造成DNA受損。如果修復不當，這些因素造成的變化可能會導致突變，在某些例子當中，這些突變最終引發癌症。對生物體而言，殺死受損的細胞通常是比較安全的做法，這時候就需要 p53 出馬，基本上，它的工作就是啟動細胞的自殺反應。如果，細胞失去了 p53，或者細胞內的 p53 無法進入活化狀態，往往會導致突變累積在細胞裡。少了功能正常的 p53，再加上突變累積，是大多數癌症的正字標記。基因編輯的過程其實就是剪切DNA，對DNA而言是一種損傷，因此，其中一個潛在問題就是：細胞「不會知道」這是我們刻意傷害DNA，於是就跟遇到其他形式的DNA損傷一樣，細胞會產生同樣的反應，尤其是活化 p53，藉此限制損傷繼續擴大。可能就是這個原因導致相關實驗中，基因編輯成功的細胞比例通常遠低於百分之百。未能編輯成功的細胞，可能就是太擅長預防DNA受損了，因為它們的 p53 正常發揮。二○一八年，有兩個研究團隊各自獨立證明基因編輯的效率確實會受 p53 機制影響。從這裡也衍生出令人憂心的假說：也許，編輯成功的細胞，是 p53 途徑有缺陷的細胞。在大部分實驗狀況下，這或許不是什麼大問題，但是，如果你打算把這些細胞放進病人體內，那就事關重大了。如果要把細胞放進病人體內，你得先對一堆細胞進行編輯，選出編輯成功的細胞，再把這些細胞注入病人體內。但是，如果這些細胞之所以被你編輯成功，是因為它們的 p53 系統有問題呢？這下子你等於用人為方式，把 p53系統有缺陷的細胞優先注入病人體內，而不是注入 p53 系統能夠正常運作的細胞。基本上，你可能就是把一群稍微走上癌細胞道路的細胞，送給了病人。這兩份已發表的關鍵文章中，作者負責任地指出，這樣的擔憂目前僅局限於理論上的可能性，而且只適用在基因編輯轄下的特定技術類群，也就是那些想要校正基因瑕疵，而非單純刪除基因的技術層面。了解基因編輯效率和 p53 存在與否的關係，其實很有幫助。我們可以藉此設計更好的實驗，來評估這項技術用於治療疾病的長期安全性。我們可以提出假說，驗證假說，檢查所有重新植入人體的細胞，是否都具備完整的 p53 途徑。這些結果都很好，但對專門做基因編輯的公開上市公司來說可不是。這類研究的消息一傳開，那些正在開發最先進基因編輯技術，藉此治療人類疾病的公司，股價下跌了五到十三點。只擔心 p53 的故事會影響股市，從許多方面來看都挺諷刺的。因為說到治療人類疾病，癌症是基因編輯極有可能發揮重大影響的領域，目前有一種新療法，在面對某些腫瘤類型時發揮了驚人效果。使用這種方法的科學家，從癌症病人身上提取特定的免疫細胞，透過基因改造的方法改變這些細胞，讓它們可以攻擊、摧毀癌細胞，並在二○一五年針對兒童癌症進行試驗，受試者都是對既有的其他癌症療法沒有反應的孩子。接受治療後，三十位病人裡有二十七位的癌細胞消失了，這種程度的療效在腫瘤界幾乎是前所未聞。基因編輯本身就是一項適合改造DNA的技術，上述這個療法採用基因編輯技術，針對特定病人創造出他們需要的免疫細胞，其實並不是什麼值得大驚小怪的事。目前，學術界和產業界正在全力探索這項療法。※ 本文摘自《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》。《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》作者：奈莎‧卡雷 譯者：陸維濃出版社：貓頭鷹出版日期：2022/01/24
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2022-04-14 養生.聰明飲食
高蛋白低碳水與高碳水低蛋白哪種飲食比較長壽？生物學家30年實驗揭秘
▍重點回顧1.我們展開了大型的小鼠研究，檢測食物中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維對小鼠壽命的影響。2.高碳水化合物／低蛋白質飲食的小鼠中年和晚年時期最健康，壽命最長。低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠的生殖潛能最高。這和果蠅的狀況相同。3.低蛋白質飲食會啟動長壽途徑，保護DNA、細胞與組織，而在生長繁殖的過程中，DNA、細胞與組織註定會受到傷害。從酵母菌到人類都有長壽途徑。4.調整飲食中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維比例，我們就能夠在有或沒有引起胰島素抗性的狀況下，阻止或引起肥胖、增長或減短壽命、推動或削弱生殖、增加或減少肌肉量、改變腸道微生物相和免疫系統等。我們發現了新的方式，藉由改變飲食而達到許多目的。從小鼠的研究結果看來，肥胖要比我們所想得複雜多了。單純維持瘦削身材，並不保證活得長久又健康。相反的，低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠雖然瘦而且可以多生育，但是最短命。牠們到中年就死了，但是外表漂亮。這是因為低碳水化合物／高蛋白質飲食會強力推動和快速老化相關的途徑，關閉了細胞和DNA的修復與維持機制，促進老化、增加罹患癌症與其他慢性病的風險。沒有兩全其美的方法，而且我們認為並不只有小鼠如此。畢竟，在涉及老化與代謝的過程上，人類和小鼠的基本生物學運作方式相同：之前描述的長壽系統和生長繁殖系統的競爭，在生化過程中的每個細節都一樣。從小鼠實驗上，我們學到可以輕易操縱飲食以帶來不同的結果，好比撥轉盤，這裡加一點、那邊減一些。我們能夠讓小鼠肥胖（不論有沒有糖尿病），或是讓小鼠苗條，或是避免糖尿病且大幅延長壽命，或是增加肌肉並且減少體脂肪、避免或引發癌症、減緩或加速老化、促進或減少生殖、改變腸道微生物相、激發免疫系統等等，族繁不及備載。我們僅僅只是改變小鼠飲食中的蛋白質、脂質和碳水化合物份量，上述全部便皆可達成。結果可以由圖形清楚顯現出來，並且更容易提出讓小鼠健康的精確飲食份量。基本上，也能夠讓人類健康。這些年來，我們一直進行著瘋狂的大型飲食實驗，一開始用蝗蟲，然後用果蠅，現在是小鼠，因此在科學界贏得了一點名聲。但不幸的，我們不可能對人類進行如此嚴格控制、從生到死的實驗（想想這也是理所當然的事）。但是藉助於來自研究果蠅和小鼠的新知識，我們轉而研究關於人類飲食和壽命長度的文獻，看裡面是否隱藏著有用的資料，是否有任何跡象顯示高碳水化合物／低蛋白質飲食和人類健康長壽的生活有關。碰巧有。事實上，地球上壽命最長的人類族群的飲食確實就是如此，那些人居住的地區被稱為「藍色寶地」（Blue Zone），這個流行名詞來自於丹．布特尼（DanBeuttner）在二○○八年出版的書《藍色寶地：解開長壽真相，延續美好人生》（TheBlue Zones: Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest）。那些族群也有其他和營養無關的共同特色，例如良好的社會連結，以及常活動身體的生活形式。不過有趣的是，如果只從我們的實驗結果來看，從他們的飲食就可以推測出具備比較長的壽命。日本沖繩島民可能是最著名的藍色寶地一族，當地的百歲人瑞比例是已開發國家的五倍。沖繩傳統飲食主要是番薯、葉菜類，很少的魚類和瘦肉，蛋白質只占了熱量中的百分之九（是在沒有食物短缺的人類族群中最少的），其餘百分之八十五是碳水化合物，脂質只占了百分之六。在我們的實驗中，讓小鼠最長壽的飲食比例恰恰好就是這樣。傳統沖繩人基本上不知道什麼是肥胖，原因之一是他們飲食中含有大量纖維素，這點很重要。在飲食中有足量纖維素的狀況下，蛋白質槓桿對於攝取過多熱量的驅動力會受到限制。纖維素充實了胃部、減緩消化速度，並成為微生物相的食物，這些因素加在一起，減少了飢餓感。沖繩傳統飲食中主要的碳水化合物來源是番薯、蔬菜和其他水果，其中都含有大量纖維素。可惜的是，現代沖繩人的飲食已經從傳統改為現代西方飲食，肥胖和糖尿病的比例都增加了。最近發現另一個以現代人標準而言健康到不可思議的族群，是玻利維亞的齊曼內族（Tsimane），他們罹患心血管疾病比例是全世界最低的。該族群過著傳統的狩獵－採集生活，另外也從事刀耕火種的農業。他們的飲食熱量中，蛋白質占了百分之十四，碳水化合物占百分之七十二，脂質只有百分之十四。蛋白質主要來自於獵物和魚類，大部分的碳水化合物來自於米、大蕉、木薯和玉米，這些植物食物類似於沖繩人吃的番薯，含有大量纖維素。這些現實的例子和我們基於果蠅與小鼠實驗所推測出來的論點相符，也帶出了一個重點。要了解特殊飲食對動物（包括人類）健康的影響，實驗是無可取代的工具，但那只是全貌的一部分。另一個部分也同樣重要─我們必須知道動物在實驗室之外的實際生活環境中面對的是哪些飲食，以及牠們在自然環境下對這些飲食有何反應。為了了解後者的影響，我們得把實驗衣掛起來，到野外去。這樣我們才能夠了解人類飲食困境的基本面：遠離讓我們生物特性演化出來的營養世界之後，人類如何讓身體變得一團糟？※ 本文摘自《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》。《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》作者：大衛‧盧本海默, 史蒂芬‧辛普森 譯者：鄧子衿出版社：麥田出版日期：2022/03/10
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2022-04-13 新聞.健康知識+
為什麼基因療法治癌症很困難？表觀遺傳調控機制是解藥嗎？
▍癌症生物學——你一定要知道的一件事癌症是細胞異常、不受控制複製增殖的結果。正常情況下，我們的細胞會依正確速率按表操課、複製分裂，這是細胞內複雜的基因網絡相互制衡的成果。有些基因會促進細胞增殖，這些基因有時會被稱為「原致癌基因」（proto-oncogene）。在前幾章的圖表中，這些基因以「＋」符號標示。其他基因則會牽制細胞，避免細胞過度複製；這些基因稱為「腫瘤抑制基因」（tumoursuppressors），於圖表中以「－」符號表示。從本質上來說，原致癌基因與腫瘤抑制基因並非絕對好或絕對壞；然而當調節這些基因的網絡出錯時，細胞增殖也會跟著出錯。假如原致癌基因變得過度活躍，可能將細胞推向癌化狀態；相反的，若腫瘤抑制基因遭到不活化，它就無法再扮演煞車的角色、阻止細胞分裂。這兩種情況都會造成相同的結果：細胞開始快速增生，複製分裂。但癌症不只是細胞分裂太多太快這麼簡單。假如細胞分裂過快，其餘一切正常，那麼這群細胞只會構成「良性瘤」。這些良性瘤也許外觀難看、也許造成生理不適，但除非它們壓迫重要器官、影響器官功能，否則良性瘤本身大多不致命。但失控的癌細胞可不只太常分裂而已。它們不僅不正常，還會侵犯其他組織。「痣」就是一種良性瘤。大腸腸腔冒出的小突起也是，名喚「息肉」。痣跟息肉本身都沒有危險性。問題是這些玩意兒如果愈冒愈多，難保其中一個不會來到下一步、出現異常，導致細胞朝全面失控的癌化路徑前進。這指出另一個更重要、也有大量研究報告佐證的事實：癌症並非偶發或一次性事件。癌症是多步驟過程，並且每一步都讓細胞朝惡性腫瘤愈來愈靠攏。就算是先天遺傳傾向（罹癌傾向）極強的個體也一樣。其中一個例子是「停經前乳癌」（premenopausal breast cancer），某些家族有這種癌症遺傳。女性若遺傳到突變的BRCA1 基因拷貝，不僅早期發病風險極高（侵犯型乳癌），也很難有效治療。這種癌症的病程進展耗時多年，因為必須同時累積其他缺陷才會發病。因此，細胞一邊累積缺陷，一邊大步朝癌化靠攏；這些缺陷必定是由親代細胞傳給子代細胞，否則早就在細胞分裂時消失了。這些缺陷在癌症發展進程中，必須是可遺傳的。長久以來，學界大多把注意力擺在尋找與癌症發展有關的基因突變，這點不難理解。科學家費心尋找變動過的基因密碼，全神貫注在基礎藍圖上；其中，他們對腫瘤抑制基因特別感興趣，因為這些基因在遺傳型癌症症候群病例身上常會發生突變。人類的腫瘤抑制基因通常成對存在，跟體染色體上所載的大多數基因（對偶基因）一樣。當細胞癌化程度驟升，幾個關鍵的腫瘤抑制基因常會被關閉，兩份拷貝都不活化。許多病例顯示，這可能是癌細胞內的腫瘤抑制基因已發生突變所致。這種現象稱為「體細胞突變」（somatic mutations），發生在體細胞正常生命歷程中的某個時間點。這種突變之所以稱為體細胞突變，是為了與「生殖系基因突變」（germline mutations）區隔，生殖系基因突變會遺傳，能從親代傳遞給子代。而不活化腫瘤抑制對偶基因的突變形式多變，琳琅滿目：有些可能只是改變胺基酸序列，導致基因再也無法製造正常具功能的蛋白質；另一些則是在癌化過程中，染色體失去與功能性蛋白相關的部分。病患身上某特定腫瘤抑制基因的突變方式可能是一份拷貝的胺基酸序列改變，對偶的另一份拷貝則出現「微缺損」（micro-deletion）。這種情況顯然確實會發生，而且發生頻率頗高；不過，一般很難明確斷定腫瘤抑制基因以何種方式突變。十五年來，我們慢慢理解腫瘤抑制基因還有另一種不活化方式：透過表觀遺傳調控令其「噤聲」。如果啟動子的DNA嚴重甲基化、或組蛋白覆滿抑制型調控物質，腫瘤抑制基因即因此關閉。這些基因無需改變根本藍圖就能被不活化。▍癌症的表觀遺傳發展現況不少實驗室都已在各種癌症研究中，明確找到前述狀況存在的證據。首批發表的報告中，有一篇是研究「亮細胞癌」（clear-cell renal carcinoma）這種腎臟腫瘤。在亮細胞癌的發展過程中，關鍵之一是不活化「VHL」此特定腫瘤抑制基因。一九九四年，醫界權威——巴爾的摩約翰霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins Medical Institute）史提芬．貝林（Stephen Baylin）——領導的團隊分析VHL 基因前端的 CpG 模組。在他們分析的亮細胞癌檢體中，有百分之十九的檢體CpG 模組高度甲基化，這個重要的腫瘤抑制基因亦因此關閉；幾乎可以確定的是，這在癌症發展過程中肯定是大事一樁。啟動子甲基化的現象不只限於VHL 腫瘤抑制基因和腎臟腫瘤。貝林團隊接著分析乳癌的BRCA1 腫瘤抑制基因：他們分析沒有乳癌家族病史的病例，以及並非由前段討論的BRCA1 突變所導致的乳癌病例。在這些散發型乳癌患者中，有百分之十三的病例BRCA1 基因 CpG 模組高度甲基化。來自休士頓安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）、與史提芬．貝林合作的尚皮耶．伊薩（Jean-Pierre Issa）也發表報告，提出癌細胞有廣泛且異常的DNA甲基化現象。兩團隊的合作成果顯示，結腸癌病例中有超過兩成患者出現多個不同基因的啟動子DNA同時高度甲基化的現象。後續研究顯示，癌細胞不只DNA甲基化發生變化。另外還有直接證據顯示，組蛋白修飾導致腫瘤抑制基因被抑制。舉例來說，在乳癌患者身上，與組蛋白有關的ARHI 腫瘤抑制基因的乙醯化程度偏低。另一個腫瘤抑制基因PER1 和肺臟腫瘤「非小細胞瘤」（non-small cell carcinoma）也有類似關聯。在這兩種病例中，組蛋白乙醯化的程度與腫瘤抑制基因的表現程度互有關聯― 乙醯化程度愈低，基因表現程度也愈低。因為這兩個基因都屬於腫瘤抑制基因，故表現程度降低即表示細胞將更難控制、遏止細胞分裂。腫瘤抑制基因常受制於表觀遺傳調控機制、因而不表現——這項領悟在學界引起不小震撼，因為這代表他們找到可能可以治療癌症的新方式：如果能重新啟動一個或好幾個腫瘤抑制基因，我們就有機會與癌細胞一搏，控制那些瘋狂分裂的細胞，失控的火車也許就不會太快脫軌翻覆。過去，科學家認為突變或缺損是導致腫瘤抑制基因不活化的原因，若想重新啟動基因，我們幾乎沒有太多選擇。目前有不少臨床試驗正在測試基因治療能否達到這個目標。在某些狀況下，基因療法最終可能證實可行，但並非絕對。不管是哪一種疾病，基因療法在一開始就不容易燃起希望；因為要把基因送進正確細胞已相當困難，送進細胞後還得讓基因啟動，更是難上加難。就算有辦法做到這一步，科學家常發現細胞似乎會甩掉多出來的基因，導致一開始打的如意算盤全部失效。還有一些相對罕見的案例顯示，基因治療本身竟會引發癌症，因治療本身帶有某些不明確的效應、導致細胞異常增殖。目前學界還未放棄基因療法，而且在某些條件下，基因療法說不定可證實是最佳選擇。不過對於像癌症這種疾病，由於治療人數眾多，基因療法不僅昂貴且實行困難。這就是開發表觀遺傳藥物來治療癌症何以令人振奮的原因。就定義來看，表觀遺傳調控並不會改變原本的DNA密碼。誠如先前所見，有些病人的腫瘤抑制基因的其中一份拷貝，在表觀遺傳酵素作用下遭關閉。這些病患原本正常的表觀遺傳基因密碼並未因突變受損。因此，他們可能可以利用合適的表觀遺傳藥物，將DNA異常甲基化或組蛋白異常乙醯化的模式逆轉回來。如果能做到這一點，正常的腫瘤抑制基因即可再度開啟，協助癌細胞從失控狀態恢復正常。目前美國食品藥物管理局（FDA）已核准兩種可抑制 DNMT1 的藥物作臨床使用，治療癌症，分別是5－氮胞苷（商品名Vidaza）和結構極相似的「去氧雜氮胞苷」（2-aza-5’-deoxycytidine，商品名Dacogen）。另有兩種HDAC抑制藥物也核准使用，分別是稍早提過的SAHA（商品名Zolinza），以及一種叫「羅米地辛」（romidepsin，商品名Istodax）的藥物。羅米地辛的化學結構和SAHA差異極大，但羅米地辛也能抑制HDAC。彼得．瓊斯成功解開5 －氮胞苷的角色之謎後，他和史提芬．貝林、尚皮耶．伊薩在將5 －氮胞苷從實驗室一路推上臨床試驗、終至核准過關的三十年來，已成為該領域舉足輕重的人物。維多莉亞．李瓊在推動SAHA上市應用的過程中，也同樣位居要角。這四種抗癌藥物（對付兩種截然不同的酵素）通過許可、核准上市，對整個表觀遺傳治療領域不啻為一劑強心針。不過目前還無法證明，這些藥物是不是仙丹妙藥、抗癌萬靈丹。※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》作者：奈莎‧卡雷 譯者：黎湛平出版社：貓頭鷹出版日期：2021/09/09
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2022-04-12 新冠肺炎.專家觀點
新冠口服藥Molnupiravir還是Paxlovid好？教授：兩者療效有巨大區別
目前有兩款獲得美國FDA緊急授權的新冠口服藥：輝瑞的Paxlovid和默克的Molnupiravir。不論是在化學結構，合成難度，作用機制，治療功效，使用禁忌，或購買難度上，這兩款藥都有非常大的區別。在上一篇文章我有說 Paxlovid是兩種藥的組合。其中的Nirmatrelvir是非常複雜的化學分子，而它的合成也就非常困難。有一位名叫Josh Bloom的化學博士是具有20多年研發成藥的經驗。他在去年底發表There Are Now 2 New COVID Antivirals. Which One’s For You?（現在有 2 種新的 COVID 抗病毒藥物。 哪個適合你？），其中一段是：「由於我以前是專業做這種事情的，所以我只能告訴你，雖然我會興高采烈地進行Molnupiravir的合成，但如果公司要我合成Nirmatrelvir，我可能會躲在床底下，即使那裡有蜘蛛。」Josh Bloom博士進一步說，可能就是因為Molnupiravir的合成是比Nirmatrelvir容易許多，所以Molnupiravir的生產速度會比Paxlovi來得快，而這也就是為什麼Molnupiravir是很容易買得到，而Paxlovid則很難。兩天前（2022-4-8）台灣英文新聞有報導全球搶購Paxlovid。Molnupiravir 是 N-羥基胞苷 (N-hydroxycytidine ，NHC) 的前藥（prodrug）。口服 molnupiravir 後，NHC 會循環全身並在細胞內磷酸化為 NHC 三磷酸。病毒的 RNA 聚合酶會用NHC三磷酸來合成病毒 RNA，導致病毒基因組錯誤的積累，最終使得病毒無法複製。可是呢，NHC也可以通過核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase）代謝成2’-脫氧核糖核苷酸（2’-deoxyribonucleotide）的形式，然後被細胞用來合成DNA，從而導致基因突變。請看β-d-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells（β-d-N4-羥基胞苷通過致死誘變抑制 SARS-CoV-2，但對哺乳動物細胞也具有誘變作用）。由於口服Molnupiravir的療程是5天，所以在這麼短的時間裡它對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是，它對於胎兒或哺乳中的嬰兒，風險就顯得高出許多。所以，默克的官方網站有聲明，不建議孕婦及哺乳中的女性服用Molnupiravir。對一般成人而言，到底是要服用Molnupiravir還是Paxlovid，最需要考量的可能是它們在療效上的巨大區別。根據新英格蘭醫學期刊在2022-3-31發表的Molnupiravir for Covid-19 in Nonhospitalized Patients（Molnupiravir 用於非住院患者的 Covid-19），Molnupiravir僅僅將高危 Covid 患者的住院和死亡風險降低了 30%，低於早前估計的 50%。我在上一篇文章有說Paxlovid能降低高危 Covid 患者的住院和死亡風險達89%。所以，就療效而言，Molnupiravir是遠遠不如Paxlovid。但是，在上一篇文章我也有說，有非常多常用的藥物在人體內是會被Paxlovid干擾，所以醫生要不要開立Paxlovid處方，將會是一項重大挑戰。不過，根據近日新聞報導，包括世界新聞在2022-4-3發表的輝瑞新冠口服藥PAXLOVID成救星 優先救治上海吉林病患，經對20多例普通型和輕型患者用Paxlovid進行治療，5天療程結束後，患者病毒載量明顯下降，出院時間可縮短至5-7天。兩天前（2022-4-8）台灣英文新聞也有報導目前已有132名患者服用，效果良好。所以，在疫情緊急的情況下，Paxlovid也許真的是能成為救星。原文：新冠口服藥：輝瑞與默克，優劣與禁忌（下）
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2022-03-31 新聞.健康知識+
造就女人比男人複雜的原因：為何男性X染色體基因量只有女性的一半？
▍抓對劑量X染色體約有一千三百個基因。這衍生出一個有趣問題：女性有兩條X染色體，但男性只有一條；也就是說，這一千三百個位在X染色體上的基因，女性有兩份拷貝、男性只有一份。基於這一點，也許有人會推測，女性照這一千三百個X染色體基因做出來的蛋白質量會是男性的兩倍。然而，以我們對唐氏症的了解來看，情況似乎並非如此。人體細胞若帶有三條二十一號染色體（正常為兩條），會導致唐氏症，一種常見的先天病症。發生在其他染色體的三倍體症大多因為異常太過嚴重、導致胚胎無法正常發育，因而永遠不會長成胎兒以至出生；「世上不曾有過細胞內帶有三條一號染色體的孩子」即為一例。假如體染色體只不過多表現百分之五十，就造成三倍體症這種問題，那麼我們又該如何解釋X染色體的情形？女性的X染色體基因硬是比男性多出一倍，她們怎麼可能存活下來？又或者，咱們換個方式說：為什麼男性的X染色體基因量可以只有女性的一半？答案是，雖然染色體數目不同，但兩性的「X性聯基因」（X-linked genes）表現程度其實差不多。這個現象稱為「劑量補償效應」（dosage compensation）。其他動物綱並非由XY系統決定性別，因此僅有胎盤哺乳動物才有X染色體劑量補償效應效應。在一九六○年代早期，一位名叫瑪麗．里昂（Mary Lyon）的英國遺傳學家提出假設，描述X染色體如何進行劑量補償效應。以下是她的推測：1. 正常女性細胞只會帶有一條具活性的X染色體。2. X染色體不活化的發生時間可能在發育初期。3. 不活化的X染色體可能源自父親、亦可能源自母親。細胞不活化哪一條X染色體也是隨機決定的。4. 在體細胞及其子代（descendent）細胞內，X染色體不活化的程序不可逆。經證明，上述預測極具先見之明。里昂的預測精準到後世有許多教科書都將X染色體不活化稱為「里昂化作用」（Lyonisation）。以下逐一解釋她的預測：1. 正常女性的細胞確實只表現一條X染色體的基因。實際說來，另一條X染色體被「關閉」了。2. X染色體不活化發生在發育早期，約莫是胚胎內細胞團的超多能分化型細胞開始分化、進入不同細胞系的階段（位置差不多在沃丁頓表觀遺傳地貌圖頂端）。3. 女性身上不活化的X染色體平均有一半來自母親，另一半源自父親。4. 細胞一旦「關閉」其中一條X染色體，該細胞所有子細胞的該染色體拷貝將終生處於關閉狀態，即使該女性長壽超過一百歲也一樣。X染色體不活化並非突變造成，染色體上的DNA序列仍完好無缺。X染色體不活化乃是表觀遺傳學最卓越精采的一頁。X染色體不活化已證明是一塊尚待開墾的肥沃領域。其中涉及的機制，有些也能在不少表觀遺傳程序或細胞生理機制中找到。X染色體不活化對人類的多種先天異常與治療性複製技術（therapeutic cloning）具有相當重要的影響；即使在今天、距瑪麗．里昂提出重大突破見解已歷經半個世紀，X染色體不活化究竟怎麼發生，其中尚有許多神祕未解之處。我們愈是斟酌X染色體不活化現象、就愈見其偉大非凡之處。首先，這個不活化過程僅發生在X染色體、不會在其他體染色體上，因此細胞鐵定有一套辨別X染色體與體染色體的方法。再者，X染色體不活化不只影響一個或少數幾個基因，與銘印完全不同；事實上，X染色體不活化時有超過一千個基因被關閉，且關閉時間長達數十年。試想某廠牌的汽車在日本和德國各有一座車廠。銘印相當於為因應不同市場而改變部分規格：德國車廠可能會開啟在方向盤附近加裝暖氣的生產線、關閉插入自動空氣濾淨機的機器手臂，而日本車廠正好相反。X染色體不活化則相當於關閉、封存一整座車廠，除非該公司被其他製造商買下，否則該車廠永遠不再重新啟用。▍隨機不活化X染色體不活化與銘印的另一個主要差異是，X染色體的銘印作用不具所謂的親源效應。體細胞的X染色體不論遺傳自父親或母親，二者被不活化的機率皆為百分之五十，沒有差異。背後的理由完全符合演化概念。銘印的主要功能在平衡父、母雙方基因體之間的競爭需求，尤其是在胚胎及胎兒發育階段。銘印機制已演化到可專門鎖定某些會影響胎兒成長的特定基因、或一小撮基因簇。但話說回來，哺乳動物基因體內的銘印基因也不過五十至一百個而已。但X染色體不活化運作的層面更廣。這個機制可一次且永久關閉上千個基因。一千個基因可不少，約莫占總蛋白質編碼基因的百分之五，因此X染色體上的任何一個基因都可能發生突變。圖9.2比較具銘印記號的不活化X染色體（左）與隨機不活化的X染色體（右）。為求簡明扼要，圖中僅將突變置於父系基因，將具銘印記號的不活化X染色體設定遺傳自母親。細胞可藉由隨機不活化X染色體，縮小X性聯基因的突變效應。務必切記的是：不活化的X染色體是真的不活化、不作用的。這點很重要。這條染色體上幾乎所有基因永久關閉，且不活化的狀態通常不可能再破除開啟。在提到「活化的X染色體」時，這個說法其實有些曖昧；因為這並不代表每個細胞的X性聯基因隨時都處於活化狀態，而是「具活化潛能」。所有正常的表觀遺傳調控機制都可能作用在這些基因上、控制基因表現，透過開啟或關閉選中的基因，反應發育指引或環境訊號。▍女人當真比男人複雜X染色體不活化導致的有趣後果是：把女人變得比男人複雜，至少就表觀遺傳而言是如此。男性細胞只有一條X染色體，所以不會進行X染色體不活化；但女性的所有細胞皆需執行X染色體隨機不活化，其結果是，從根本層次來看，女性身上的細胞皆可依不活化哪一條X染色體、拆成兩個陣營。用一句話來說，女性就像表觀遺傳馬賽克磚。女性的表觀遺傳控制極複雜微妙，過程管控相當嚴密，這時瑪麗．里昂的預測正好派上用場，給我們一個概念架構。我們將這個架構簡化為以下四個步驟：1. 計算（counting）。正常女性細胞僅含一條活化的X染色體。2. 選擇（choice）。X染色體不活化會在發育早期執行。3. 啟動（initiation）。不活化的X染色體可能承襲自父親、亦可能來自母親。任何細胞內的X染色體不活化作用皆以隨機方式進行。4. 維持（maintenance）。體細胞與其所有子細胞的X染色體完成不活化之後，無法可逆還原。為解開這四個步驟背後的機制，研究人員足足忙了近五十年，直到現在也還在努力。這些步驟複雜得不可思議，有時涉及的機制完全超乎科學家想像。但這實在沒啥好訝異的：因為里昂化作用實在太過特殊：所謂「X染色體不活化」是細胞以兩種截然不同、完全互斥的方式對待兩條一模一樣的染色體呀。從實驗角度來看，X染色體不活化是個值得一探的挑戰。這是細胞內精巧平衡的系統，若操作技術稍有變化，即可能對實驗結果造成巨大衝擊；就連用哪種動物最合適也引起極大爭議。傳統上，小鼠細胞一直是實驗最佳選擇，但現在我們已經知道，人類和小鼠的X染色體不活化機制其實並不相同；然而，縱使人鼠之間有諸多歧異，一幅引人入勝的圖像仍緩緩浮現。※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》作者：奈莎‧卡雷 譯者：黎湛平出版社：貓頭鷹出版日期：2021/09/09
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2022-03-28 新冠肺炎.COVID-19疫苗
「我曾數度後悔選擇了這條路」 AZ疫苗牛津負責人親揭科學工作的骨感現實
▌籌錢也是一種科學工作其實最近這些年來，籌錢已經成為我的主要工作。我猜大家想到科學家時，會想像我們待在實驗室裡，與複雜的器具設備為伍，或是眼睛緊盯著試管裡的東西看。那是我以前的模樣，我也經常希望，現在的我依然如此。我喜歡待在實驗室裡，每週都得到許多小小的勝利，好比為我剛剛造出並截取的DNA製作一幅完美的圖像，或是在病毒滴定時發現和我的預期完全相同的病毒數量。經過多年的訓練，我已經非常善於「從事科學工作」，我也善於訓練別人成為優秀的科學工作者。但直至2020年初，我已經超過十年沒有在實驗室工作了。我這段時間真正在做的事情，主要是找錢。牛津大學雇用我不是為了教學，而是要我進行研究。那意味我必須為自己的研究弄到資金。我必須設法找錢購買實驗室使用的設備和材料，像是組織培養容器或是培養細胞的培養基。我也必須負擔管理費，來支付我們在大學裡所用建物的經常費用，諸如此類。我還必須負責支付我自己和團隊成員（主要是臨床醫生和實驗室研究員）的薪水；為了幫助我們取得資金、記錄花費，並向資助者提交報告，我更另外請了三位全職專案經理和一位約聘專員。在本質上，每個研究團隊都像個小型企業或是慈善機構。它由一群人組成，執行一連串相關聯的專案，研究團隊的頭兒（也叫作計畫主持人）必須負責找錢，讓團隊裡的人保有這份工作。這項責任會為研究者帶來極大的壓力和挫折，也可能與科學研究的宗旨背道而馳。舉例來說，有些補助金贊助的是特定領域的研究，所以對於資金的用途給予一定的彈性。不過，有愈來愈多的補助金是為了特定目的而設立。另外還有些時候，我們申請並取得的不是補助金，而是合約。合約的規定比最嚴格的補助金還要多：我們要用這筆特定的錢進行特定的計畫，並且要在特定的時間範圍內完成。假如我們能預先徹底的規劃我們需要做的每件事，就可以順利完成這種合約，例如，製造第一期臨床試驗的疫苗，然後執行臨床試驗。然而，若合約缺乏彈性，就可能造成問題。有些原因是基於政府的補助時程週期，所以我們必須同意在某個日期前展開計畫，每三個月提交報告，然後在某個日期之前完成計畫。這代表研究者往往要試著在規定的時間和預算範圍內，硬塞入所有想做的事，專案經理要花很多時間追蹤研究者的活動內容，填寫更多表格來爭取更多時間、更多錢，或是變更合約的其他要求。團隊裡若有人請產假或是調到另一個職務，就可能讓整個專案偏離正軌。更重要的是，缺乏彈性的合約會扼殺創造力或新發現的空間。我們透過合約的嚴謹結構可以瞭解該做什麼事，以及有多少時間可以完成。對於能事先定義的研究來說，這是行得通的，但是對於探索、創新性質的研究就行不通了。即使在平時，取得資金也是場漫長且充滿不確定因素的鍛鍊。申請書填寫起來非常複雜，流程從開始到結束通常要花一年時間，而且成功率總是遠低於三分之一，這可以從第2章我們向流行病預防創新聯盟申請失敗的例子得到印證。研究委員會和其他贊助者（在我的領域，主要包括流行病預防創新聯盟、威康基金會、英國研究與創新機構，最近還多了歐盟）會發布「計畫徵求」公告，徵求某個特定領域的研究申請，申請書要在某個截止日之前提交。當然，每個贊助單位有自己的申請流程和癖好，會用不同的方法陳述應該要完成的事、所需花費和時間。每個贊助單位對於支付項目也有不同的規定。例如，威康基金會不支付個人防護裝備的費用。在研究實驗室裡，研究者需要使用拋棄式手套，一方面保護研究者的安全，另一方面保護研究工作不被人汙染，因為我們皮膚上的細菌和酶可能會汙染我們接觸的東西。護目鏡和實驗衣也是大多數實驗室的標準配備。又例如，流行病預防創新聯盟會支付個人防護裝備的錢，但不支付文具費用。大家可能以為科學研究工作很穩定。但事實上，學術研究是一種充滿不確定因素的職業。補助金支持的計畫期間從一年到五年不等，但大學只允許我們在取得補助金之後才能刊登求才廣告，所以又拉長等待的時間。這也代表計畫展開幾個月之後，才會有人真正開始工作，而這些人的聘雇合約不能超出補助金涵蓋的時間範圍。換句話說，若某個人受雇參與一個為期三年的計畫，但他在計畫開始六個月之後才報到上班，那麼他的合約長度就是兩年六個月。當這些研究者的合約快到期時，他們通常不知道計畫主持人能否取得更多資金，好讓他們的研究工作和聘雇狀態能夠延續下去。此時他們會承受很大的壓力，並面臨抉擇，看是要投入所有的精力完成研究並發表論文，藉此提高獲得更多補助金的機率，還是開始找其他的工作。許多傑出的科學家基於缺乏穩定性和持續存在的壓力，而離開學術研究的領域，塞巴斯蒂安就是一個例子。找錢、寫論文、到世界各地參加會議以便跟上最新科學進展（並提高個人知名度）需要花費大量的時間，所以像我這樣的計畫主持人通常很難繼續進行實驗室的研究工作。在新冠肺炎疫情爆發之前的那十年，我曾數度後悔選擇了這條路。但在2020年初，後悔的情緒完全消失，我反而把那些年無止境申請計畫補助金的工作視為重要的訓練，因為從摸索的過程中，我學會面對複雜性和挫折感。若沒有累積那些經驗，我一定無法走出2020年上半年尋找資金的迷宮，讓我們的疫苗計畫能夠跑得這麼遠、這麼快。▌檢驗需要時間，也需要錢新冠肺炎疫情爆發之初，全世界還沒有意識到情況有多麼急迫，但當時我們覺得有必要開始啟動疫苗計畫，幸好那時我能夠運用疫苗中樞的資金來啟動計畫。我當時得到的其他資金都屬於目標明確的計畫，但疫苗中樞的資金支持的是一般疫苗開發工作，因此我們得以展開疫苗開發計畫。倫敦大學學院（University College London）的疫苗中樞是一個為期三年的計畫，其宗旨是改善疫苗製造的方法，並邀請英國和海外（尤其是中低收入國家）的製藥公司參與。這件事之所以重要，是因為新疫苗從研發到讓民眾接種的過程中，製造環節有可能成為關鍵的瓶頸；在實驗室裡做出看起來很厲害的疫苗，卻無法大量生產以展開臨床試驗，就等於派不上用場。如果為了大量生產而必須回頭重新設計疫苗，那可能要多花好幾年的時間。疫苗中樞的資金來自英國政府的政府開發援助（Official Development Assistance）預算，代表這筆錢可以用於其他國家的開發計畫。2015年，英國政府承諾把0.7%的國民所得毛額編列為政府開發援助預算。2014年伊波拉疫情爆發之後，英國政府決定善用這筆預算，把一部分的錢拿來開發疫苗，對抗導致全球型災難的疾病。疫苗中樞的資金讓我們撐過了1月。我們用這筆錢買了所需的合成DNA，在實驗室做出第一批疫苗，注射入老鼠體內並分析結果。雖然蘭貝和我從1月11日就開始設計疫苗，但我知道，假如我們想繼續進行下去，就需要更多資金。疫苗開發的資金需求大致可分為四個階段：一、設計和臨床前試驗；二、製作並測試起始原料；三、製造臨床試驗用的疫苗並進行臨床試驗；四、大規模製造和大規模施打疫苗。愈後面的階段愈花錢，每個階段的費用比前一個階段至少再多加一個零。我們主要寄望於流行病預防創新聯盟和英國研究與創新機構，於是我開始在他們的網站上搜尋機會，並寫電子郵件給我在這兩個機構的聯絡人。1月13日，我主動去找流行病預防創新聯盟討論。他們說，他們目前打算「聚焦於速度最快的平台──也就是DNA和mRNA」。我聽了非常驚訝。DNA和mRNA 疫苗能夠很快就展開臨床試驗，但不一定比腺病毒載體疫苗快很多。（我們的第三期試驗展開時間遠比他們早很多。）此時絕對是初次大規模使用mRNA疫苗的時機，但在我看來，只考慮DNA和mRNA疫苗的決定一點也不合理。這樣的開始令人感到沮喪。世界衛生組織在1月30日宣布新冠肺炎疫情為公共衛生緊急事件。這是世界衛生組織最高等級的警戒聲明，因此，即使他們沒有使用「大流行」這個詞，全世界也應該要注意到事情有多麼嚴重。就在隔天，英國出現第一個確診病例。儘管流行病預防創新聯盟在1月表示要聚焦於mRNA和DNA疫苗，他們還是廣泛徵求「證明可行的疫苗技術，適用於大規模量產，以便快速對新型冠狀病毒做出回應」。※ 本文摘自《疫苗先鋒: 新冠疫苗的科學戰》。《疫苗先鋒: 新冠疫苗的科學戰》作者：莎拉．吉爾伯特, 凱薩琳．格林譯者：廖建容, 郭貞伶出版社：天下文化出版日期：2022/02/25
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2022-03-27 該看哪科.皮膚
無法靠意志控制的汗水：當你開始滴汗時 代表身體排汗效率不佳
▍人類獨有的排汗約莫半個世紀之後，運動員在酷熱或悶熱的環境中受訓時，也會接受類似威特沃特斯蘭德礦工們的熱調節系統訓練（但強度較低）。他們會在既高溫又（或）潮濕的環境中受訓數天，從事大量且高強度運動，並時刻監控他們的生命體徵，以達到調節訓練的目的。科學研究逐漸優化了這套準則，將磨難降至最小，例如現在運動員受訓時，建議在高溫下進行高強度運動不要超過100分鐘，這比當初那些礦工們經歷的240分鐘少了一半以上。我們現在受惠的許多科學實驗成果，當初都沒有任何道德倫理的監督。許多受試者當初都是因種族、社經地位低、殘疾等各種因素遭受歧視或偏見的人。正如桑德史壯（E. S. Sundstroem）於1927年提出：熱帶環境下的熱生理學基礎都是「從歐洲國家推行殖民政策開始」，其之後的調查便專注於確立「白人在熱帶地區定居的可能性」。對於汗液的部分研究，及醫療科學的其他領域如解剖、傳染病和精神醫學等，都是如此。隨著地球暖化，身體對酷熱環境的溫度調節益發重要。正如汗液研究專家久野寧在1956年所預言：「排汗是人類在炎熱氣候下能感到舒適，並因此能在乾旱地區存活下來的唯一途徑。」就算沒有氣候變遷使得地球上部分區域不再適合居住，在某個時間點，我們還是必須學習以研究的眼光來看待並理解汗水，而且我們未來流的汗可能會比現在更多。儘管感激汗水能替我們調節體溫，但有時這個閘門恰好在我們最不希望它打開時開啟了。排汗讓人覺得挫折，正是因為它無法靠意志來控制。我們可能可以暫時忍住一些不恰當的生理反應，如流淚、打嗝、放屁、小便、大便等，但就是無法控制冒汗。當體內的核心溫度升高，這個信號就會下意識地傳送到腦部的下視丘，該神經中樞會下達命令啟動汗腺分泌以調節體溫，沒有任何意念可以阻止它。汗腺不僅在我們熱的時候會分泌，它們也可能在我們焦慮時變得不受控，在我們並不怎麼覺得熱時恣意地冒汗。這都要感謝腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline）這兩種荷爾蒙，它們可以刺激小汗腺及頂漿腺的分泌。當我們的性慾被激發、情緒激動或只是感到壓力時，這兩種荷爾蒙就會進入血液中循環。在我們演化的鼎盛時期，我們最擔心的有可能是掠食者；我相信，頂漿腺所分泌出味道很重的壓力汗水，可能已演變成對其他同伴發出無聲但強力的氣味警報，提醒大家快跑；又或者，這壓力汗水是由調節體溫的小汗腺所分泌，因為我們的身體預見立即衝刺的需要，搶先一步採取降溫措施。即便到今日，人體仍會為了預防過熱而先行排汗。許多精英運動員的身體，即使在沒有熱調節的情況下，排汗排得還是比一般人快且大量；這是因為他們從過去的訓練中，已經習慣要為長時間高強度練習所導致的核心體溫升高預作準備。那些定期去三溫暖的人也是一樣：在高溫環境中待上足夠長的時間，他們的身體只要一感知到熱，就會馬上打開排汗閘門。然而這其中必定會有個漸變光譜：有些人似乎就是比其他人會出汗。這些差異是基因突變嗎？某些人因為DNA的些微變異，便增加對溫度的敏感度，還是汗腺數量增加、或是流速變快？人類出生與成長時的氣候，會影響他們出汗的特徵嗎？正在與美國麻州大學阿默斯特分校的傑森．卡米拉爾（Jason Kamilar）共同研究這一問題的安德魯．貝斯特（Andrew Best）指出，這些問題牽涉到先天與後天。他們的研究室測量世界各地人們的汗腺密度，以探討生長環境是否會有所影響──童年時期開始發揮作用的汗腺，到了成年，還有多少仍持續運作？當然，汗腺的功能可以被訓練──在環境適應下變得更加活躍；但每個人的基準點不同。卡米拉爾與貝斯特正在試圖了解造成這些基準點差異的根本原因為何。許多人在寒帶或溫帶地區長大，成年後才搬到熱帶地區，這些人往往會發現，自己明明已經流了一身汗，但長年居住於此的當地人卻沒怎麼出汗。但可以肯定的是，雖然這些當地人在大熱天看起來依舊冷靜自持，特別是全身乾爽，但他們依舊在冒汗。只不過他們出汗的方式很有效率，他們的出汗率完全符合身體需求，分泌出剛剛好的汗液，以實現最佳的蒸散冷卻效益，卻不至形成滴落的汗珠。事實上，當你開始滴汗時，代表你的身體排汗效率不佳：身體的反應過度，且過分代償，以致在過程中損失了寶貴的體液。但話說回來，這時身體可能正在進行浮士德式交易：確保在短時間內有足夠的汗液可以蒸散掉危險的體熱，即使長遠來看，這個舉動恐引發脫水。貝斯特說：「你必須先活過這一刻，才有可能在下一刻存活，到那時，是否脫水已經沒有過熱來得重要了。」※ 本文摘自《汗水的奧祕：有關流汗的奇思妙想與科學探究》。《汗水的奧祕：有關流汗的奇思妙想與科學探究》作者：莎拉．艾佛茲 譯者：楊心怡出版社：天下生活出版日期：2021/12/29
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2022-03-21 新聞.健康知識+
免疫系統的豁免部位 眼睛可能是基因編輯首選器官
▍藥物傳輸要讓基因編輯在臨床上發揮效用，得面臨許多艱困挑戰，其中有一項跟基因編輯的基礎技術幾乎沒有關係。過去基因療法在發展上也曾受到這件事情的阻礙，那就是藥物傳輸的問題。我們很習慣吞藥丸或喝液體藥物，從藥罐裡倒出一顆藥丸，就可以吃藥了。問題是，這只適合阿斯匹靈、抗生素，或者是抗組織胺等傳統的小分子藥物。像基因編輯試劑這種分子結構大而複雜的製劑，就沒辦法用這種方式處理，因為它們無法通過胃裡面的高度酸性環境。想要讓某種大而複雜的分子分布在人體各處，一般來說會採取血液注射的方式。血液是人體的運輸網絡，負責運送營養物質、氣體和毒素到它們該去的地方。任何打進血液裡的物質，在運輸過程初期，都會來到人體的大型解毒器官——肝臟。解毒是肝臟最主要的工作之一，在任何奇怪的外來物質傷害人體組織前，將它們分解完畢。問題在於，對肝臟來說，基因編輯試劑就是奇怪的外來物質，於是肝臟開始幹活，分解這些外來入侵者。到頭來，抵達最終目標組織的試劑劑量過低，無法產生任何效用。這麼說來，針對韓特氏症進行的試驗，會採取比較舊的基因編輯技術也並不奇怪，因為它鎖定的目標是肝臟，試劑到了肝臟就抵達終點。事實上，就這個例子而言，肝細胞會吸收外來物質的特性絕對是個優點。如果科學家能製造出正確的藥物傳輸包裝，正常發揮功能的肝細胞其實有助於解開包裝，方便基因編輯試劑釋出。這麼一來，試劑很有可能直接進入肝細胞的細胞核，開始進行DNA編輯。如果一切順利，肝臟本身就能產生病人缺乏的蛋白質，把蛋白質釋放到血液裡，蛋白質就能隨著血液前往目標組織，然後開始工作。針對鐮型血球貧血症和地中海貧血症進行的試驗，也解決了藥物傳輸的問題，不過所用方法不同。基因編輯試劑被直接送進病人的細胞裡，但這細胞所在地點是實驗室，而不是病人體內。一旦編輯成功，再像輸血一樣把編輯過的細胞送回病人體內。儘管我們認為人體所有組織都是相連並且整合在一起的，尤其又有血液系統居中聯繫，但事情總有例外。這些稱為豁免部位的人體區域，就像是獨立於偉大聯邦實體之外的地方。其實，許多人對這種現象很熟悉，只是沒有意識到自己知道這件事而已。我們都曉得，進行腎、肝、心、肺，以及其他大部分器官移植時，最重要的就是希望捐贈者和受贈者的配對相符程度愈高愈好。其實，所謂的「配對程度高」，意思就是試著找到免疫系統辨識標籤盡可能相似的捐贈者和受贈者，這麼做可以降低風險，盡量讓時時處於警戒狀態的免疫防禦系統不要排斥移植器官。即使配對程度很高，通常，受贈者餘生中都得服用藥物來抑制想要發揮保護作用的免疫系統。但說到角膜移植，那就完全是另外一回事了。角膜是我們眼球前面透明的部分，角膜移植時，不用進行捐贈者和受贈者的配對程序，受贈者也無須服用抑制免疫系統的藥物。這是因為我們的眼晴其實躲開了免疫系統，是所謂的豁免部位。幾乎可以肯定的是，在演化過程中，這種方法可以預防眼睛產生危險的發炎反應，因為眼睛要是發炎，那是有可能失明的。因為不必擔心免疫系統攻擊進入眼睛的外來物質，所以眼睛成為基因編輯可利用的首選器官。我們可以把試劑直接注入眼睛的適當部位，因為我們已經知道，在眼睛裡的試劑不會被過度免疫反應清除掉。我們還知道，基因編輯的試劑不會離開眼睛，因此，不用擔心試劑進入錯誤組織，或者在別的地方展開編輯程序。以人體細胞和動物模型進行的實驗，早已說明基因編輯在眼睛細胞裡是可以發揮作用的。理論上來說，我們應該有可能利用這項技術來穩定，甚至逆轉各種形式的失明狀態，包括基因突變引起的色素沉著性視網膜炎，甚或是跟年齡有關，會影響一般大眾的眼疾，如黃斑部病變。※ 本文摘自《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》。《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》作者：奈莎‧卡雷 譯者：陸維濃出版社：貓頭鷹出版日期：2022/01/24
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2022-03-16 新聞.健康知識+
假如我們通通是遺傳的受害者 遵循營養建議、健康養生還有意義嗎？
▍肥胖與表觀遺傳一如所知，肥胖正在流行。雖然在工業化程度較高的社會，肥胖蔓延的速度較快，但它終歸是個遍及全世界的普遍現象。圖6.3為英國人二○○七年的體型分布圖，一目了然得令人心驚：圖表顯示，每三名英國成年人中即有兩人過重（BMI指數大於等於二十五）或肥胖（BMI大於等於三十）。美國的情況甚至更糟。肥胖與許多健康問題密切相關，包括心血管疾病與第二型糖尿病；年過四十以後，肥胖者的平均壽命通常要比非肥胖者短少六至七年。母體於懷孕期間營養不良，會對子代造成影響，這層影響甚至還會續傳給後代子孫——荷蘭饑餓之冬與其他幾次饑荒留下的數據皆支持這個說法。換言之，營養不良對後代有所謂的表觀遺傳效應。上卡利克斯的數據雖然較難闡釋，但仍暗示男孩若在人生某關鍵時期飲食過量，可能對其後代子孫造成不良影響。人類的肥胖大流行是否可能在子輩、孫輩引發連鎖效應？由於不想枯等四十年才揭曉結果，科學家再度轉向動物模式，試圖獲取些許有用的靈感。最初取得的動物數據顯示，營養跨代遺傳效應影響不大。agouti 母鼠懷孕期間攝取高甲基含量食物會改變子代毛色分布，但這項改變並未再傳給下一代。不過，也有可能是這個模型太特別了。二○一○年的兩篇論文或許能讓我們暫時停下來、思考一下。這兩篇論文分別發表在全球最重量級的科學期刊《自然》與《細胞》：兩造的研究人員皆餵食公鼠過量的食物，然後監控公鼠過度採食對子代造成的影響。由於實驗對象僅限公畜，因此無須擔心研究母畜時才會遇到的子宮內環境或細胞質遺傳等種種惱人又複雜的問題。上述實驗之一用的是一種叫「Spraque-Dawley」的大鼠（簡稱SD大鼠）。這種大鼠屬於白子品系，脾性極溫馴冷靜，因此非常好操作控制。實驗中，SD公鼠被餵食高脂飼糧，再令其與飲食正常的母鼠交配。過食的公鼠毫不意外地體重過重，脂肪肌肉比偏高，出現許多類似人類第二型糖尿病的徵狀。過食公鼠的子代出生體重正常，但也帶有與糖尿病相關的異常狀況。許多跟控制代謝有關、與哺乳動物燃燒能量有關的基因皆出現調控異常；因為某些尚無法理解的理由，這種症狀在子代雌鼠身上尤其明顯。另一組與前者完全無關的研究群則探討飲食對近親品系小鼠的影響。公鼠被餵以蛋白質含量異常低少的飼糧，但額外增加糖類攝取量作為補償。該批公鼠與飲食正常的母鼠交配，產下的小鼠於三周齡時檢驗肝細胞基因表現（肝臟是代謝的主要器官）。在分析大量數據之後，研究人員發現，被餵以異常飼糧的公鼠所得之子代，牠們身上許多與代謝相關的基因皆出現調控異常的現象。研究人員還發現，子代小鼠肝臟的表觀遺傳調控模式與親代並不一致。前述兩項研究顯示，父親——至少在嚙齒動物——的飲食內容會直接影響子代的表觀遺傳調控、基因表現與健康狀況。這層影響與環境無關—— 這跟「父親只餵小孩超大漢堡與薯條、導致小孩變胖」的情況完全不同。大小鼠實驗所見的影響不僅直接、發生頻率亦頻繁到不可能是飲食誘發突變所致，因為突變的比率絕不可能這麼高。因此，最有可能的解釋是飲食誘發表觀遺傳效應，且這種效應能從父親傳給子代。雖然目前掌握的數據還在初步階段，但小鼠方面的實驗數據尤其支持這套假說。若把從人類到嚙齒動物、從饑荒到飲食過量的數據全部擺在一起來看，肯定會看出某個令人擔憂的模式：或許那句「吃什麼像什麼」的老話已不夠看，說不定連父母、甚至父母的父母吃什麼也得統統算進去了。這也許會令我們好奇：遵循營養建議、健康養生到底有沒有意義？假如我們都是表觀遺傳決定論的受害者，這豈不表示骰子早已扔出去，我們只能任由祖先的甲基化模式擺布而已。不過，全推給表觀遺傳未免太過簡單。各種數量驚人的資料數據在在顯示，政府部門與福利單位推動的健康宣導策略——吃得健康、蔬果飲食、遠離沙發、拒絕吸菸等等——皆十足完備。人類是複雜的生物體，我們的健康、預期壽命皆受基因體、表觀基因體和環境左右影響。但是別忘了，就算是飼養條件幾近一致的近親品系agouti 小鼠，研究人員也無法準確預估每一窩、每一隻新生小鼠的毛色和胖瘦。既然如此，何不盡己所能、增進健康長壽的機率？若是計畫擁有下一代，又有誰不想多盡點力、讓孩子們更健康？當然，世事總有無法盡人意、無法控制之處。在環境因子影響表觀遺傳這方面，目前紀錄最詳盡的案例之一是某種名為「免克寧」（Vinclozolin）的環境毒素，至少連續影響四代。免克寧是一種殺菌（黴菌）劑，在釀酒產業似乎用得特別頻繁。這種毒素一旦進入哺乳動物體內，旋即轉成另一種化合物、與「雄激素受器」（androgen receptor）結合；這種受器平素與雄性荷爾蒙「睪固酮」結合，而睪固酮對於性發育、製造精子及許多男性生理至為重要。免克寧與雄激素受器結合後，會阻撓睪固酮將慣常訊號送進細胞內，因而阻斷荷爾蒙誘發的正常效應。如果在胚胎睪丸發育期間，讓懷孕母鼠接觸免克寧，則產下的雄性後代不僅睪丸先天發育不良、生育能力不佳，且一連三代皆出現相同缺陷。實驗鼠中有近九成的公鼠受影響，若與典型的DNA突變相比，這個比例遠遠高出太多。就算是目前已知發生率最高、特別容易發生突變的區域，基因突變率也不及這個數字的十分之一。在免克寧的大鼠實驗中，僅一代接觸過這種毒物、效應卻延續四代，因此這可謂拉馬克遺傳學說的另一範例；再考量到雄性傳遞性狀的模式，這似乎也是表觀遺傳機制的一記例證。同一研究團隊隨後又延續相同主題繼續發表論文，找出免克寧在基因體內導致DNA異常甲基化的區域。前述實驗中，研究人員給予大鼠高劑量的免克寧，該劑量遠超過一般認為人類在環境中會接觸到的劑量。儘管如此，上述研究結果仍促使某些單位著手調查，以期了解人造荷爾蒙與環境干擾型荷爾蒙（從服用避孕藥後排出的若干化學成分以至某些殺蟲劑）是否有可能在人類族群造成程度輕微、但可能引致跨代遺傳效應。※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》作者：奈莎‧卡雷 譯者：黎湛平出版社：貓頭鷹出版日期：2021/09/09
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2022-03-14 新聞.健康知識+
或許有一天，人類最好的朋友不再是狗而是豬？當使用動物器官做器官移植會發生什麼事
▍從三明治到器官有時候，病人的臨床需求太過極端，以至於使用藥物或其他現有技術，都無法有效地治療或治癒病人。有時候，一個全新的器官才能解決問題，也許是肝臟，也許是腎臟，也許是心臟或肺臟。不接受移植手術，病人的健康狀況勢必衰退，終將死亡。移植手術所需的技術已經存在，臨床做法也很完備，對病人的健康益處十分明確，而且是可以量化的。但每年還是有大量病患在接受移植手術前便已死亡。在美國，約有十一萬五千人需要這項救命的醫療干預措施，等待器官移植的名單上，平均每天有二十人死亡。這樣的情況在世界各地重複發生，即使一位器官捐贈者平均可以拯救八條性命，但就是沒有足夠的人願意在死後捐出器官。公眾意識活動特別強調這個議題，希望能提高器官捐贈率。有些國家，如比利時和奧地利，對器官捐贈採取推定同意制，也就是預設民眾對器官捐贈是默許同意的態度，除非對方明言反對。但全世界可用的移植器官仍大幅短缺，交通事故死亡人數下降的影響尤其重大，因為交通事故罹難者是器官捐贈的主要來源之一。我們亟需一種能夠供應相容器官的不同方式。如果不用依靠捐贈者，而是使用動物器官呢？這就是所謂的「異種移植」（xenotransplantation，希臘文「xeno」意指「外源」），是移植專家長久以來的夢想。豬的器官通常是最有可能的選項，因為豬的器官無論大小和結構都很接近人類器官，而且豬心的生理結構也和人的心臟非常相似。就功能而言，豬心也許能在人類的胸腔有不錯的表現。可惜的是，除了供應培根和豬肉，在豬成為人體替代器官的供應來源之前，我們還要克服許多障礙。然而，再一次地，基因編輯可能有助於我們小心翼翼地跨越障礙。幾乎所有哺乳類動物的基因體裡都有潛伏的病毒特工。很久以前，這些原本四處猖獗的病毒，轉而透過染病寄主來達到傳播目的。它們會將自己的遺傳材料插入寄主的基因體裡，然後在寄主的基因體裡沉睡，每當寄主細胞開始複製DNA，進行將細胞一分為二的細胞分裂時，病毒的DNA也會跟著複製。我們繁衍後代時，也順便用自己的遺傳緞帶包裝這些偷渡客，送給我們的子孫。哺乳類動物已經演化出許多分子防禦方式，讓這些入侵者保持靜定。然而，這些機制一旦瓦解，沉睡的病毒就會醒來，進入更活躍的狀態，再次橫行肆虐。豬也不例外。研究人員已經鑑定出潛伏在豬基因體裡的病毒，並指出它們確實在寄主的基因體裡靜待時機。這些病毒沒有死亡，也沒有分解，它們就是靜靜地待著，只要給予正確的刺激，它們就會醒過來。異體移植特別令人擔心的地方在於，這些感染豬的病毒，也能感染人類細胞。且讓我們想像一下，有個人接受了豬心移植，他幾乎非得服用藥物來抑制自己的免疫系統，把人體排斥豬心的風險降到最低。如果豬的病毒重新活躍起來，他的免疫系統可能無法以足夠的強度和速度產生回應，病毒可能就此抓住機會，導致接受移植的患者生病。更糟糕的是，接受移植的患者有可能把病毒傳播給其他人。人類這個物種不擅長應付未曾遭遇過的傳染病，當初歐洲人踏上現在我們所知的拉丁美洲時，一併帶著病毒登陸，消滅了七成五至九成的美洲原住民族群。這種程度的死亡率，應該不至於發生在上述人豬器官異體移植事件上，不過受到免疫抑制的人，包括年幼者、年長者和病人，若跟感染病毒的器官受贈者接觸，肯定是有風險的。在醫院出沒的人士，普遍而言多是病人，可以預期的是，器官受贈者會是醫院的定期訪客。喬治．丘奇是哈佛醫學院的教授，目前發表了約五百篇學術論文，並且用十九世紀探險家及傳教士（滿腮鬍子使他看起來像極了這些人）的滿懷熱情，採納了新的基因編輯技術。對於拓展基因編輯技術的極限，丘奇一直是重要推手，他對豬基因體的病毒研究就是絕佳的例子。豬的基因體裡有六十二個沉睡的病毒，利用基因編輯技術，他和團隊成員讓所有病毒同時失去活性——就早期的基因改造技術來說，這根本是不可能的任務，對後勤工作人員簡直是場噩夢——病毒從豬細胞至人細胞的傳播率因此下降了一千倍。兩年後，相關領域又有一個研究團隊向前躍進，其中一位領導者就是丘奇。他們原本的研究是在實驗室裡，以細胞培養的方式進行。二○一七年，他們結合基因編輯和動物複製技術，創造出經過基因編輯的豬隻，使牠們基因體中的病毒大盜無法再活化。曾有人引用丘奇的話，表示到了二○一九年底，我們有可能看到豬至人的異體移植發生。這話似乎過度樂觀了，至少在西方國家，如此激進的做法不太可能這麼快在道德倫理層面獲得認同。目前仍有許多其他障礙有待跨越，尤其是要預防外源心臟引發的快速排斥反應。不過，若能將針對各別技術問題的研究成果結合起來，我們的信心會逐漸增加，相信有朝一日能夠靠著基因編輯技術，用各種方式破解豬的基因體，讓藉此打造出來的豬隻具備異體移植成功所需要的確切特徵。最起碼，我們可以把期待先放在心臟、肺臟和腎臟上。或許有一天，人類最好的朋友不再是狗，而是豬。※ 本文摘自《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》。《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》作者：奈莎‧卡雷 譯者：陸維濃出版社：貓頭鷹出版日期：2022/01/24
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2022-03-09 養生.聰明飲食
毛豆是尚未成熟的黃豆、黑豆！營養師告訴你3種豆類營養價值的差異，哪一種豆最營養？
常有專家建議蛋白質的攝取可以優先選擇豆類製品，豆類種類多樣，包括毛豆、黃豆、黑豆，這三者常常讓人傻傻分不清楚，到底哪一個豆漿中所用到的豆類，而三者之間又有甚麼關係？邀請陳文君營養師為大家分析三者差別及營養價值！毛豆、黃豆、黑豆都是大豆！差別在於成熟沒？！營養師說毛豆為黃豆及黑豆的前身，也就是毛豆是尚未成熟的豆類，成熟後就會成黃豆及黑豆。而黃豆及黑豆由於品系不同，造成顏色上的差異。豆類富含優質的蛋白質，每100公克含有12-37公克的蛋白質。另外，富含礦物質鉀、鎂、鐵、等。每100公克含有11-21.5公克的膳食纖維，可促進腸道蠕動、增加飽足感、使糞便比較柔軟而易於排出。飲食中有適量的膳食纖維時，可增加糞便量。礦物質鉀及鎂可以維持肌肉及神經的正常功能，可以調節血壓。鐵對於女性來說，為相當重要的礦物質，女性每個月會有經期，會造成鐵的流失，適量補充有助於氧氣的運送，增加紅潤好氣色。營養師表示，飲食中的蛋白質可以部份用豆類來替代，避免吃太多肉類，造成脂肪攝取過多，減輕身體的負擔。葉酸幫助胎兒正常發育及生長黑豆富含葉酸，每100公克含有721微克，可以幫助體內蛋白質合成、製造紅血球幫助神經系統運作、DNA及RNA合成、防止DNA複製錯誤、受損等作用。對於備孕或是孕期需要補充葉酸的女性，黑豆是不錯的選擇。維生素E減少自由基產生，抗氧化能力佳黃豆富含維生素E，每100公克還有15.91毫克，可以提高免疫力、預防血小板凝固、附著於血管壁的效果、具有延緩身體器官與肌膚老化、改善掉髮、滋潤皮膚的效果、防止黃體素氧化、維護卵巢健康。毛豆、黃豆、黑豆營養成分熱量：黃豆>黑豆>帶莢毛豆(熱量最低)膳食纖維：黑豆>黃豆>帶莢毛豆鐵：黃豆>黑豆>帶莢毛豆喝豆漿好處多多！防癌又助心血管健康https://bit.ly/3AzGSQv
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2022-03-04 癌症.抗癌新知
拜耳積極拓展癌症治療邊界 三大創新主軸為癌症患者提供革命性藥物
拜耳藥廠在心血管疾病、放射醫學及女性健康領域已居於世界領導地位，將持續轉型擴大腫瘤學領域，提出新治療模式，積極拓展創新邊界，並為癌症患者提供具有重大影響力的藥物，三大主軸將以新興的標靶放射性同位素治療、治療實體瘤的CAR-T免疫腫瘤學與細胞療法、以及精準分子腫瘤學。拜耳藥廠於2月21日於德國柏林總部召開媒體日，拜耳董事會成員暨西藥部總裁Stefan Oelrich公開表示，拜耳推動醫藥創新驅動西藥產業轉型，目標是為患者提供全新的治療選項，推動長期、永續的事業成長。為癌症患者提供革命性藥物在腫瘤領域的未來前景，拜耳預計於2030年成為前十大腫瘤學公司，聚焦在具有潛力的癌症創新治療。α標靶放射性同位素治療是一種新興的放射性同位素治療，可以在非常短的距離內發射出非常高的能量，誘導DNA雙鏈斷裂，對腫瘤造成嚴重破壞，因為能量傳播距離不遠，可降低對健康組織的傷害，更安全的遞送到不同類型的腫瘤位置，現已用於治療癌症的轉移，未來將有機會成為對抗多種極難治療癌症的強大工具。在免疫腫瘤學和腫瘤細胞療法領域，拜耳致力推向臨床階段，與Atara生物療法公司合作開發下一代同種異體CAR-T細胞免疫療法，用於治療間皮素表達型實體瘤。同種異體CAR-T療法可從健康個體收集T細胞，實現一批次治療多個患者，以達到降低費用、即時給藥的時效性。在精準分子腫瘤學領域，拜耳本就擅長小分子研究和開發方面的專長，與最近收購的Vividion所獲得的化學性蛋白體學技術平台，兩相結合，聚焦負責癌細胞發育和存活的細胞內腫瘤信號傳導關鍵通路。心血管與腎臟病的創新治療在心臟病學領域位於全球前五大的拜耳，將研發更多心血管疾病和腎臟病的創新治療;包括減緩第二型糖尿病患併發慢性腎臟病的藥物、對於慢性心衰成人可降低心血管死亡與因心衰住院風險的藥物，並提供目前無法接受抗凝藥治療的患者新選擇。AI智慧結合影像醫學此外，醫學影像檢查量的增加，以及資料數據越趨複雜，形成醫療人力短缺。放射科醫生為了完成日常工作量，只能用幾秒來解析一張醫療影像，每一張影像都需要放射科醫生全神貫注地分析，但時間壓力下可能發生問題，2018年的一份出版物指出，全球發生約有四千萬例診斷錯誤。拜耳醫療事業與放射醫學臨床研發負責人Zuzana Jirakova Tmkova, MD, PhD指出，正在開發一個平台，可在醫學影像診斷中提供影像資料和人工智慧應用程式，支援影像科醫生及其團隊在複雜的診斷流程中進行決策，賦能醫生給予患者更及時更有效的診治。若以目前可用的應用AI放射學工具為例，該工具支持在緊急情況下檢測和優先處理中風患者，有助於縮短治療時間，以及幫助臨床醫師檢測肺結核的另一種解決方案。持續關注初經到更年期婦女女性健康是拜耳持續關注的議題，每年有4700萬名女性進入更年期，然而更年期仍是禁忌話題，許多更年期女性未接受治療，拜耳正在研究一種非荷爾蒙成分，用以治療更年期血管舒縮症狀。拜耳全球醫療照護計畫/中非永續發展計劃負責人Mildred Nadah Pita也表示，拜耳承諾至2030年將提供一億位中低收入國家的女性，根據中低收入國家的經濟承受能力制定產品價格，讓女性減少非預期的懷孕，這項倡議行動是拜耳的完整永續發展措施與承諾計畫，也符合聯合國永續發展目標。
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2022-02-14 新冠肺炎.COVID-19疫苗
莫德納最早不是研發疫苗 失敗的新藥反而開啟新局
▌失敗的新藥，完美的疫苗莫德納的研究人員第一次做實驗時，利用的是幾乎「全裸」的mRNA，他們在實驗室裡創造出一種包含指令的mRNA分子，只包覆一層非常粗糙的化學物質，就將它直接注入體內。這種裸露的mRNA能反覆實驗，使小鼠體內生成足夠的VEGF蛋白質（血管內皮生長因子），AZ因此寄與厚望，希望利用莫德納的mRNA技術來製造心血管藥物。然而，到了二○一三年初，顯然VEGF蛋白質的生成是個例外。莫德納團隊試圖研發可以治療其他罕見疾病的mRNA分子，發現幾乎無法生成足夠的蛋白質，無法幫助任何人。幾乎所有進入體內的mRNA，在進入細胞之前，就被核酸酶（nuclease）切割、消滅了。為了解決這個問題，莫德納的研究人員用LNP（脂質奈米顆粒）把mRNA包裹起來，有這個保護層，mRNA就能順利進入細胞中。早在一九七○年代，蘭格等人已經開始利用脂質和其他物質做實驗，最後發現這些物質能保護像DNA和RNA這樣大而複雜的分子，使其容易進入細胞中。於是莫德納用LNP把mRNA包裹起來，創造出更有效的分子，注射到肌肉時，LNP能把mRNA直接送到腋下的淋巴結，就像搭上順風車，進入免疫系統的中心。但這些研究人員遇到一個更大的難題。他們以小鼠和猴子作為實驗對象，第一次把用LNP包裹的mRNA注入這些動物的體內，產生很多的蛋白質，因此非常興奮。但在一週左右的時間內，經過後續注射之後，研究人員發現蛋白質的生成量急遽下降，似乎身體的防禦系統已經知道如何抵禦這些注射至體內的分子及其基因有效負載（genetic payload）。考里科和羅西等mRNA先驅未曾重複注射，也沒有嘗試製造足夠的蛋白質以供新藥開發，因此他們沒有用LNP把mRNA包裹起來，沒有遭遇過這種「曇花一現」的問題。莫德納研究人員不敢相信自己的眼睛。他們在重複注射兩週左右之後檢測實驗動物，幾乎看不到mRNA刺激生成的蛋白質。看來，修飾mRNA的組成結構還不足以躲避免疫系統。研究人員不知道問題的癥結在哪裡：是mRNA，還是LNP？是蛋白質沒生成，還是生成之後很快就被消滅，因此無法發揮功用？研究人員束手無策，陷入沮喪，有些人甚至悶悶不樂地走來走去。如果生成的蛋白質在短短幾天內就消失了，要如何製造出有用的藥物來取代缺少或有缺陷的蛋白質？ 使用裸露的mRNA似乎是唯一可靠的方式，但只能注射一次或兩次。因此一來，能治療的疾病根本寥寥無幾。這個消息讓班塞爾火冒三丈，有些員工擔心就要被炒魷魚。「為什麼不能重複注射？」班塞爾問道，「為什麼沒有進展？！」科學研究部門的主管霍格向來平靜、樂觀，連他都不免擔心自己錯了，為了莫德納放棄麥肯錫高薪工作是否為明智之舉？霍格焦躁不安地在辦公室裡走來走去，一邊把橄欖球拋到空中，一邊思索解決方案。他請公司裡的資深研究人員黃翊群過來，重新檢視這個困境，看是否遺漏了什麼。黃翊群接受了這個任務，一邊應付班塞爾的急躁。早先，他曾向他的導師請教，導師提醒他，科學發現需要時間。「科學會按照自己的速度前進，這是急不得的。」她說。黃翊群聽了，感到比較安心，但他知道這句格言不能對班塞爾分享。如果有個杯子裝了一半的水，黃翊群會說杯子是半滿的。他就是這樣的樂觀主義者，傾向看到事情好的一面。他在臺灣出生、成長，十四歲那年跟父母移民美國。一開始，他不會講英語，很想念家鄉，但他父母希望他留下來，在美國接受好的教育。儘管孤獨、沮喪，他決定把這個新環境當作一個機會。他想，爸媽不會讓我回臺灣的。最後，他在紐約大學取得寄生蟲學的博士學位，之後又拿到企管碩士。現在，他決定用新的角度來看莫德納碰到的這個難題。公司裡的每一個人看到的都是mRNA不能做什麼，也就是在重複施打之後，不能產生有效的、足夠的蛋白質。但黃翊群著眼於mRNA能做的：儘管存在時間短暫，依然能在被消滅之前進入細胞，製造出足夠的蛋白質。不知道為什麼，以LNP包裹、帶有基因有效負載的mRNA注射到肌肉，就能被輸送到淋巴結，即使劑量很低，也能引發強烈的免疫反應。黃翊群心想，的確，這樣無法讓蛋白質持續生成，或許這也不是壞事。黃翊群在研究生涯早期曾從事瘧疾疫苗的研究。莫德納的mRNA難題提醒他有效疫苗都會如此：教導免疫系統識別病毒，隨即功成身退。對疫苗而言，無法持續生產蛋白質並不重要，重要的是誘發免疫反應。莫德納的研究人員很沮喪，因為mRNA無法製造大量可用於製造新藥的蛋白質，也許他們錯了。生成的蛋白質有限，不是他們的技術有問題，引發強烈的免疫反應也不是缺點。這正是mRNA的特點。黃翊群靈機一動：這不就是完美的疫苗？二○一三年春末，黃翊群把這個想法告訴霍格：莫德納應該製造疫苗，而不是藥物。如果mRNA刺激生成的蛋白質具有免疫原性，黃翊群說，那就好好利用這個特性吧。霍格發現黃翊群說的論點頗讓人信服，但他對莫德納業務焦點的轉移有很大的疑慮。莫德納以一家能夠生產蛋白質來治療疾病的公司自居，說服投資人和合作夥伴相信自己是蛋白質藥物的新星。公司的目標是新藥開發，而不是疫苗。拜託，公司全名是莫德納醫療公司（Moderna Therapeutics, Inc.），又不是莫德納疫苗公司。德國的CureVac已經在疫苗方面努力好幾年，還沒搞出什麼名堂。儘管莫德納的主管考慮過研發疫苗，還是決定不做，因為大家都知道疫苗利潤低，有如做功德，賺不了大錢。儘管如此，霍格要黃翊群使用mRNA製造流感疫苗，在小鼠身上進行實驗。除非確定這個新方法能成功，否則不能告訴任何人。只有他們的mRNA疫苗產生令人驚豔的結果，遠勝過其他疫苗，公司才會主張改絃易轍。那年感恩節假期前幾天，黃翊群接到一家檢驗公司研究人員打來的電話，說要把流感疫苗小鼠實驗結果的電腦檔案傳給他。黃翊群盯著檔案中的數據，驚訝得久久說不出話來，最後才問：「這些數據沒錯吧？」那位研究人員向他保證，數據完全正確。他的mRNA會在小鼠體內製造一種關鍵性的流感蛋白，激發免疫反應，血液中的抗體或效價高得驚人。小鼠得到的保護力比既有的流感疫苗、包括CureVac研發的疫苗及其他流感疫苗（如使用裸露的mRNA）要高一百倍。他想，怎麼可能？一定有人搞錯了吧。他重複實驗，發現數據真的是正確的。疫苗似乎使實驗小鼠獲得高超的保護力。後來，黃翊群和霍格也在實驗猴子身上得到同樣令人驚異的結果。稍後，霍格在公司走廊看到班塞爾，走到他面前。「有件事我得告訴你，」霍格說。班塞爾得知流感疫苗實驗數據，知道問題可能迎刃而解，興奮得不得了。阿費揚、董事會和公司早期資助者也雀躍不已。儘管疫苗研發不是公司的首要目標，但他們的藥物研究遭遇瓶頸。黃翊群和霍格得到的數據實在不可思議。如果流感疫苗能夠奏效，其他疫苗應該也可以。他們終於有機會做出不同凡響的事。※ 本文摘自《疫苗商戰：新冠危機下AZ、BNT、輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax的生死競賽》。《疫苗商戰：新冠危機下AZ、BNT、輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax的生死競賽》作者：古格里‧祖克曼譯者：張玄竺, 廖月娟, 鍾榕芳, 黃瑜安出版社：天下文化出版日期：2022/01/24
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2022-02-11 新冠肺炎.專家觀點
自稱mRNA技術發明者 為何卻努力阻撓疫苗使用？
最近收到好幾個影片，都是Robert Malone（羅伯特‧馬龍）醫生在談論mRNA新冠疫苗是有多危險。這些影片都會特別強調馬龍醫生是mRNA疫苗的發明人，所以他是全世界最有資格談論mRNA新冠疫苗的人。可是，mRNA疫苗發明人怎麼會認為mRNA新冠疫苗是有害呢？更何況他和他太太都是打了莫德納mRNA疫苗快一年了，而目前兩人都還是安然無恙。其實，有關「馬龍醫生是mRNA疫苗發明人」這個聲稱，我在2021-6-17發表的mRNA疫苗發明者怒了？後悔打了莫德納？就已經說：「Robert Malone是個MD（有醫生執照），曾做過將DNA及RNA轉入細胞和動物的研究，但卻從未成功研發過mRNA疫苗（即目標抗體的產生）。」由於我這篇文章需要同時分析好幾位人物以及好幾個議題，所以我也就只能做這樣簡短的說明。不過，現在既然還是有很多人在利用「馬龍醫生是mRNA疫苗發明人」這個聲稱來傳達「新冠疫苗有害論」，我覺得是有必要進一步解釋我的那段簡短說明。馬龍是在那個2021年6月10日發布的影片裡首次以mRNA疫苗發明人的身份亮相，但其實早在2020年11月10日媒體就已經開始在報導另一位mRNA疫苗發明人。STAT是一個專門在分析和報導生物科技，製藥，以及生命科學的網站。它在2020年11月10日發表The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race（mRNA 的故事：一個曾經被唾棄的想法如何成為 Covid 疫苗競賽中的領先技術）。這篇文章是在談一個名叫Katalin Karikó的人是如何掙扎奮鬥了30多年，最後終於在2020年成功研發出mRNA新冠疫苗。 它還引用莫德納公司的創辦人Derrick Rossi說Katalin Karikó應當獲得諾貝爾獎。在接下來的半年裡，全世界各大媒體都爭相報導Katalin Karikó的傳奇故事，例如CNN在2020-12-16發表的She was demoted, doubted and rejected. Now, her work is the basis of the Covid-19 vaccine（她被降職、懷疑和拒絕。 現在，她的工作是 Covid-19 疫苗的基礎）。這篇文章也說有人認為Katalin Karikó應當獲得諾貝爾獎。從這兩篇報導就可看出，mRNA疫苗的研發是經過了30多年的奮鬥。之所以會如此困難，是有非常多的因素，而這些因素最後之所以能被克服，是靠數百位，甚至數千位科學家的共同努力。馬龍只是其中之一。【請看The tangled history of mRNA vaccines（mRNA疫苗糾纏的歷史）】馬龍在1987年時是沙克研究所的博士班研究生。他在1989年以第一作者的身份發表了Cationic liposome-mediated RNA transfection（陽離子脂質體介導的 RNA 轉染）。這項研究首度成功將mRNA轉入培養的細胞裡，並且證明轉入的mRNA是有功能的，也就是能轉譯蛋白質。馬龍在1990年以第二作者的身份發表了Direct gene transfer into mouse muscle in vivo（將基因直接轉移到活體小鼠肌肉中）。這項研究首度成功將DNA和RNA轉入動物的肌肉裡，並且證明轉入的DNA和RNA是有功能的，也就是能轉譯蛋白質。莫德納和輝瑞新冠疫苗都是利用陽離子脂質體來將mRNA轉染進入肌肉。由此可見，這兩款疫苗都是運用了上面那兩篇論文所展示的技術。也就是說，如果沒有馬龍當年的貢獻，也許今天還不會有mRNA疫苗。但是，這樣的貢獻就表示馬龍是mRNA疫苗的發明人嗎？要知道，之所以能將mRNA成功轉染進入細胞和肌肉，最主要是靠陽離子脂質體，而這個東西是Philip Felgner博士所發展出來的（他也是上面那兩篇論文的作者，目前是加州大學爾灣分校的教授）。我在2019-9-5發表的維他命：定義，發現，種類，就有這麼說：【請注意，許多網路文章或書籍會說某一維他命是某某人在某一年發現的。可是，事實上，每一種維他命的發現都有其曲折迂迴的過程，而在不同的時段會有不同的科學家做出不同的貢獻。所以，有關「發現年」或「發現人」的記載，其實都不是精確的。】這段話，套用在mRNA疫苗上，也一樣是恰當的。事實上，直到現在，馬龍是唯一自我聲稱是「mRNA疫苗發明人」的人。連主流媒體一致看好的Katalin Karikó，也從未聲稱自己是mRNA疫苗發明人。The Atlantic（大西洋雜誌）在2021-8-12發表The Vaccine Scientist Spreading Vaccine Misinformation（疫苗科學家傳播疫苗錯誤信息），副標題是：馬龍聲稱自己發明了mRNA技術。為什麼他如此努力地阻撓它的使用？這篇文章說馬龍寫了一個電郵給Katalin Karikó，而他自稱是Katalin Karikó的老師，並且指責Katalin Karikó對媒體吹噓她在mRNA疫苗研發上的成就。可是Katalin Karikó說她只跟馬龍見過一次面，而那是在1997年馬龍邀請她去演講。事實上，Katalin Karikó現年67歲，而馬龍是62歲。這篇文章也提到馬龍認為他在mRNA疫苗研發上的貢獻沒有得到應有的重視，又認為他是被”intellectual rape” (知識強姦)，所以他才會投向邊緣媒體來抒發他的怨氣。對這些邊緣媒體而言，能有一位mRNA疫苗發明人來背書「疫苗有害論」，又何樂而不為呢？原文：馬龍是mRNA疫苗發明人嗎？
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2022-02-10 癌症.飲食與癌症
吃什麼可以抗癌？美國癌症研究組織點名26種抗癌食物（下）
癌症一直為國人十大死亡原因的之首，而癌症的發生很有可能與生活及飲食習慣有很大的關聯。那麼要怎麼從日常飲食改善呢？不妨參考，美國癌症權威【美國癌症研究組織】列出26種抗癌食物吧！26種抗癌食物：蘋果、蘆筍、藍莓、綠花椰菜、孢子甘藍、胡蘿蔔、白色花椰菜、櫻桃、咖啡、蔓越莓、亞麻籽、大蒜、葡萄柚、葡萄、羽衣甘藍、柳橙、豆類、覆盆莓、大豆、菠菜、南瓜、草莓、茶、番茄、核桃、全穀類延伸閱讀：吃什麼可以抗癌？美國癌症研究組織點名26種抗癌食物（上）葡萄富含抗氧化物白藜蘆醇，可抵抗自由基傷害、減少發炎導致的損傷、抗癌；花青素、槲皮素，能抗氧化、抗老化，增加血管彈性，保護心血管。羽衣甘藍其胡蘿蔔素、類黃酮、槲皮素都可以作為抗氧化劑。抗氧化物質可以幫助減低身體內的自由基，提升身體的抗氧化能力、抗衰老能力和抗癌能力等。柳橙含有膳食纖維、維生素B群、維生素C、類胡蘿蔔素、鈣、磷、鉀、檸檬酸、果膠等營養素，其中的維生素C以及類胡蘿蔔素可對抗自由基，保護細胞膜完整，防止細胞受到傷害。豆類（碗豆、扁豆）含膳食纖維、抗性澱粉、酚類化合物，可以維持腸道健康。有降低罹患大腸癌的風險。覆盆莓天然抗氧化劑，可以清除體內過多的自由基，促進新陳代謝。大豆含大豆蛋白、不含膽固醇、飽和脂肪低，膳食纖維能促進腸道蠕動，有改善便秘的作用。適量的攝取並不會增加罹患乳腺癌的機率。菠菜富含維生素A，可預防癌細胞與DNA結合；膳食纖維有助消化；鉀離子含量高，可加速體內鈉離子代謝，有助調節血壓、保護血管。南瓜含有β-胡蘿蔔素，除了可以防癌外，還具有保護心臟、血液系統的作用，並增強黏膜及皮膚的健康與抵抗力。草莓所含的鞣花酸，可以分解食物中多餘脂肪，減少對有毒物質的吸收。也是種抗癌成分，可以減低癌症發生率。茶所含的兒茶素類已證實具抗氧化作用，可中和身體內各部分所產生的自由基，延緩老化、防止油脂氧化和改善過敏現象。番茄所含的蕃茄紅素，為胡蘿蔔素的一種，具有多種功效，包括抗氧化、誘導癌細胞良性分化和凋謝，抑制癌細胞訊號傳遞作用及分裂等。有降低罹患口腔癌、食道癌、結直腸癌的風險。核桃富含對心臟有益的Omega-3脂肪酸，有助減少壞膽固醇，降低心血管疾病風險。全穀類含豐富膳食纖維、微量營養素，可以降低罹患中風、第2型糖尿病、心臟病等風險，對於體重維持也有幫助。已有相當多研究顯示具有降低罹患大腸癌的風險。
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2022-02-03 該看哪科.精神．身心
12個孩子中有6個患思覺失調症 一部解開遺傳祕辛的家庭調查史
這是一個曾竭力掩蓋家人罹患思覺失調，窮盡一切可能、只願過上正常人生的家庭。這也是一個醫界曾寄予深深期望、試圖從中找出引發思覺失調關鍵基因的瘋狂家庭。在精神疾病的廣袤光譜中，思覺失調症是最難控制的一種。蓋爾文一家有12個孩子，10個男孩，其中6個都是思覺失調患者。這一家人所承受的精神苦難延續了數十年，至今尚未結束，原因依然成謎。然而，科學家從他們的基因中所獲得的驚人發現，成了他們留給後世最可貴的遺產。乍見德里西以前的研究資料時，麥克唐納大為震驚。在一九九○年代，基因體的完整定序猶如天方夜譚，但她針對這些樣本所做的分析遠遠超前時代。如今，這些樣本有如做了一場大夢的李伯，在這個電腦輔助基因分析的年代悠悠甦醒。現在，分析工作將比以前更輕鬆─而且更精確、更細緻、更周密。在這項新研究中，他們只想採用最鮮明而顯著的多發型家庭個案，每個家庭必須有至少三人罹患思覺失調症，必須有至少另外三人神智健全。他們選定九個家庭，其中四個是德里西在退伍軍人醫院接觸到的家庭，五個是她從前的研究對象。蓋爾文家屬於後者；他們是樣本中兄弟姊妹人數最多的家庭。麥克唐納和德里西的目標是觀察這些家庭的患病成員是否都具有某種罕見的基因變異或異常。這就是為何大家庭對他們的分析如此重要：德里西和麥克唐納知道，從思覺失調患者身上找到的基因變異，也可能恰巧出現在罹病的家長或手足身上─而這項變異並非他們共同患病的原因。畢竟，父母親各將他們的半數基因傳給子女，從某個孩子身上找到的變異，有五成機會出現在另一個兄弟姊妹身上。但是當罹患思覺失調症的家庭成員人數增加，出現在他們每一個人身上的某種基因變異的意義也隨之增大，這項變異無害於健康或者跟思覺失調症無關的機率便越來越低。而且，隨著這項變異忠實地出現在越多家庭成員身上，它是致病因子的可能性就越高。兩人的設想是，他們找到的任何一個罕見變異，都能提供一個理解這項疾病的全新角度。「即使那個特定的變異或許獨獨屬於單一家庭，」德里西說，「但那個基因的異常現象，或許是導致思覺失調患者異常的整體生化路徑的一環。」德里西和麥克唐納果然從蓋爾文家的樣本得到令人心動的發現：德里西早在一九八○年代就蒐集到的蓋爾文兄弟樣本裡，每一個人的SHANK2基因都發生突變。他們找到的這項變異，與腦中的一個重要程序有關─一個看似和思覺失調症息息相關的程序。SHANK2的作用是輔助腦細胞進行交流；SHANK2基因負責編譯協助大腦突觸傳送訊號的蛋白質，幫助神經元快速反應。蓋爾文兄弟的突變，大幅改變了SHANK2製造的蛋白質。「這項突變出現在SHANK2已知會起作用的結構體之一，」麥克唐納說，「就在目前已知對SHANK2的功能至關重要的位置上。」如此一來，SHANK2突變很可能指向關於這種疾病的某項新知─或許出現在更多人身上，而不僅限於這一家人的異常分子過程。思覺失調症或許就是在那個過程中逐漸成型的。「以科學標準而言，這當然不能證明這項突變導致思覺失調症，」麥克唐納說，「它真正顯示的，是思覺失調症的運作機制。」類似的罕見變異體也撼動了其他疾病的研究工作。好比說，帕金森氏症的研究人員從一個義大利家庭找到了影響α －突觸核蛋白（α-synuclein）的基因突變，為新藥物的研發指引了新的方向。最好的例子，或許是降膽固醇藥物的研發，造福了有罹患心血管疾病之虞的成千上萬民眾。科學家很多年前就知道高膽固醇會引發心臟病，但一直找不到方法降低膽固醇，直到位於達拉斯的德州大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的兩名研究人員從有早發性心血管疾病病史的幾個家庭看到罕見突變，而這種突變會降低人體清除血液中低密度膽固醇的能力。大多數心臟病患者並未出現這類突變，但這無關宏旨─有關那些突變的研究，發現了降低膽固醇的方法，不只可用於出現突變的家庭，也幾乎適用於每一個人。事實證明，為了導正特定的低密度膽固醇問題而研發的新藥，徹底改革了心臟病的治療方法。這或許是人類基因體計畫帶來的真正奇蹟：不是讓人有機會尋找或許存在、或許不存在的致病基因，而是有能力看到思覺失調症在腦部成型的過程。SHANK2只是其中一個例子；羅伯特．佛理德曼以CHRNA7基因闡明了資訊處理的過程，又是另一個例子。德里西與麥克唐納投入研究之際，哈佛大學與麻省理工學院攜手合作、曾引領思覺失調GWAS研究的博德研究院團隊也發表了一項備受矚目的研究；他們找到C4A基因的變異現象─似乎與過度修剪大腦突觸有關。這項突變雖然比SHANK2更為常見，但依舊太過稀有，無法作為藥物研發的目標。他們的研究顯示，思覺失調患者也許在青春期修剪掉了日後可能需要的一些突觸─這是思覺失調症成型過程的另一個角度。雖然無法得知蓋爾文家是否出現C4A突變，但他們是最早將DNA捐給博德研究院進行分析的家庭之一，也在這項研究中扮演了一個小角色。二○一六年底，德里西和麥克唐納在《分子精神醫學》（Molecular Psychiatry）期刊上發表了他們的研究。雖然無法斬釘截鐵地表示這個特定基因上的特定SHANK2突變就是蓋爾文家人罹患思覺失調症的元凶，但這項結論與德里西和麥克唐納看到的情況一致。從她第一次在隱谷路的客廳見到這家人算起，三十年之後，德里西或許終於有辦法回答在蓋爾文家人心中纏繞不去的問題：為什麼？答案有些出人意表。首先，基因體中三個不同的SHANK基因─ SHANK1、SHANK2、SHANK3 ─不僅與思覺失調症有關，也與其他精神疾病有關。在這項研究之前，分別有許多人研究各個SHANK基因與自閉症和其他腦部病變的關係。如今綜合來看，所有研究都顯示至少會出現精神疾病光譜上的某種疾病：出現特定SHANK突變的某些人或許有自閉症，另一些人有躁鬱症，還有一些人有思覺失調症。疾病光譜的概念看來特別符合蓋爾文一家的情況。舉例而言，彼得的診斷始終在思覺失調症和躁鬱症之間遊走；唐諾德最早被診斷出躁症、以鋰鹽治療，醫師後來才開給他各式各樣尋常的抗精神病藥物。喬瑟夫的症狀和吉姆不同，吉姆的症狀又和馬修不同─當然，沒有任何人的症狀跟布萊恩一樣。然而七名兄弟─提供樣本給德里西的七個人，包括幾個沒有確診精神病的兄弟─都在與其他精神疾病密切相關的基因上，出現了同樣的變異。「琳恩是對的，」麥克唐納說。研究有多重精神病例的家庭，到頭來，就是在研究共有的基因問題─一個會依據每個人的情況而定、以不同方式呈現出來的問題。「這些都是多發型家庭，看來，相同的遺傳決定因子有可能引發些微不同的疾病。」新的發現（例如蓋爾文家的突變）或許可以帶來關於精神疾病的全新概念。此事或許很快就會實現，事實上，某些地方已開始重新認識精神疾病。二○一○年，時任NIMH院長的湯瑪斯．英索爾（Thomas Insel）便呼籲研究人員將思覺失調症重新定義為「各種神經發育障礙的集合」，而不是某一種單一疾病。停止將思覺失調症作為單一的診斷，或許可能便是終結這項疾病污名的開始。如果思覺失調症根本不是病，而是一種症狀，會是什麼情況？「我在幾年前打過一個比方：從前的臨床醫師把『發燒』視為疾病，」任職於澳洲昆士蘭精神醫學研究中心（Queensland Centre for Mental Health Research）的流行病學家、量化精神病人口的全球權威約翰．麥格拉斯（John McGrath）說，「他們接著試圖區分各種不同的發熱，然後發現那不過是對各種疾病的一般反應。精神疾病也不過是大腦無法順暢運作時的一般反應。」第二個意外是關於咪咪。數十年來，咪咪始終堅稱這個家族疾病是出於唐那邊的血統。在她看來，唐的憂鬱症病史就是明證，沒有一個研究員有理由駁斥她的意見。「我們一直在尋找來自父親的遺傳。」麥克唐納說。然而，SHANK2突變是源於母系家族：這意味著咪咪自始至終就是導致家族疾病基因變異的載體。另一項關於SHANK2與思覺失調症的研究（大約與德里西和麥克唐納的論文同時發表）提出了健康母親將變異傳給生病兒子的更多案例。父親也可能是未受影響的載體─SHANK2並非特定性別的基因；它的位置不在決定性別的X或Y染色體上，而是在11號染色體上。為什麼十個男孩中有六個得了嚴重的精神疾病，而兩個女兒都沒事？此事或許純屬巧合─兩個女孩和十個男孩中的四人碰上了好運氣。也有可能正如德里西等人在研究中所指出的，蓋爾文家的SHANK2問題意味著「還有尚未被發現、與性別有關的因子」影響了疾病的發展過程─不過，這無法解釋蓋爾文家的其他幾個男孩為什麼沒有得病。或者，可能是源於母系的突變基因與父系的其他因子混合：SHANK2突變本身不會發揮作用，需要結合另一項突變才會引發疾病。基因突變有時候就是如此。遺傳學家凱文．米切爾曾說，特定突變在不同的人身上可能有不同的顯現方式：同樣的突變可能導致某些人出現癲癇，但卻讓其他人罹患自閉症、思覺失調症，或者什麼事都沒有。有時候，基因體其他地方的第二個罕見突變則會產生結合效果。說不定、甚至很有可能，導致蓋爾文家的男孩罹患思覺失調症的基因缺陷並非咪咪的錯或唐的錯，而是兩人結合起來的錯─調製出全然原創的雞尾酒，強烈到足以改變所有人的人生。※ 本文摘自《隱谷路：一部解開思覺失調遺傳祕辛，深入百年精神醫學核心爭議的家庭調查史》。《隱谷路：一部解開思覺失調遺傳祕辛，深入百年精神醫學核心爭議的家庭調查史》作者：羅伯特．科爾克譯者：黃佳瑜出版社：麥田出版日期：2021/12/02
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2022-01-31 養生.營養食譜
湖北媽媽的排骨藕湯 才女詩人龍青私家宴
現代人常會有一種感覺：雖然回到了家，卻沒有家的感覺，家裡是不是有開伙，是不是有煙火氣其實很關鍵，哪怕只是簡單一鍋讓全身上下氣息串流的熱湯。走進充滿書香、菜飯香的家，才能體會到龍青像詩一樣的神仙日子。黃昏是一朵藍藍的鳶尾花飄過我們的頭頂遙遠的村落呼喚著自己乳名的炊煙匍匐在群山腳邊著有《風陵渡》等詩集的龍青，是才貌雙全、善體人意、貓樣的奇女子，也是具超感能力的女詩人。有別於其他老派文青做作矯情愛張揚，個性奔放不羈、自在揮灑做自己的她，遺傳自母親勇敢堅強的DNA，發光的文字，低調筆耕卻不減人氣，更特別的是她心性無爭名利，才是真正的才情。擁有雙魚的處女座，既夢幻又理想主義，曾在溫州街經營「魚木人文餐廳」這間具傳說色彩的「新龍門客棧」，提供愛好詩歌文學的藝文空間；也曾為了到西藏布達拉宮一償宿願，賣掉了一棟房子，如此任性又俠情，活脫像小說裡的江湖女子。感謝紅林包子負責人王紅林姐姐的安排，造訪湖北老鄉的家滋味，龍媽媽花費張羅將近一個星期，用料選材挑精撿瘦，只為讓大家能大大享受這一餐滋味十足的傳家菜色，一頓晚餐除了食指大動，更令人感動。所謂「一方水土養一方人」，從吃什麼長大，就可以從小觀大，龍媽媽麗質天生，年過七旬臉上不見一點斑；相對女兒的鐘靈毓秀，跟案桌上的夜來香一樣，花好自來香，基因的強大可見一斑。另一個美麗的關鍵，是常喝蓮藕湯，湖北佬從小到大吃藕、吃河鮮，在家最受歡迎的美食首推排骨藕湯，是由排骨、蓮藕等製成的特色湯品，亦是海漢名火，屬於地道的湖北家鄉菜。藕的香清甜、排骨的濃，是溫潤潤的鮮湯佳品。營養豐富，開胃益血，有補氣補鈣的功效，是廚房裡的科學。龍媽的廚藝讓阿鴻開眼界，過去沒有機會嚐試的道地湖北家鄉菜，餐桌上有「魚羊雙鮮」的爽色丸子，口感十足；「三鮮豆包」軟糯適中；費工的蛋包，手作蛋餃跟市售不同；金錢藕夾酥脆可口；家鄉帶來的「梅菜扣肉」鹹香入味，連皮帶肉入口即化；還有最令人驚豔的「辣味筍燒肉」，筍乾先經泡發，再與三層肉同燒，燒到入味、靈肉合一，吃肉不見肉的香辣刺激，是謂高招。龍媽的傳家廚藝，無論刀功火候沒話說，策馬入林驚艷無比。愛因斯坦曾經認為「想像力比知識更為重要」，做菜跟寫作一樣，必須走心充滿想像力，一個耽於想像的作家、詩人、藝術家，他們的作品會有無窮的魅力，像是處在一個奇妙世界中，給人帶來驚詫和趣味，嚐到了龍媽媽的家滋味，更能體會到洪湖水、浪打浪的精髓。雖然每個人表面上都有家可歸，但現代人對家的感覺不足，家的感覺不僅會讓我們安心放鬆，提升生活豐富度，甚至可以在疲憊的一天結束後，徹底療癒我們。家的感覺與日常起居的地方，是兩個截然不同、卻常常被忽視或混淆的概念，仔細想想，在外租屋、與人合住甚至住在家裡的你，回到家後是否真的能感受到安心舒適呢？感謝龍媽媽開創女力時代，讓我深深體會到「娘在家在」的心安自在。我喜歡龍青寫詩的風格，寫實寫意，一點都不含蓄矯情。一條繩索從這頭到那頭掛起一條陰鬱的笑容晴朗時總是適合曝曬些什麼的在愛發霉以前 結痂以後
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2022-01-24 名人.林思偕
林思偕 ／慢跑-我的「逃逸路線」
1995在美進修兩年。我以「準居民」身分，在洛杉磯充滿歷史感的stairway（階梯山徑）慢跑。繁忙的工作充滿挫折，這是我的「逃逸路線」。景致因踐履而具體，我處處誌之，路人的閒聊，擦肩而過的微笑，無從預先興奮，卻迭有驚喜。心情低落的時候我跑步，跑步時只往前看，背後沒有值得留戀的東西。日子有點難捱，往前跑，不要停。前方黑暗隧道盡頭，有光。回國後，我持續慢跑。想跑多遠就跑多遠。慢跑到終點時，感覺自己的渺小，一種肢體極度疲憊與心靈無限滿足的奇妙組合。近兩年，跑久一點，膝蓋開始隱隱作痛。我的身體侷限著我，似是我的牢籠。心以為能到的地方，變得遙遠。原來「衰老」這件事，不用主動去探問，它自己就會找上門。以前的作家描寫「衰老」時，多半自己還很年輕。莎士比亞寫《李爾王》的時候只有41歲。寫「老年」的契訶夫只活了44歲。那年代醫藥不發達，平均壽命很難看。當代醫學進步，活到八、九十歲稀鬆平常。衰老不會阻止你長壽。我們修修補補，設法遲延死亡，卻很容易活成一種沮喪且令人不悅的樣子。不禁要問：人活著到底是為什麼？科學已經證明，年老帶來生物學的必然折損。你有沒辦法改變「DNA端粒縮短」（telomere shortening）。你沒有辦法改變大部分細胞分裂50次之後就開始凋亡。粒線體上的突變使我們失去能量。老化導致慢性發炎，保護性的膠質停止生成，骨頭疏鬆，關節磨損，肌肉質量流失……這些都不太優雅 ，不太羅曼蒂克。來到這年紀，每一點小小的病痛，都好像是世界末日的開始。就像通緝犯聽到的每個敲門聲，都似警察臨檢。我尋求骨科同事的醫療建議 。得到的答案：「不要跑就好啦。」「跑步有什麼好玩？」他們不知道。我不能跑步，有一點像畫家失去辨色力，或者是音樂愛好者聽不到聲音，是生活的重大損失。我想到自己的病人，也曾因為疾病而喪失某種生活日常功能或樂趣。我也是叫他不要做這、不要做那，「不就好了」?即使疼痛，我還是要跑。終於我遇到一位「聽懂我」的骨科醫師。他說：「你有輕微的退化膝關節炎，但不嚴重啊。一定是你看診久坐。記得要訓練腹肌和大腿肌肉來做支撐。外出活動一定要穿戴護膝。必要時，我幫你開點藥，打點PRP……」我的膝蓋真的變得比較不痛了。我又開始慢跑。繼續看病，和被看病。或許奇蹟不會出現，我不能阻止退化。但醫師知道我的苦，總是在旁陪伴鼓勵，我還是可以邁大步向前跑去。醫師鼓勵的話語就是病人最好的「安慰劑」。我告訴我的病人：只要樂觀前行，妥適的處理衰老，長壽是一個禮物。看看美國總統拜登（Biden）跟防疫總指揮佛奇（Fauci），80歲仍可以領導群倫。我突然有股訂機票的衝動。等Omicron浪潮過後，用冒著煙（快報廢）的膝蓋，重跑一回洛杉磯那些stairway。腦海中的路標，和病人的心情一樣，亙古不變。
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2022-01-22 養生.聰明飲食
沙拉油、豬油、橄欖油、椰子油... 營養師告訴你：什麼時候該用什麼油？
大豆油（或稱沙拉油）、豬油、橄欖油和椰子油是四種平日生活常見食用油脂，前兩者是在我們祖父母時代就很常見的傳統用油，後兩者則是近幾年廣告詞中常和健康掛鉤的油脂。到底哪種油脂比較好？平日煮菜的話到底用什麼油比較適合？不同的油脂又該怎麼用比較好呢？這次就讓我們來讓認識一下這四個生活常見油脂吧！ 富含的是「飽和脂肪酸」，還是「不飽和脂肪酸」? 不管是哪種油，油脂都是由甘油和脂肪酸所構成，所以一個油品是否耐高溫、室溫下會呈液體還是固體，或營養價值好壞，主要看的就是它的脂肪酸組成。基本上，油品中所含的飽和脂肪若比較高的話在室溫下會呈固態，不飽和脂肪含量較多者在室溫下則會呈液態。所以從外觀上我們就可以大致看出大豆油、豬油、橄欖油和椰子油這四個常用油脂中，呈固態的椰子油和豬油飽和油脂含量較高；呈液態的大豆油和橄欖油則是不飽和油脂較高。 富含飽和脂肪的油脂基本上比較耐高溫烹調，但由於飽和脂肪攝取過多會增加心血管疾病的風險，所以在大部分的人眼中，富含飽和脂肪的豬油等動物油脂對心血管健康比較不好。但鮮少人注意到同樣是飽和油脂，椰子油的飽和脂肪酸可是比豬油還高呢：豬油約含40%的飽和脂肪酸，但椰子油的飽和脂肪酸含量超過90%，為豬油的兩倍多，更是一般植物油的6~8倍（註：一般植物油飽和脂肪僅含11~16%）。 大豆油、橄欖油和大部分的植物油所富含的是不飽和脂肪酸，所以在室溫下會呈液態，但儘管如此，不同來源的植物油，其所含的不飽和脂肪酸種類也不同。例如橄欖油、苦茶油等所富含的是「單元不飽和脂肪酸」，而大豆油、葵花油等一般植物油大多含的是「多元不飽和脂肪酸」。舉例，橄欖油中的脂肪酸中有高達88%為「單元不飽和脂肪酸」，而大豆油中72.5%的脂肪酸為「多元不飽和脂肪酸」。富含不飽和脂肪酸的油脂雖然對心血管健康較好，但也容易受到氧化破壞，故高溫烹調容易引起油脂變質，而有致癌風險。 解析常見油品的脂肪酸與營養價值～ 我們攝取食物是為了從食物中獲得營養，來維持身體的健康，故我們可透過下面四點來評估自己常用油脂是好還是壞： 1.是否含有人體必需脂肪酸，亞麻油酸和次亞麻油酸？ 2.是否含有益腦、心、血管健康及抗發炎作用的ω-3脂肪酸？ 3.此油脂富含的是容易導致膽固醇上升的飽和脂肪酸，還是具保護心血管健康的不飽和脂肪酸？ 4.此油脂中有無其他附帶的營養素，如維生素、植化素等可帶來額外的健康效益。 圖一是大豆油、豬油、橄欖油和椰子油這四種常見油脂的脂肪酸組成與營養素分析，當你就上述幾個點來評估這四種油脂時，你會獲得下面結論： 1.必需脂肪酸方面：椰子油必需脂肪酸含量很低，橄欖油必需脂肪酸含量也不高，反而是大豆油和豬油比較好。 2.ω-3脂肪酸方面：椰子油完全沒有，橄欖油含量很少，而大豆油的ω-3脂肪酸量較豬油多一點。 3.飽和脂肪酸方面：椰子油含量最多，豬油其次，橄欖油和大豆油較少。 4.其他營養素方面：橄欖油維生素E最多，豬油維生素A最多。 故若從上述這四點來看，便宜的大豆油似乎最好，豬油好像也不錯，反而這幾年很夯的橄欖油和油品新貴「椰子油」，其價格和性能並沒有成比例。怎麼會這樣呢？為什麼結果和我們所「聽說」的不一樣呢？ 在回答這個問題前，大家要先了解兩個油脂營養觀念： 1.ω-6和ω-3脂肪酸都是對身體健康很重要的脂肪酸。特別是很多現代人常見的慢性病，包括過敏、自體免疫疾病、心臟病、老年癡呆、癌症等都與發炎有關。慢性發炎性疾病主要則是和ω-6/ω-3比值失調有關。 我們日常飲食中的食物和食用油脂大多富含ω-6脂肪酸，僅少數食物如深海魚、亞麻仁油或核桃才富含ω-3脂肪酸。所以雖然大豆油含的ω-3脂肪酸是四種油中較多的，但因為它本身的ω-6脂肪酸也很高，所以並無法改善ω-6和ω-3的比值；而儘管橄欖油ω-3脂肪酸含量不高，無法抗發炎，但因它主要含的是單元不飽和脂肪酸「油酸」，屬於ω-9脂肪酸，故攝取橄欖油並不會影響ω-6和ω-3的比值。 2.不管「理論上」某油脂含那些好的脂肪酸或那些營養素，但在人類社會裏油脂主要還是用來烹調食物，所以從「現實面」來看，選擇料理用油的關鍵在於此油脂在高溫烹調下是否能保留住它的好脂肪和營養素。所以除非你習慣直接吞食油脂（如涼拌），否則在談油脂中有哪些好脂肪前，你該先考慮的是煮菜該用什麼油才對！ 煮菜該用什麼油才對？ 由於油脂主要用於烹調食物，所以在購買油脂時，除了考慮油脂的營養與脂肪酸種類，還需考慮兩個因素：1.油脂的穩定度 2.油脂的發煙點（Smoke point） 油脂的穩定度 油脂變質主要是因「氧化」（接觸空氣中的氧或暴露在陽光中）所致。油脂氧化時而產生所謂的「自由基」，自由基若攻擊到細胞會導致細胞死亡、進而影響組織器官的功能，若傷及DNA則可能導致基因突變，而可能引發癌症。一般的情況下，身體會用抗氧化劑來中和掉自由基，避免它們對身體造成傷害，這也是為什麼抗氧化劑常會和抗老、防癌劃上等號的原因。 油脂的氧化主要是發生在脂肪酸中的雙鍵位置，所以雙鍵越多的脂肪就越容易被氧化破壞，因此不含雙鍵的「飽和脂肪酸」較含有雙鍵的「不飽和脂肪酸」穩定；而同樣為不飽和脂肪酸，含一個雙鍵的「單元不飽和脂肪」會較含多個雙鍵的「多元不飽和脂肪」穩定。舉例，同樣為18個碳所構成的脂肪酸，含兩個雙鍵的「亞麻油酸」氧化速率比含一個雙鍵的「油酸」快了約30倍，含三個雙鍵的「次亞麻油酸」則比「油酸」快了80倍。 總結來說，從油脂的穩定度來看，選擇富含「飽和脂肪酸」的油脂，如椰子油和豬油＞富含「單元不飽和脂肪」的橄欖油＞富含「多元不飽和脂肪」大豆油和一般植物油。 油脂的發煙點 基本上，你所購買的油脂所含的不飽和脂肪酸越多則越容易被氧化；溫度越高，氧化速度就越快，故食用油平日最好儲放在遠離熱源（如瓦斯爐）的陰涼處。但即使你油脂儲放得當，料理時油脂還是會面臨到加熱的高溫問題。 當油脂被加熱到一定溫度時，油脂會被分解為甘油和游離脂肪酸，此時油脂會開始冒煙、變質、裂解成刺激性的小分子化學物質並產生自由基，進而危害身體健康...而這個讓油脂開始冒煙的溫度就稱為該油脂的「發煙點」（或翻譯為冒煙點）。所以，在選擇烹調用油時宜依照個人烹調習慣，來選擇發煙點適合的油品。大體上，油品的發煙點會受到該油脂原料本身的脂肪酸組成，以及油脂的提煉加工程序而影響。 油脂的提煉與加工程序（如精製）會影響成品的發煙點！ 我們日常所食用的植物油主要提煉自果實、果粒或種子。提煉油脂的方式簡單來說可分為機械壓榨，和用有機溶劑萃取兩種。一般果實類的油脂（如橄欖油、椰子油）主要會採機械壓榨的方式取油，所以有時你會看到這兩種油會特別在油品前面加上「冷壓初榨」的字眼。果粒或種子可用機械壓榨的方式取油，也可用有機溶劑來提煉，如芝麻油、花生油和油茶油等。 一般機械壓榨出油量較少，它的優點是可保留較多植物本身的營養素，但這個優點往往也是它的缺點，因為這些「雜質」的存在會讓油脂的品質不穩定，容易酸敗，成品發煙點較低，且無法長期保存。故我們日常所購買的那些桶裝、便宜的植物油多半是用有機溶劑萃取方式來提油，且會進行精製流程來除去油脂中的游離脂肪酸、維生素、植化素等「雜質」。油脂精製後可提高其發煙點，讓原本不耐高溫的油脂可煎煮炒炸，且讓油脂賣相更好、不易敗壞，可保存更長的時間。 舉例，未經精製的紅花籽油的發煙點約在107°C（僅能用於涼拌或水炒），未精製的大豆油的發煙點約在160°C左右（可水炒、中小火炒），但經過「精製」後，精製的紅花籽油發煙點可達266°C，大豆油可達238°C，所以儘管理論上大多數植物油都不耐高溫，不適合大火炒或煎炸，但你在大賣場的買的油都標示著可煎煮炒炸，一油用到底，這是因為它們都是精製植物油的緣故。 精製油vs.非精製（或冷壓初榨）油脂！ 透過溶劑萃取、脫膠、脫色、脫臭等油脂精製過程，可除去油脂中的雜質（這些雜質也包括油脂中所含的天然營養素），讓油脂變得很純淨（幾乎只剩下脂肪這個熱量）。它的優點是便宜、可耐高溫烹調，可保存較長時間。 僅用機械壓榨的油脂則剛好相反，保留了較多原料本身所含的天然營養素，使用這類油脂除獲得身體需要的脂肪酸外，還可獲得額外的營養。但缺點就是發煙點可能不高，而僅適合涼拌、水炒、或小火快炒。 而在油品市場上很夯的冷壓初榨橄欖油，主要是因為它富含的是單元不飽和脂肪酸（ω-9脂肪酸），所以不會影響ω-6和ω-3的比值，且較一般富含多元不飽和脂肪酸的油品能耐高溫。另外，因單元不飽和脂肪酸屬於有益心血管健康的好油脂，再加上冷壓初榨的橄欖油含多酚及其他來自橄欖果實的營養素，使得橄欖油這幾年來一直在市場上飽受消化者的喜好。 圖2整理的常見油脂的發煙點，以及什麼樣的烹煮習慣適合用那些油品。大家可依照烹調方法來選擇適合的料理用油。基本上，從健康的角度來看，還是建議大家平日宜盡量以低溫方式來料理食物，例如涼拌、水炒或小火炒，因為這樣不僅可盡量保留住食物本身的營養，也較能保留住油脂中的營養。如需要用大火或煎炸時，則建議換成發煙點較高的油脂。 總結來說，如果你用的是煎、炒、炸等高溫的烹調方式的話，就不用管哪個油品比較營養、健康了，直接選購一個發煙點高的油品就是了；如果你使用的是涼拌、蒸、煮等較低溫的烹調方式，則可考慮選用保留較多營養的冷壓初榨油品，或現代人比較缺乏的富含ω-3脂肪酸的油品。 作者簡介_Stella從事營養工作20年以上，曾任減肥中心、診所、美商公司及健康學習中心營養師，專精飲食營養、保健營養、減重等領域。 證照：中華民國專門職業及技術人員高考合格營養師；台北營養師公會會員。專長：減重/疾病/懷孕等營養諮詢、保健營養品諮詢、文章撰寫、訓練教材編寫、演講授課。 著作：《減肥新發現：不用算卡路里的減肥法》、《黃金比例好身材：營養師的纖體處方》、《抗病養生高免疫蛋》。 部落格：營養師Stella的減肥&營養部落格 延伸閱讀： 換掉浴室門口的腳踏墊，竟能讓家中產生大改變！日本達人的「家事減法術」，讓8成家事都不用做了
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2022-01-18 新聞.健康知識+
基因編輯的原理是什麼？一次看懂基因神剪CRISPR
2018年11月，中國基因編輯寶寶引起舉世譁然！這個事件的前因，要追溯到2012年橫空出世的基因剪刀CRISPR，讓人類從此可精準、快速、便宜地編輯DNA。但這把剪刀目前仍有技術瓶頸，只適合治療可拿出體外的免疫細胞。中央研究院生物化學研究所的凌嘉鴻助研究員與團隊，正致力鑽研這項正在翻轉世界的基因神器CRISPR。▌為什麼需要基因編輯？編輯人體基因，就是修改人體DNA，主要動機是根治基因突變引發的疾病。但是我們真的需要基因編輯來治病嗎？由於DNA是生命的藍圖，指揮細胞生產蛋白質，維持人體的生長與運作。當DNA的重要位置發生突變，「細胞工廠」運作便會失控，就有可能造成生理失調，甚至引致白血病等重大遺傳疾病。凌嘉鴻解釋：「生病可以吃藥，但基因突變造成的疾病，單憑藥物只能控制病情。因為基因突變是從藍圖就錯了，細胞永遠只能製造錯誤的蛋白質。想要根治，最好直接更正藍圖，修改DNA。」基因編輯可以從源頭下手，找到錯誤的DNA片段，用一把分子「剪刀」切開，剔除這個錯誤的基因，或是在缺口處「貼上」正確的DNA片段。因此必須先有一把精準、能夠剪開DNA雙螺旋的好剪刀，CRISPR就是當前最好用的一把。有趣的是，它來自細菌的免疫系統。▌細菌裡的基因剪刀，快狠準摧毀病毒DNA1987年，日本科學家在大腸桿菌的基因體發現一段古怪的規律序列：某一小段DNA會一直重複（Repeat），重複片段之間又有一樣長的間隔（Spacer）。因其功能不明，科學家便把這段序列叫做CRISPR（clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats）。後來科學家陸續發現，許多細菌都有CRISPR，它是細菌免疫系統的一種機制，可以記憶曾經來犯的病毒。當時意想不到的是，這個看似不起眼的DNA片段，將會引爆基因編輯的大狂潮！故事是這麼開始的：當病毒入侵細菌後，會把自己的DNA注入細菌中，企圖霸占細菌工廠的資源以複製新病毒。但細菌也不會束手就擒，它們的免疫系統可以辨識、摧毀病毒的DNA。這是一場微觀世界的閃電戰，細菌的反擊必須夠快、夠準，才有機會存活。經歷一場血戰後，倖存的細菌會挑選一段病毒的DNA碎片，插入自己的CRISPR序列（增加一段Spacer），就像為病毒建立「罪犯資料庫」。當病毒第二次入侵，細菌就能依靠CRISPR序列快速辨識出這種病毒，並於第一時間反殺，提高存活率。細菌如何認出病毒呢？首先，細菌會用舊病毒的DNA片段（Spacer）當模板，打造一條互補的引導RNA，例如病毒DNA的鹼基是T、RNA是A，DNA是G、RNA是C，或是互相顛倒。引導RNA再利用這種互補關係，比對新病毒DNA片段，如果可以互補，表示新舊病毒相同。接著，細菌體內的武裝警察──可以切割DNA的酵素（例如某些細菌裡的Cas9）──會抓著這段引導RNA（嫌犯資料），「盤查」新病毒的DNA，看看有沒有與引導RNA互補的段落。這一次反過來，RNA是A，DNA是T；RNA是C，DNA是G，或是互相顛倒。一旦找到了，Cas9便會立刻剪開「被認出」的DNA片段，當DNA被剪斷摧毀後，病毒自然就沒戲唱了。這種細菌的免疫機制，統稱為CRISPR。▌基因神剪CRISPR這麼基礎的細菌免疫學，跟基因編輯有什麼關係呢？想想，基因編輯的關鍵即是找到一把可以切開DNA、又不會隨便亂剪的分子級剪刀。而細菌的Cas9酵素憑藉一段引導RNA，就能精準「喀擦」掉鎖定的DNA片段。好剪刀，不用嗎？實務上的操作方法很簡單：先將Cas9做好、放入冰箱，當想要剪下某段DNA，就訂做一條互補的引導RNA。然後將Cas9解凍，與引導RNA結合，再用電擊的方式進入細胞，讓它剪下錯誤的基因。壞基因剪下來了，又該如何貼上好的基因？因為細胞天生能自動修補受損的DNA，只要把正確的基因送進細胞核，就有機會被細胞拿來修補Cas9剪下的斷口，完成基因編輯。▌基因編輯技術大躍進CRISPR不是第一把基因編輯剪刀。早在1990年代，科學家就開發了許多種能「剪開」DNA的酵素。每種酵素有自己的特殊結構，只能跟特定的DNA片段結合，藉此精準切割目標基因。只不過，如果研究者想剪開另一段DNA，即使序列只有一點點差異，也要花費兩、三個月重新設計與組裝全新的酵素，技術複雜、耗時又花錢。直到2012年，科學家終於找到CRISPR這把神剪。它不像過去的酵素剪刀，每剪一種基因就得設計、組裝一把新的剪刀。CRISPR從頭到尾只用一把萬能酵素剪刀Cas9，加上一條引導RNA，就能切割所有的DNA。若目標基因更換，即訂購一條RNA就好，不需要重新設計複雜的酵素，這讓技術和價格的門檻大大降低。當CRISPR一問世，立刻鋪天蓋地被應用在細菌、真菌、動物、植物與人類醫學。與CRISPR相關的論文數量，2010年時還不到50篇，到了2015年已暴增到1,100篇。▌基因編輯治療免疫疾病，潛力無窮你或許會問：「既然CRISPR這麼好用，是不是可以終結所有的遺傳疾病？」可惜的是，這把剪刀目前仍有很多技術上的瓶頸，還不能直接把Cas9打進活體，必須把細胞取出再進行基因編輯較安全。例如：將免疫細胞取出以進行基因編輯，再放回體內。「最重要的瓶頸之一，是這把細菌的基因剪刀用在人體的DNA，不是百分之百準確。」凌嘉鴻慎重提醒。由於Cas9能辨認的序列是23個鹼基，但人體DNA鹼基序列有65億個；Cas9想要找到正確的序列，宛如大海撈針。以統計學方法來算，要從65億個鹼基序列裡找到一條獨一無二的序列，長度至少要28個，若低於這個數字，找到的可能只是相似的序列，因此Cas9無法保證統統剪對位置。當Cas9切錯位置，可能造成難以想像的副作用。「目前比較安全的做法，是先從病人體內取出細胞修改，確定沒問題之後，再放回體內。」凌嘉鴻說明。不過，大部分的細胞和組織都不可能任意取出，只有隨時懸浮在血液中的免疫細胞，抽血就能取得。如果有人免疫細胞先天不足，可以先把它們取出體外以修改基因，例如把T細胞取出來，「教會」它們癌細胞長什麼樣子，再把「變聰明」的T細胞放回體內，將癌細胞找出摧毀。近幾年，許多醫藥或癌症研究轉向CRISPR，像中國很早即開始將CRISPR搭配免疫療法，美國、歐洲也漸漸跟上。CRISPR還可用在幹細胞──先從病人身體取出幹細胞，在體外進行基因編輯，之後放回體內分化成各種健康細胞。這些實證研究，都說明CRISPR擁有無窮的潛力，未來可望成為醫療重要助力。※ 本文摘自《研之有物：見微知著！中研院的21堂生命科學課》。《研之有物：見微知著！中研院的21堂生命科學課》作者：中央研究院研之有物編輯群 出版社：時報出版 出版日期：2021/12/21
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2022-01-16 新聞.健康知識+
另一條對抗新冠病毒的路：減緩發炎讓免疫力發揮正常效益的創新研究
人體依賴免疫系統對抗病毒，但如果免疫反應過激，反而會造成器官損傷或衰竭，讓患者死亡。中央研究院基因體研究中心謝世良特聘研究員長期研究發現，登革病毒會刺激血小板產生胞外囊泡和微泡，進而攻擊白血球導致發炎病症。研究團隊據此研發抗體，減緩發炎反應，已成功將感染登革病毒的小鼠存活率提升至90%，並於2019年6月刊登於《自然通訊》（Nature Communications）。面對新冠肺炎等新興傳染病，此種「減緩發炎」為主的創新療法，將有機會大幅降低患者死亡率。▌宛如雙面刃的免疫反應為了維護人體的穩定與和平，免疫系統一旦偵測到外來入侵物，便會立即啟動發炎反應，召喚免疫細胞圍剿入侵者。但一旦發炎反應過度，反而會對自身臟器造成嚴重傷害。以登革熱（dengue fever）為例，免疫過激可能造成「出血性登革熱」，嚴重時將引發休克；而新冠肺炎引致的肺纖維化，也是免疫過激的結果。有鑑於此，若想找出更有效的抗病毒治療策略，必須深入了解病毒與免疫系統的互動機制。本文主角──巨噬細胞（macrophage）與嗜中性白血球（neutrophil）──即為人體免疫系統對抗病毒入侵的兩種重要白血球。嗜中性白血球，不僅會吞噬入侵者，如果敵人太多，甚至能以「自爆」釋放出網狀遺傳物質（deoxyribonucleic Acid, DNA）黏住細菌，再由附著在DNA的酶將其殺死、清除，這個過程稱作嗜中性白血球胞外捕捉（neutrophil extracellular traps, NETs）。巨噬細胞，也會吞噬、分解大量的病原體與受感染細胞。當病原體與細胞表面的受體結合，才能進入巨噬細胞，而後病原體則被分解成碎片排出。這些碎片會被當作抗原，活化其他種類的白血球。另外，巨噬細胞和受感染的細胞還會分泌細胞激素（cytokine）引起發炎反應，進一步對抗病毒。細胞激素包括干擾素（interferon）、促發炎激素（proinflammatory cytokine）、趨化激素（chemokine）等。干擾素，由受傷的細胞產生，用以警告鄰近健康的細胞，趕緊製造可阻止病毒複製的蛋白質，抑制病毒數量。促發炎激素，會增加血管通透性，讓血液中的白血球可輕易通過血管壁趕往目的地。趨化激素，則吸引更多白血球，召來更多援軍。問題來了！當受感染細胞或巨噬細胞分泌細胞激素，或是嗜中性白血球胞外捕捉，原先是為了擊退病原體，但由於發炎的副作用與白血球無差別攻擊，有時反而造成器官受損或衰竭，甚至導致患者死亡。是否有一種治療方法，可以抑制過度發炎反應，但又不影響免疫系統消滅病原體？2003年起，謝世良開始投入研究，試圖解答這項大哉問。▌創新構想：抑制發炎反應，但不影響免疫力2003年，嚴重急性呼吸道症候群（Severe Acute Respira-tory Syndrome, SARS）疫情入侵台灣，其中重症患者出現的肺積水、呼吸困難等症狀，均非肇因於病毒本身，而是免疫過度反應的結果。當肺部細胞受感染出現發炎反應，促發炎激素讓血管通透性增加、血漿滲入組織中，即會造成肺積水。再加上蜂擁而來的白血球無差別攻擊受感染或健康肺泡，甚至分泌激素呼喚更多白血球前來，惡性循環之下，可能形成細胞激素風暴（cytokine storm），讓肺泡細胞受到嚴重損害，導致病人呼吸困難、險象環生。然而，SARS冠狀病毒（SARS-CoV）迄今仍沒有特效藥和疫苗，只能將重症患者安置在負壓隔離加護病房，施以「支持性療法」，期盼患者能在良好的照護下熬過自身的細胞激素風暴，等待自己的免疫系統清除病毒。當時，醫學背景出身的謝世良，從深厚的臨床與研究經驗出發，提出一項創新的治療觀念：設法研發一種藥物，可減緩細胞激素風暴，將發炎反應控制在不致命的程度，又不干擾免疫系統清除病毒，將有效降低感染者的死亡率。「現有的類固醇消炎效果很好，但有抗藥性的問題，而且若要完全抑制發炎，也不能沒有細胞激素，因為我們還是需要依靠免疫細胞來對付病原體。」謝世良進一步分析，在細胞分泌的激素裡，促發炎激素跟趨化激素是造成細胞激素風暴的主因；但干擾素不會引起發炎，只抑制病毒複製。因此，研究團隊的具體任務是：如何在抑制促發炎激素及趨化激素的同時，又不至於影響干擾素分泌，藉以避免削弱患者的抵抗力。▌登革出血熱，也源自細胞激素風暴正當謝世良著手啟動研究時，台灣的SARS疫情宣告結束，於是他將戰力火速轉移到同樣會讓免疫系統過度活化的登革病毒（dengue virus）。登革病毒分四種血清型別，患者感染過某一血清型的病毒，雖然能對這型病毒終身免疫，對於其他型卻只有短暫免疫力。時間一過，抗體甚至會結合成「病毒－抗體免疫複合體」（virus-antibody immune complexes），讓病毒更容易結合巨噬細胞表面的受體（receptor），進入細胞內部。這種抗體反過來協助病毒入侵的現象，稱作「抗體依賴性增強反應」（Antibody dependent enhancement, ADE），正是登革熱疫苗研發困難的原因。若是無法同時刺激人體產生對抗四型病毒的抗體，痊癒者體內的單一血清型登革病毒抗體，反倒會接應其他血清型病毒進入巨噬細胞內增值擴散，其他巨噬細胞又分泌更多細胞激素，循環之下引發的細胞激素風暴將導致高致死率的登革出血熱或休克症候群。▌細胞激素風暴的關鍵受體：CLEC5A（2008）面對棘手的免疫難題，該如何減緩登革病毒引起的細胞激素風暴？謝世良的第一步是：找出病毒是與巨噬細胞表面何種受體結合，才導致細胞激素風暴。在他著手研究後，注意到一種受體：C型凝集素5A（C-type lectin member 5A, CLEC5A）。「CLEC5A在生化實驗中已證明具有傳遞訊息的功能。因此我推測，CLEC5A很可能跟後續細胞激素分泌有關。」謝世良解釋。第二步，備製CLEC5A的拮抗性單株抗體（antagonistic anti-CLEC5A monoclonal antibody），打在小鼠身上，讓這些抗體搶先占據巨噬細胞的CLEC5A受體位置，阻斷登革病毒感染細胞的路徑。實驗發現，沒有打入這種抗體的對照組小鼠，登革病毒果真引起細胞激素風暴，在發炎、血管通透性增加的情況下，出現嚴重的皮下、腸道出血症狀而死亡。實驗組的小鼠被注射抗體後，發炎反應則比較緩和，出血症狀明顯受到抑制。更重要的是，小鼠體內干擾素的分泌機制可正常運作，不受抗體影響。謝世良團隊研發的CLEC5A拮抗性抗體，成功減緩小鼠登革出血熱症狀，又不影響干擾素分泌，將染病小鼠存活率一舉提高到五成，效果比其他免疫治療用的抗體顯著得多。2008年，基於揭開CLEC5A為登革病毒引發細胞激素風暴的關鍵，以及成功製造出有效抗體等重大貢獻，這項研究成果登上科學期刊《自然》，並獲多國新聞媒體報導。其後，謝世良又發現這個機制普遍存在於病毒引發人體的發炎反應中。面對日本腦炎、H1N1、H5N1等流行性感冒病毒，CLEC5A拮抗性單株抗體均能成功提升小鼠的存活率。2017年，他將研究觸角擴及CLEC5A在對抗細菌時的角色，發現比起過去研究焦點「類鐸受體」（Toll-like receptor 2, TLR2），受體CLEC5A是更重要的防衛因子，發表的論文也登上了《自然通訊》期刊。▌登革病毒侵略人體的關鍵細胞：血小板（2019）雖然2008年的研究中，小鼠的登革出血熱已獲得緩和，但五成的存活率彷彿是魔咒，難以再突破，讓他強烈懷疑還有其他免疫細胞或受體參與其中。歷經十餘年的研究，到了2019年，謝世良與陽明大學臨床醫學所博士生宋佩珊終於解開謎底：登革病毒進入人體後，會活化血小板表面的受體C型凝集素2（C-type lectin member 2, CLEC2），促使血小板分泌胞外囊泡（extracellular vesicles）──直徑小於一、兩百奈米的胞外體（exosomes），以及較大、直徑數百到一千奈米的微泡（microvesicles）。其後，這些胞外囊泡分別會再跟巨噬細胞、嗜中性白血球表面的CLEC5A與TLR2結合。結合後才是災難的開始！巨噬細胞大量分泌細胞激素，引起細胞激素風暴；嗜中性白血球則出現胞外捕捉，釋放出酶跟顆粒，損害周圍細胞。找到登革病毒活化血小板的機制後，接下來該如何阻斷呢？謝世良團隊利用CLEC5A基因剔除鼠施打抗TLR2抗體，同時阻斷體外囊泡與CLEC5A及TLR2受體結合，成功壓制登革病毒引起的免疫過激症狀，小鼠存活率也從50%奇蹟似地提升至90%。本次研究不但揭發登革病毒完整的入侵途徑，並成功找出治療方法，研究成果於2019年再度登上《自然通訊》期刊。第一作者宋珮珊博士生的研究論文獲得相當多的引用次數，2020年《免疫學趨勢》（Trends in Immunology）並以專文推薦這項研究揭開「嗜中性白血球的胞外捕捉乃登革熱感染機制的關鍵」，在在顯示其突破性意義。目前謝世良團隊正積極發展針對CLEC5A以及TLR2的雙特異性抗體（CLEC5A/TLR2 Bispecific antibody），可望於近期驗證阻斷CLEC5A及TLR2受體之效果。因為同時阻斷CLEC5與TLR2兩個受體，能夠有效壓抑病毒引起的過度免疫反應。▌新冠病毒來襲，減緩發炎或可扭轉戰局謝世良提到，實驗室計畫將CLEC5A/TLR2雙特異性抗體，擴及其他病毒感染引起之急性發炎，以及自體免疫疾病，例如紅斑性狼瘡或類風溼性關節炎。如今新冠肺炎（COVID-19）來襲，除了抗病毒藥物和疫苗，此種減緩發炎反應的治療可能是更及時的救命解方。謝世良實驗室現階段已將過去十餘年所建立的研究平台──包括基因工程製造的巨噬細胞表面受體、細胞融合瘤技術生產的CLEC5A的拮抗性單株抗體，以及基因抑制小鼠等等──全力轉向COVID-19的研究。謝世良指出，病毒基因瞬息萬變，可能很快產生抗藥性；但若找出共同的致病機制，情況就會不一樣了。雖然不同種類的病毒侵入細胞的途徑不盡相同，但觸發免疫細胞的訊息傳遞路程卻大致類似。因此，找出抗體以阻斷病毒與免疫細胞結合，雖然耗時耗力，卻有機會一勞永逸地解決不斷推陳出新的病毒。對前線的醫護來說，當務之急或許是找到能抑制病毒的特效藥；但研究人員的功課，則是想辦法揭開致病原理，尋找一勞永逸的解方。▌一場演講邀約，催生驚人研究成果謝世良多年來的研究成果，源自於18年前的一場演講邀約。當時，SARS疫情延燒，時任衛生署疾病管制局長的蘇益仁，致電邀請謝世良為民眾解說病毒如何引起人體的細胞激素風暴。原本只是為演講做準備，謝世良找資料時意外發現當時科學界對細胞激素了解甚少，於是反倒讓自己從此一頭栽入這塊未知領域。「一通偶然的電話，一個『錯誤』的決定，促成今天的成果。」謝世良打趣地說。但從新穎的構想一路走到擁有具體成果，箇中辛苦不足為外人道。謝世良表示：「只用一句話或半分鐘就能講完的概念，卻要花上好幾年的時間來研發。」像是基因工程製造巨噬細胞表面受體、細胞融合瘤技術生產CLEC5A的拮抗性單株抗體等技術，皆動輒耗時數年、耗費百萬才得以完成。另外，實驗中不可或缺的CLEC2基因抑制小鼠，必須從英國進口胚胎，由研究員充當奶爸照顧幼鼠，長大後再讓小鼠交配，最後才能在實驗中使用。光是備妥足夠的小鼠，就要花上將近一年的時間。謝世良苦笑道：「英國不給成鼠、只賣胚胎，但胚胎必須低溫運送，第一批因為器材漏氣死亡；第二批在機場差點被海關打開檢查，險些因溫度上升導致胚胎受損，幸好有貴人相助，幫忙度過危機。」因想法創新，實驗器材必須獨力想辦法，研究路也走得格外辛苦；但也因為走在最前端，才能有驚人發現。要當第一，去做從來沒有人嘗試過的事，這的確很累人，但流淚撒種、努力耕耘，最後才能歡呼收割。延伸閱讀Chen, S. T., Lin, Y. L., Huang, M. T., Wu, M. F., Cheng, S. C., Lei, H. Y., Lee, C. K., Chiou, T. W., Wong, C. H., & Hsieh, S. L. (2008). CLEC5A is critical for dengue-virus-induced lethal disease. Nature, 453(7195), 672–676.Sung, P. S., & Hsieh, S. L. (2019). CLEC2 and CLEC5A: Pathogenic Host Factors in Acute Viral Infections. Frontiers in Immunology, 10.Sung, P. S., Huang, T. F., & Hsieh, S. L. (2019). Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus-induced lethality via CLEC5A/TLR2. Nature Communications, 10(1).Wu, M. F., Chen, S. T., Yang, A. H., Lin, W. W., Lin, Y. L., Chen, N. J., Tsai, I. S., Li, L., & Hsieh, S. L. (2013). CLEC5A is critical for dengue virus–induced inflammasome activation in human macrophages. Blood, 121(1), 95–106.※ 本文摘自《研之有物：見微知著！中研院的21堂生命科學課》。《研之有物：見微知著！中研院的21堂生命科學課》作者：中央研究院研之有物編輯群 出版社：時報出版 出版日期：2021/12/21
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2022-01-13 養生.聰明飲食
餐餐紅肉可能危害健康 改吃人造肉就安全無虞嗎？
▌夠安全嗎？人造肉和我們在家中少量製作，拿去小農市集販賣的家常菜可說是天差地別，人造肉沒有這麼精緻，你能想像在小農市集的摺疊桌上看到一小塊標價一千美金的雞肉嗎？人造肉公司要做的是讓產品直接從實驗室進入量產階段，試著把成本壓低以便吸引大量的顧客，只賣給有錢人還不夠，但是在成本「夠低」，以讓一般人負擔得起，甚至比廉價牛肉還更便宜之前，人造肉還是只能待在有錢人的餐桌一段時間。為了達成這個目標，人造肉公司必須發展一套前所未見、可以擴張的生產系統，並且大幅降低這項劃時代產品的生產成本。雖然我們距離在超市大量販售人造肉肯定還要一段時間，數間美國公司已聯手建立了「肉品、家禽、海鮮創新聯盟」（Alliance for Meat, Poultry and Seafood Innovation），來幫助人造肉產業的發展，成員包括曼菲斯肉品、Just、Fork & Goode、Finless Foods、BlueNalu、Aremys Foods、New Age Meats。由於該組織的目標是促進美國的相關法令鬆綁，因此目前只限美國公司加入，不過前提是要先繳得出五萬美金的入會費。法令限制可說是人造肉產品上市前的頭幾號阻礙，其他阻礙還包括消費者接受度和培養基，食科新創公司甚至會在產品完成研發之前，就開始和美國食品藥物管理局打交道，這幾乎已成了普遍現象，同時也是執法機關想要的結果，不過這些協商通常都是閉門會議。獲得法律許可非常重要，需要付出巨大的努力，包括監督、檢驗、命名、標示等不同層面，管轄權也相當複雜，美國農業部負責監管肉品，包括牛肉、雞肉、羊肉、豬肉，以及食品標示，美國食品藥物管理局則監管其他所有事務，包括魚類，但不包含鯰魚就是了。這表示人造肉公司必須在兩個以難合作出名的主管機關間奔波，此外，雖然還沒正式拍板定案，但美國農業部和美國食品藥物管理局目前計畫共同擔負監督責任，瓦萊提注意到：「他們了解這是食品產業科技化的一大機會。」美國食品藥物管理局會負責管理科學和魚類的部分，美國食品藥物管理局則負責在上市前檢驗除了魚類之外的產品。另外，美國農業部進行例行食品抽檢的經驗相當豐富，但美國食品藥物管理局並沒有，等到人造肉的生產隨著巨大的生物反應器無止境地繁殖數以兆計的細胞如火如荼展開，美國食品藥物管理局可能只會一時興起過去看看情況而已，這對消費者來說可不是什麼好事。不少圈內人都覺得一旦美國批准人造肉，世界各國也都會跟進，有些人則認為其他食品法規比較寬鬆的國家或地區，像是香港、新加坡、日本等，可能會是最方便的突破點。對美國食品藥物管理局來說，檢查潛在的細菌、病毒及其他生物媒介感染非常重要，但身為一個預算捉襟見肘的政府機構，美國食品藥物管理局有辦法一一拜訪這些食品工廠，並對相關科技有透徹的認識，以便評估嗎？烏爾加夫特表示：「除非你有一座完全無菌的設施，還有一間清潔室，而且生物反應器是由機器人操作，不然總是會有遭到汙染的風險。」不過這其實也有些好處，像是高度精密的生物反應器可以即時檢查，甚至可以使用遠端評鑑，因為所有資料都存在雲端，相較之下，工業化農場通常戒備森嚴，而且肉品包裝場的職業安全，隨著新冠肺炎疫情期間爆發的許多醜聞，可說每況愈下。我們總覺得有很多保護措施，包括法律和實際層面，但是這些措施到底去哪了？就連在美國食品藥物管理局負責監督醫療用組織培養的專家，也將發展中的食品級肉類監管視為棘手議題，美國食品藥物管理局的消保官傑瑞米亞．法沙諾（Jeremiah Fasano）便表示，即便傳統肉類和人造肉很像，仍有其他安全疑慮需要考量，像是不同的次級原料，也就是促進細胞生長的特定化學物質，以及生產過程中產生的代謝物，包括中間產品、副產品、細胞「呼吸」完剩下的物質等，生長中的活體細胞會產生各種代謝物，法沙諾表示：「我覺得如果說生物製程比較複雜，那也是非常合理的。」另一位抱持相同看法的專家則是北卡羅來納州大學（North Carolina State University）的禽類科技教授保羅．莫茲賈克（Paul Mozdziak）博士，他提及擴大規模的挑戰，和烏爾加夫特的擔憂類似：「（實驗室）傳遞過程的每個程序，都有可能受到汙染、包括細菌、微生物、病毒等。」從此處便可看出抗生素的強大誘惑，抗生素是工業化農業遭受劇烈抨擊的原因，而且許多專家都認為抗生素對全球健康帶來的傷害，甚至遠超氣候變遷。雖然高科技環境的安全程序力求滴水不漏，但其實很大程度還是取決於員工細心與否，莫茲賈克表示：「在細胞培育過程中，大部分的汙染都來自人員，某個人在某個程序上出錯，而且通常非常難追蹤。」除了汙染外，還有另一個值得深思的議題，因為這些細胞都是自行繁殖，但當複製的量大到數以兆計，就有可能產生基因變異，雖然不是一定會發生，但還是有風險。在二○二○年的《億萬商機人造肉》（Billion Dollar Burger）一書中，馬克．波斯特便告訴作者蔡斯．帕迪（Chase Purdy）這是一個有可能出現的「風險」，DNA每經過一次複製都「可能產生基因變異」，這會產生不穩定的細胞，同時成為新創公司量產人造肉時的挑戰，雖然他們聲稱吃下這些基因變異的細胞，不會對人體健康造成影響，但我們還是不要輕忽比較好。然而，各式巨大的災難，仍可能會讓我們接受人造肉，而暫時忽略食安疑慮、病毒感染、「科學怪食」等種種擔憂。二○○一年，英國爆發的口蹄疫造成超過六百萬隻牛羊遭到撲殺及火化，二○一九年非洲豬瘟襲擊中國，撲殺的豬隻數量為世界之最，二○一九年底，新冠肺炎先在中國爆發，接著快速散播至世界各地，據傳這種病毒的源頭來自當地的肉品市場，許多人則怪罪我們持續剝削脆弱的生態系統，貪婪取用土地畜養牲畜以供食用。二○二○年即將結束，新冠肺炎仍迫使我們只能待在家中，生活的樣貌也永遠改變。人造肉不像醃漬物一樣可以在自家廚房中DIY，我們在乎我們吃的食物已經遠超我們的理解了嗎？我們全部改吃豆腐或天貝會比較好嗎？頻繁攝取紅肉很可能會對人體造成傷害，有些研究甚至指出工業化牛肉中含有的血基質可能致癌，雖然天然放牧牛肉含有不同的血基質，但也沒有相關研究佐證其對人體的影響。天天吃人造肉會對我們的身體帶來相同的傷害嗎？還是科學家可以成功改造細胞，降低其中的飽和脂肪及膽固醇？還有好多好多問題可以問。※ 本文摘自《「矽谷製造」的漢堡肉？科技食物狂熱的真相與代價》。《「矽谷製造」的漢堡肉？科技食物狂熱的真相與代價》作者：拉里莎．津貝洛夫 譯者：楊詠翔出版社：商周出版 出版日期：2021/11/11
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2022-01-11 癌症.肝癌
那些數據教會我的事／熬夜不會爆肝！但B、C肝炎會變成肝癌
「肝若不好，人生是黑白的。」肝臟是人體重要的排毒器官，負責代謝蛋白質和各種物質，一旦發炎、肝細胞遭到破壞，容易演變為肝硬化甚至是肝癌。衛福部統計，2020年的十大死因，癌症位居首位，肺癌、肝癌分別位居十大癌症一、二名，而男性罹患肝癌比女性更常見。男性主要癌症死因順位👆點選All、死亡率、死亡數按鈕或疾病名稱，觀看個別數字資料區間：109年男性癌症主要死因統計（2021.07.26更新）資料來源：衛生福利部統計處資料說明：主要癌症死因順位(死亡數、死亡率)年齡性別順位；死亡率 = 各死因死亡數／年中人口數 * 100,000製表：聯合報健康事業部／陳韻如女性主要癌症死因順位👆點選All、死亡率、死亡數按鈕或疾病名稱，觀看個別數字資料區間：109年女性癌症主要死因統計（2021.07.26更新）資料來源：衛生福利部統計處資料說明：主要癌症死因順位(死亡數、死亡率)年齡性別順位；死亡率 = 各死因死亡數／年中人口數 * 100,000製表：聯合報健康事業部／陳韻如肝癌原因多，男性抽菸喝酒比例高，再加上肝細胞表面有許多男性荷爾蒙受體，一但受到外在刺激，肝臟修復功能會受到抑制，並加速癌細胞的生長。近年來，C型肝炎的感染常見於與他人共用污染針具，成大醫院肝膽胃腸科醫師謝名宗說明，若接觸到帶有C肝病毒的病人血液、體液就有機會罹病。國內B帶原者比例，男性與女性大約相當，但30歲後B肝發病者的男女比例卻大幅拉開，亦是因為男性荷爾蒙！B、C型肝炎是形成肝癌的主因 好發於45至65歲有許多民眾因為腹脹或其他不適症狀求診，才知道自己是B型肝炎帶原者，目前國內約有15%至20%的B肝帶原者，另外有4%為C肝帶原者。肝是沉默的器官，因為較少神經，若沒有嚴重的併發症，很難發現已經罹患肝臟疾病，而多半肝癌患者確診時，已經是肝癌中、晚期階段。肝癌的成因，超過5成是B型肝炎造成，另3成為C型肝炎感染，其惡化過程為肝炎→肝硬化→肝癌。肝癌好發於45至65歲，男性多於女性，若往前推算病毒反覆感染的時間，20歲開始就有罹患肝癌的風險。多數人不曉得自己是B肝帶原者，感染C肝也大都沒有症狀，措施年輕時期的預防掌控。肝病三部曲難逆轉 養成定期檢查習慣一旦成為B肝帶原者，終其一生都是帶原者！即使表面抗原陰轉，DNA病毒仍存留於肝細胞中，須持續追蹤。而感染過C肝痊癒的人，也有可能再度罹患相同或不同基因型的C肝病毒，一定要養成定期檢查的習慣，及早接受治療，避免肝臟細胞一再發炎而走向肝硬化、肝癌。要避免得到肝炎，要從感染途徑著手。B肝是從血液、性行為以及母體垂直傳染，不會經由唾液及飲食，要注意針灸、刺青、紋眉、穿耳洞、刮鬍刀、針頭等清潔；C肝主要亦由血液、體液傳染，垂直傳染極為少見。謝名宗提醒，C肝傳染途徑還包括毒品注射、輸血的針具，洗腎病友罹患C肝的傳染性高，注意個人衛生避免交叉感染。另外，坊間常流傳跟B、C肝炎患者共桌吃飯易受感染，謝名宗解說，預防唾液、食物傳染的「公筷母匙」是針對A型肝炎的預防，一起用餐並不會感染B、C肝炎。B、C型肝炎病毒感染是國人罹患肝硬化及肝癌的主因，要預防或改善需從感染途徑著手。台灣自1986年實施新生兒接種B型肝炎疫苗注射計畫後，已大幅降低B肝帶原者的比例；衛福部也於2016年底成立「國家C型肝炎旗艦計畫辦公室」，期以達成2025年根除C肝。國健署於2020年放寬成人預防保健中B、C型肝炎篩檢年齡，民眾可善用政府提供的預防保健服務，充分了解自己是否為B型肝炎帶原者或C型肝炎感染者。如發現異常，應盡早依醫師評估建議接受治療，遠離肝癌的威脅。2003-2021年急性病毒性B型肝炎各縣市男女確定病例總數👆點選Filter觀看各縣市男女每年確定病例數變化資料區間：2003-2021（2021.06.23更新）資料來源：政府資料開放平台／地區年齡性別統計表-急性病毒性Ｂ型肝炎資料說明：M=Male；F=Female，已扣除境外移入確定病例數，資料總筆數：3271製表：聯合報健康事業部／陳韻如2003-2021年急性病毒性C型肝炎各縣市男女確定病例數👆點選Filter觀看各縣市男女每年確定病例數變化資料區間：2003-2021（2021.06.23更新）資料來源：政府資料開放平台／地區年齡性別統計表-急性病毒性C型肝炎資料說明：M=Male；F=Female，已扣除境外移入確定病例數，資料總筆數：4360製表：聯合報健康事業部／陳韻如
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