2022-07-30 焦點.健康知識+
搜尋
DNA
共找到
398
筆 文章
-
![]()
-
![]()
2022-07-27 醫療.懷孕育兒
如何提高人工生殖的成功率？專家告訴你高懷孕率的密技
人工生殖的成功率，和實驗室的管控品質有密不可分關係，此外，在我數十年的臨床經驗，醫師/胚胎師/諮詢師是療程中的鐵三角。實驗室是胚胎師和醫師每天必須嚴密監控的秘密基地。首先，實驗室的設備必須完善且控管嚴格，有固定的 SOP，我們的實驗室有幾項硬體設施，優於業界，其中一項是全台獨一的「RI Witness」防精卵出錯的設施。【延伸閱讀：凍卵年紀幾歲前較適合？男生可凍精嗎？「凍卵／捐卵、凍精／捐精」你不可不知的資訊一次看懂！】防精卵出錯的 RI Witness我的高中同學─東京大學電機博士李文豪，畢業於台大電機系，2018 年華育成立之初，承蒙他的鼎力相助，在當時得以建立號稱台積電規格的高品質實驗室。也由於在他的領導之下，2018 年華育就引進全台灣唯一一套經過歐盟認證的 RI Witness─防精卵出錯偵測系統。有了這套電腦系統可以避免人為疏失，避免誤植胚胎，讓客戶安心的將他們寶貴的精、卵、胚胎儲存在我們的實驗室裡。2021 年底美國一則新聞報導，一對不孕症夫妻進行試管嬰兒療程後，順利生下一名女嬰，但是發現女嬰黑髮深色皮膚，一點也不像父母，經過 DNA 檢測，赫然發現非親生，經過追蹤後，才從另一對人工受孕的夫婦找到自己的女兒。 這種胚胎錯植的狀況，2004 年在美國加州也曾發生過，錯植胚胎等於是幫別人當了代理孕母，發現後找回真相算是幸運的，也許還也一些黑數，外人不得而知。植錯胚胎？誤把馮京當馬涼？這在華育生殖中心是絕對不會發生的！嬰兒試管的成功率與否，跟實驗室息息相關，不同環境冷凍卵子的品質也不相同，卵子相當嬌貴，冷凍、解凍皆要有良好的控管，胚胎師們的細膩度、技術、時間掌握每一個環節都非常重要，再權威的醫生，更需有好的實驗室，這才是完美的致勝演繹！Time Lapse 縮時攝影有別傳統的三氣態胚胎培養箱的培養胚胎及觀察方式，胚胎影像即時監控系統（Time-Lapse），可在不將胚胎取出培養箱的情況下進行紀錄觀察，減少胚胎受到的外部干擾的影響，維持胚胎在培養過程中的環境穩定性。而且能 24 小時不中斷的紀錄胚胎動態生長狀況。這種遠端即時並連續式的觀察方式能讓醫師、胚胎師，不管身在哪裡都可用行動裝置關心胚胎的狀況，讓胚胎無時無刻都在專業人員的關注之下，協助醫師選出優良、健康的胚胎植入，因此可提高療程的成功率。【延伸閱讀：我為什麼不能懷孕？專家分析4大不孕原因，女性與男性生育力檢查一次看懂】試管嬰兒的鐵三角之一‧諮詢師不孕症的療程相當專業及繁瑣，患者要跟醫師充分配合之外，在進入療程之前，需有專業的諮詢師的前導，經過詳細諮詢患者的身、心、靈狀況，以及對未來療程的期許，詳實記錄他們的生理現狀，這些資訊可以協助醫師迅速進入狀況，縮短醫師和患者之間的距離，所以，好的專業的諮詢師跟醫師是鐵三角之一。另外一個鐵三角是─諮詢師華育生殖中心多位諮詢師，都是經過專業生殖醫療機構訓練，並且獲得國健署的認證，不只親切專業、耐心、愛心，一個患者可能會諮詢一小時以上，是很常見的。因為有國際客戶的關係，我們的諮詢師還必須國際化，備有精通多國語言—廣東話/日文/英文的諮詢師，他們跟外籍患者耐心，專注的諮詢，詳細記錄病歷，頗獲外籍客戶的讚賞，尤其是日籍客人很重視服務態度，黏著度也很高，他們口碑相傳，幫公司做了很好的行銷。我的好夥伴諮詢師們，除了要面對客人一對一的諮詢之外，每天花在官方 line 帳號線上諮詢的時間也很長，他們總是盡可能快速的時間裡回覆焦急的客人們各種大小不一的問題。在看診中，除了有護理師，諮詢師會依客人狀況一起跟診，有時要兼口譯，協助客人跟醫師、護理人員溝通，在旁關心，安撫術前的緊張情緒、衛教術後照護的注意事項、與關心術後的狀態。試管嬰兒的鐵三角之二‧胚胎師胚胎師是寶寶在體外的保母，不孕夫妻採用試管嬰兒方式生育者，逐漸增加中，培育試管嬰兒的胚胎師成了新時代的新行業。胚胎師是試管嬰兒實驗室裡最關鍵角色，試管嬰兒是一連串精密的醫學工程，中間包括醫生用藥、取卵、取精，然後進入實驗室，接下來就由胚胎師接手培育養育的責任，如何保存、培養、受精、植入，處理的環節和狀況每一個步驟都要做到 100 分，最後才會有 100 分的效果，如果過程中只做到 90 分，一直打折到最後就是零分。胚胎師每天在顯微鏡底下尋找優秀的精卵，將他培育成胚胎，並且負責著床前的基因篩檢／診斷，跟醫師配合找到最合適的植入時機，是成功的關鍵人物之一。胚胎師必須有愛心、耐心、負責，把客戶的小生命捧在手掌心呵護，惜之如命。胚胎師的養成，受國健署規範：胚胎師養成不易，目前生殖醫學機構聘用的大多是醫護相關科系畢業，必須在主管機關認定的生殖醫療機構接受一年以上，人類的卵精、胚胎之操作培養以及冷凍，受精過程及胚胎品質判讀訓練，且訓練期間施行 20 人次以上體外授精操作，另外每三年必須接受 18 小時以上經主管機關認定之不孕症、人工生殖技術、生殖內分泌、心理、倫理及法律課程之繼續教育，且心理倫理及法律課程不得少於三小時，是經過時間淬鍊的訓練養成的，並非一蹴可幾，在複雜的療程中絕對禁得起考驗！國健署每三年對生殖醫療機構考核，項目除了基本的人員配置、儀器、環境……胚胎師也在考核之中，所以想要做人工生殖的夫妻，只要細心選擇合法合規的醫療機構，盡可放心的大膽地去執行，實踐自己專屬的求子之路。助孕神隊友，家人的支持和陪伴是成功要素無論是多麼高科技的醫技，還有一項成功因素常被忽略，卻很重要─家人的支持和陪伴，尤其是另一半。我的臨床病人中，有一位先生看到太太在打針，心疼她的辛苦之餘，除了口頭的支持與安慰，並用實際行動表達愛意，當他太太打針時，他也同時自己打下生理食鹽水，讓太太知道求子之路不孤單，感情更增溫，這位貼心的先生是不是令人感動？當然他們也達成願望了。 ※本文摘自時報出版《輕鬆自在．凍齡懷孕：想孕、不孕、懷孕》
-
![]()
2022-07-26 癌症.肺癌
為什麼85%吸菸的人不會得肺癌？教授揭吸菸者得肺癌機率
我在五天前發表的每天三包菸，活到104，注重養生，終年51裡有說【因為你每天吸一包菸，所以你得肺癌的「機率」會比不吸菸的人高出許多】，但我卻沒說出吸菸的人得肺癌的機率到底是比不吸菸的人高出多少。根據美國CDC，吸菸者罹患肺癌或死於肺癌的機率是不吸菸者的 15 至 30 倍。美國癌症協會也有說「包括吸菸和不吸菸的人，男性在一生中罹患肺癌的機率約為 15 分之一，而女性則約為 17 分之一。 吸菸的人風險是要高得多。」但是，這兩則資訊都沒有提供它們的數據來源。事實上，我所看過的幾十條相關資訊也都只是說吸菸的人得肺癌的機率較高，但卻沒有說出數據的來源。所以，我只好自己去公共醫學圖書館PubMed做搜索。PubMed共收錄了將近兩萬篇有關「吸菸和肺癌」的論文，而其中的三篇有提供「吸菸者得肺癌的機率」。1994年：Lifetime probability of developing lung cancer, by smoking status, Canada（一生中罹患肺癌的機率，按吸菸狀況，加拿大）。這篇論文顯示，每1000個人裡面，從不吸菸的男性有13個最終會罹患肺癌，從不吸菸的女性有14個最終會罹患肺癌，當前正在吸菸的男性有 172個最終會罹患肺癌；當前正在吸菸的女性有 116個最終會罹患肺癌。2004年：The cumulative risk of lung cancer among current, ex- and never-smokers in European men（歐洲男性當前、前吸菸者和從不吸菸者罹患肺癌的累積風險）。這篇論文顯示，（1）從不吸菸者得肺癌的累積風險在英國是 0.2% ，在意大利和德國是 0.6%，（2）前吸菸者得肺癌的累積風險在德國為是4.2%，在英國是 5.7%，在意大利是 6.5%，（3）當前吸菸者得肺癌的累積風險在德國是 14.3%，在英國是 15.7%，在意大利是 13.8%，（4）在瑞典，這些累積風險較低，前吸菸者為 2.3%，當前吸菸者為 6.6%。2018年：Estimating lifetime and 10-year risk of lung cancer.（估計一生和10年的肺癌風險）。這是一項在瑞士進行的研究，而有關吸菸與一生中罹患肺癌的風險是：從不吸菸的男性1.8%，女性1.3%；過去吸菸的男性7.2%，女性5.8%；當前正在吸菸的男性14.8%，女性11.2%。從這三篇論文可以看出，從不吸菸的人一生中得肺癌的機率大約是1%，而持續吸菸的人一生中得肺癌的機率大約是15%。也就是說，儘管吸菸者罹患肺癌的機率是不吸菸者的 15倍，但是絕大多數吸菸者（85%）終其一生是不會罹患肺癌。那，為什麼，儘管是長期吸入大量的致癌物，這85%的吸菸者卻不會得肺癌呢？這個問題目前還沒有確切的答案，但是一篇今年4月發表的論文有提供兩個解釋。這篇論文是發表在頂尖的Nature Genetics（自然遺傳學）期刊，標題是Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking（與老化和吸菸相關的人支氣管上皮細胞體細胞突變的單細胞分析）。它在一開始就說：「肺癌是所有癌症死亡的主要原因，而它與吸菸是有密切的相關性。香菸菸霧中的化學致癌物，如多環芳烴，會引起 DNA 損傷，導致致癌突變。……有報導指出，70% 與吸菸相關的死亡是發生在高齡人群中，而80-90% 的終生吸菸者從未患過肺癌。」研究人員使用一個叫做 SCMDA 的新技術來比較兩種人的正常肺上皮細胞：14 名從不吸菸者，年齡在 11 至 86 歲； 和 19 名吸菸者，年齡在 44 至 81 歲之間。研究人員發現肺上皮細胞的基因突變頻率是（1）隨著年齡而升高，（2）隨著吸菸包年數而升高，但是在23 包年數後，就不再升高。【註：「包年」是長期吸菸量的計算單位。例如每天吸一包（20支香菸），持續吸了23年，包年數就是23】根據這樣的結果，研究人員提出兩個假設來解釋為什麼絕大多數吸菸者不會得肺癌：（1）這些人可能具有較高修復DNA損傷的能力，（2）這些人可能對菸草菸霧有較高的解毒能力。請注意，這兩個解釋都只是假設，但吸菸會提升得肺癌的機率達15倍卻是肯定的。還有，吸菸會提升全身各種疾病的風險也是肯定的。所以，請您千萬不要被「104歲老奶奶一天三包菸：勸我戒菸的醫生早都死了」這樣的網路傳言給蠱惑了。 ※ 提醒您：抽菸，有礙健康 原文：85%吸菸的人不會得肺癌，為什麼
-
![]()
2022-07-25 名人.精華區
閻雲／氣候變遷威脅人類健康 2族群受累最深
2021年9 月，「新英格蘭醫學期刊（NEJM）」察覺到氣候變遷危機的迫切性，隨即和包括「華爾街日報」在內的全球200多個重要媒體及專業期刊發表聯合社論，呼籲各國領導人應立即對氣候變遷採取緊急行動，既拯救地球，也確保人類的健康不再受到威脅。然而，十個月後的2022年7月，全球溫室氣體排放量依舊繼續上升。「新英格蘭醫學期刊」刊登「石化燃料污染和氣候變化」的全新系列專題，還加碼承諾整個2022年，將在自家集團期刊上每月至少刊登一篇與石化燃料導致健康危害相關的文章，以應對逐日增加的危機。2022年6月16日刊登的「石化燃料污染和氣候變化」系列專題中，8位聯合執筆的醫學專家指出，現在全球平均溫度比工業化前的水準高出1.1°C。聯合國政府間氣候變化專門委員會年初發布的報告警告說，如果我們要把氣溫上升控制在1.5°C以下，溫室氣體排放量就必須在2025年之前開始下降，且到2030年要達到比當前水準下降43%的目標。這當然不是件容易的事，6月16日刊登的另一篇「氣候變遷、石化燃料和兒童健康」回顧文章，就提到全世界有10億名兒童暴露在非常嚴重的空氣汙染中，加上用於化學物質解毒、修復DNA損傷和提供免疫保護的生物防禦機制，在嬰兒和兒童中還不成熟，增加了他們對社會心理壓力和物理毒物的脆弱性。此外，為了快速成長，嬰兒和兒童比成人需要更多的營養和液體，因此更容易受到食物和飲用水供應中斷的影響。另就相對體重而言，嬰兒和兒童也比成人呼吸更多的空氣，進而增加他們接觸空氣汙染物的機會，加上他們的氣管比較狹窄，更容易受到空氣汙染和過敏原的影響。最近流行病學研究顯示，空氣汙染也是兒童和青少年心理健康狀況的危險因子。在美國的辛辛那提，長期暴露於交通相關的空氣汙染，與12歲兒童的憂鬱症和焦慮症狀有關；另在英國倫敦的一個研究團隊則發現，暴露於較高標準室外空氣汙染的兒童，其在18歲時罹患重度憂鬱症的機率增加。除了空氣汙染帶來的影響，氣候變遷引發的異常炎熱天氣、大洪水和颱風導致溺水事件、野火煙霧和空氣過敏原、減少食物和水的供應和安全、病媒生態變化等，都對兒童的成長及健康造成威脅。估計目前全球有三分之一、亦即8.5億名兒童生活在至少有四種氣候和環境衝擊的地區，健康飽受威脅。為了解決這些迫切問題，「新英格蘭醫學期刊」在「美國衛生部門脫碳──行動呼籲」的透視文章中再三強調，氣候危機是一場公共衛生和公平危機，如果不採取一致行動，它將繼續對人類健康造成重大威脅，所幸美國拜登總統已承諾將施政重點放在環境正義上，包括減少碳足跡，並採取行動提高對氣候變化的復原力和適應性。不僅行政部門採取行動，美國的司法系統也動了起來。「新英格蘭醫學期刊」在另一篇「最高法院的氣候變化」透視文章中，就提到在西維吉尼亞州審理的一個案子中，對立雙方提供了一系列論據來解釋並支持自己的觀點，可望縮小環境保護署監管石化燃料發電廠的權力範圍，預計最高法院將決定環境保護署在根據「清潔空氣法」規範燃煤和燃氣發電廠的溫室氣體排放方面，可以走多遠，這對美國來說是個重要里程碑。2022年3月8日公布的「2022年全球影響因子最高的100種期刊」中，「新英格蘭醫學期刊」和「自然（Nature）、「科學（Science）」高居前三名，不難想見其在全球學術界的影響力。「新英格蘭醫學期刊」關注氣候變遷對地球及人類的嚴重威脅，並以持續性的系列文章呼籲各國政府、學術界乃至一般民眾重視此一問題，進而採取行動，展現了無私無我的道德勇氣。●更多台灣生醫創新學會文章：https://tibia.org.tw/
-
![]()
2022-07-22 醫療.感染科
研究：猴痘患者出現新臨床症狀 95%經性行為傳染
一項目前為止針對猴痘所做規模最大的研究發現，猴痘患者中有95%的人是經由性行為被傳染，此外，研究也提到單一生殖器病變等新臨床症狀。法新社報導，世界衛生組織（WHO）專家正在討論是否要將這波猴痘疫情列為全球衛生緊急事件，也就是世衛發出最高層級的警報。這項研究今天發表在「新英格蘭醫學期刊」（New England Journal of Medicine），由倫敦大學瑪麗皇后學院（Queen Mary University of London）科學家領導，探究今年4月27日到6月24日這段期間16個國家的528起猴痘確診病例。研究的第一作者索恩希爾（John Thornhill）在聲明中說：「重要的是要強調猴痘並非傳統意義上的性傳染病，而是可以透過身體上任何類型的密切接觸而感染。」他補充道：「然而，我們的研究顯示，截至目前為止，絕大多數猴痘的傳播都與性行為有關，主要發生在從事男男間性行為者身上，但不限於此。」「這項研究增加我們對其傳播方式和傳播群體的理解，將有助快速辨識出新病例，並讓我們能提供預防策略。」整體來看，感染猴痘的患者中，有98%是男同性戀或雙性戀者，41%的人感染了愛滋病毒（HIV），年齡中位數為38歲。這些感染猴痘的人過去3個月裡性伴侶人數的中位數是5人。而據了解，約1/3的人在1個月內曾參加性愛派對，或到過桑拿等可能會就地發生性行為的地方。儘管大多數病例都有發生性行為，但研究人員透過聲明強調，病毒可藉由任何密切身體接觸傳染，例如呼吸道飛沫，甚至可能經由衣物和其他物品的表面傳播。這次許多患者出現以前與猴痘無關的症狀，當中包括單一生殖器病灶，及口腔或肛門潰瘍等。研究作者指出，這些症狀與性傳染病類似，可能導致誤診。不過作者也寫道：「這些病例的臨床結果不致令人過於憂心。大多數的病例都屬輕症或具自限性，且無死亡案例。儘管有13%的病患需住院，但大多數住院患者並未通報出現嚴重併發症。」在32名受試者中，有29人的精液中出現猴痘DNA，但這種物質是否具傳染能力仍尚待釐清。
-
![]()
2022-07-17 養生.聰明飲食
養腦、護心及支持免疫系統 專家解析每周吃兩次鮭魚有哪些好處
如果你特別注重自己的心臟健康，或是心血管疾病的高風險群，美國心臟學會（The American Heart Association ）建議，每周吃兩次魚，尤其是鮭魚。以下是營養師分析鮭魚的健康益處。●富含Omega-3脂肪酸鮭魚是Omega-3脂肪酸的極佳來源，隸屬美國國衛院的膳食補充劑辦公室（Office of Dietary Supplements）指出，研究證實Omega-3有多種健康益處，包括緩解乾眼症、控制類風濕性關節炎症狀，以及改善認知功能。● 重要蛋白質來源根據美國農業部說法，100克鮭魚可提供近20克蛋白質。足夠的蛋白質攝取，才能避免肌肉流失。● 含色胺酸，可調節睡眠紐約註冊營養師Keri Gans說，鮭魚含有一種稱為色胺酸的胺基酸，它是一種必須胺基酸，身體不會自行合成，要從食物中獲取。色胺酸會製造褪黑激素和血清素，與情緒控管和睡眠周期有重要關聯。● 含維生素A，幫助護眼鮭魚富含維生素A，不僅對增強免疫功能很重要，對生殖和視力保健也很重要。● 維生素D，支持免疫系統鮭魚是維生素D的良好來源，除了是增強免疫力的重要營養素，也可協助身體吸收鈣質、有效利用。● 含維生素B12，可提振精神克利福蘭診所人類營養中心的營養師Maxine Smith說，B12缺乏會導致虛弱、疲倦、便祕、食欲不振，而鮭魚是B12的良好來源之一。● 是維生素B3（菸鹼酸）的良好來源Smith說，維生素B3將吃進的食物，轉化為身體所需的能量。B3在保護細胞維持重要功能上也很重要。● 調節甲狀腺素除了維生素D和A，硒是鮭魚中另一種增強免疫力的營養素。含硒食物與甲狀腺素代謝、生殖、DNA合成等方面相關。● 含鋅，與免疫功能相關礦物質鋅是讓細胞、酵素正常作用的重要元素，但人體並沒有儲存鋅的系統，因此必須固定從食物中攝取，維持恆定。● 富含麩醯胺酸麩醯胺酸（Glutamine）是一種胺基酸，有助人體產生能量。● 含鐵，保持身體組織活力鮭魚是鐵質的良好來源，有助將氧氣從肺部轉移到身體其他組織，並支持肌肉的新陳代謝。● 含抗氧化劑名為「蝦紅素（astaxanthin）」的抗氧化劑，在野生鮭魚的身上特別豐富，抗氧化劑能使身體免受疾病侵害。資料來源／Health.com
-
![]()
2022-07-14 焦點.健康知識+
人類的起源沒有單一祖先？專家：非洲根源其實是破碎的
▌人類物種的熱帶起源關於人類起源的傳統觀點是：人類在非洲的某個時期、某個地點，從某一群人當中演化出來。1980 年代，利用現代人類粒線體（人體細胞內只能透過母系遺傳的胞器）的遺傳變異，重建出人類各種群之間的家譜，把所有現存人類追溯回單一種群，甚至追溯到最早的一位女性祖先—生活在20 萬至14 萬年前非洲、我們的「粒線體夏娃」。最近研究使用更強大的現代統計數據和基因測序儀，分析整個人類基因組的遺傳變異以便產生更複雜的模型，不過它們仍保留相同的基本原則。意思是，現代人類DNA 的變異性可插入一個簡單的樹狀圖中，而這張圖可追溯到時間與空間上的某個點，亦即我們這個物種出現並開始變得多樣化，隨後分布到非洲和周圍世界的時空點上。在最近的某些案例中，研究傾向將注意力集中在南非的「柯伊桑人」（KhoeSan）族群，他們擁有目前地球上最多樣化的人類基因組，同時也表示最早的智人種群在約30 萬至15 萬年前，出現在非洲大陸的南部並開始變得多樣化。不過近幾年的研究發現，我們的物種起源的遺傳模型實際上更為複雜。我們現在知道智人與尼安德塔人，與稱為丹尼索瓦人的第二種人類種群（Denisovans，譯注：以他們在西伯利亞被發現的洞穴命名，而該洞穴因曾居住期中的隱士「丹尼斯」而得名。研究顯示藏人和雪巴人的高海拔基因，可能源自丹尼索瓦人），甚至第三種人類混血。不僅如此，他們也產下可生育的後代，使得「物種」的傳統定義變得更為複雜，同時也在現存人類基因上留下混血後的基因印記。然而，由於炎熱的氣候會分解掉古代有機分子，目前只有一個非洲的更新世化石個體產出可信的古DNA，同時為了保護化石，博物館館長、考古學家和古人類學家傾向不使用破壞性的分析方式，而是更謹慎地看待相關的DNA 研究。由於現代DNA 樣本無法提供可靠的古人類地理資訊，鑑於人類悠久的遷移歷史，以及不同人種間的密切交流情形，若沒有古代DNA，我們幾乎不可能使用現代DNA 回讀過去的確切地理位置，或是人類物種起源的準確時間。為了更精確地標記人類出來的日期與地點，古人類學家和考古學家試圖找到比DNA 更具體的東西，也就是「回歸化石本身」。與DNA 分析的故事一樣，人們痴迷於找到某事物的最古老證明，以便把某個發現地點標示為在人類起源故事中最早的起源地。長期以來，公認最古老並具有明顯人類特徵的化石，是在衣索比亞旱地發現的化石，例如雅蒂和露西。不過現在要討論的，是在奧莫基比許（Omo Kibish）與赫托（Herto）遺址所發現的化石，年代分別為19.5 萬年和16 萬年前。這些骨骼的各方面確實看起來很像人類，且根據同一地點發現、具有已知生態習性、氣候紀錄和地質研究的動物骨骼化石推估，這些早期人類生活在乾燥的草原環境，似乎也是人類起源於東非大草原的明顯證據。然而相對完整的人類化石很稀有，且散落在整個非洲大陸，顯示它們是因為某種機運（例如遺骸化石掉入隱蔽的洞穴中）或特定條件（例如火山爆發或洪水產生的地層）才有機會免於時間的摧殘。因此有些考古學家提議尋找可以普遍保存的材料，例如藝術、符號或複雜的石器，以便確定這些人類的行為樣貌。就如本章前面所述，這類證據往往來自約10 萬至7 萬年前的非洲北部和南部沿海地區， 凸顯了海洋沿岸生活。然而最近在肯亞的一些發掘工作，暗示人類複雜的交流模式與技術可能出現在30 萬年前的乾燥草原環境中。不論是哪種情況下的研究，都專注於找到人類祖先留下的第一批骨骼或新工具遺骸（例如特別的石器製品、拋射工具、象徵性的珠子或顏料的使用等），尋找過程也多半把目標集中在長條形熱帶疏林草原或海岸線上，例如被海浪侵蝕成懸崖面的洞穴就提供非常完美的微氣候（譯注：在一個特定小範圍內的氣候，與周邊大環境氣候有所差異的現象），減少外在自然因素的影響，因而保留了過去的痕跡。一直要等到2018 年，埃莉諾．塞里（EleanorScerri）博士和她的同事在學界領先的科學期刊《生態與演化趨勢》上發表一篇革命性的論文後，情況才開始改觀。雖然很多科學家已反對主流觀點，但這篇論文挑戰的是簡單的傳統觀點：智人在單一時間點出現在單一地點的想法。埃莉諾是我在耶拿研究所「泛非洲演化小組」的負責人，她做的研究完全符合她的說法：「我們相信，在50 萬到20 萬年前，亦即人類物種出現的關鍵時期，我們的祖先存活在非洲不同地區但相互連結的人群中。」換言之，人類並不是出現在單一時間點或單一群體中，而是藉由群體之間幾千年來不間斷地局部接觸，才出現豐富的人類多樣性。而群體的動態混合，最終誕生了人類物種。埃莉諾還說：「為了正確研究這件事情，我們必須把眼光看向整個非洲，而非只把它當成一個神話似的人類起點。」事實上，如果把搜尋的眼光放得更寬廣，會開始看到一些人族的化石，和衣索比亞奧莫和赫托等地的化石一樣，帶有清楚的智人（例如扁平的臉和圓形頭骨）和更多古老人類（例如較厚的眉脊）的混合特徵，再加上來自北非摩洛哥的「傑貝爾．伊胡德」（Jebel Irhoud，約30 萬年前）和來自南非的「弗洛里斯巴德」（Florisbad，約26 萬年前）等化石特徵。也就是說，我們通常用來辨認智人的全套特徵，實際上是在10 萬到4 萬年前才真正形成（不過，當然也可能是由於缺乏此時期和前一時期的化石證據）。值得注意的是，西非熱帶地區的已知最早人類化石，只可追溯到1.6 萬至1.2 萬年前的奈及利亞「伊窩艾勒魯」（Iwo Eleru）化石，顯示非洲大陸上不同地區的不同智人群體之間保有相當長時間的形態多樣性。重新審視現有遺傳證據，加上不同的人族譜系之間也可能發生遺傳交換，以及現代DNA 對過去地理格局能貢獻的答案很少等事實，似乎都在支持埃莉諾和她的同事為智人的演化提出的新建議，亦即人類起源的「非洲多區域主張」—人類並非一棵簡單的單一分枝線性樹，我們的非洲根源其實是破碎的，這是他們研究更新世中晚期非洲各地智人群體留下的文化材料並加以拼貼時所出現的多區域現象。石器工具得益於材質，可以留在相當漫長的時間，考古學家藉由查看這些工具的形狀，推斷它們如何被用在某種行為或技術上。他們認為，人類物種的出現讓新形式的石器快速增加。有些石器可以插入複雜的彈射裝置，因此需要更複雜、深思熟慮的製程。這些「中石器時代」工具包，在傑貝爾．伊胡德和弗洛里斯巴德以及肯亞的奧洛格賽里等地，與類似人類的化石一同被發掘，更重要的是，它們還會因地制宜。在北非，濕潤氣候促使草原快速擴張，約12 萬到8萬年前智人人口不斷增加，並出現大量獨特、複雜的箭形（或「帶刺的」）石器工具、骨頭工具和貝殼珠等，顯示當時的人類群體已有複雜的文化行為。相較之下，30 萬年前至6 萬年前，東非的中石器時代石器形式則有巨大的變化和連續性。而在8 萬至4 萬年前，中石器時代的石器演變成小型「微石器」工具，其發展原因與發達的弓箭技術和狩獵效率有關。在非洲許多不同地區的石器工具，都以高度多樣化的方式出現，有時是完全、快速的替換，有時則是漸進性的變化。藝術作品和社交展示等人類作品的出現和消失同樣具有地域性，而且經常來去於更新世的考古紀錄中，直到全新世（11700 年前至今）為止。與人類出現在地球的傳統故事相比，我們看不到智人在特定地點或時間留下戲劇性或一致性的化石，或有任何工具表明智人是轟轟烈烈地突然出現，當然也看不到一致的、線性地朝向行為複雜發展的跡象。而埃莉諾和她的團隊的觀點—人類群體的發展並非在單一時間地點獨立進行，而是動態分離和融合的過程—讓事情變得更加有趣。因為這些群體的最後成果就是我們，無論你身處世界的哪個角落。早期智人留下的化石、石器和不同材質的手工藝品之特徵和年代順序，證明在非洲各地不同群體的相互交流下，我們的物種終於出現。埃莉諾和同事們認為更新世時期氣候造成非洲各個相異的環境變化，形成大草原與海岸以外的環境，因而在不同時間點將人類種群分開或聚集。一旦我們擺脫過去那種一致的、單一起源以及與環境關聯的「局限性假設」，熱帶森林便能在這個較早期、也較複雜的演化模型中，扮演更重要的角色。除了上述提到形態多樣的伊窩艾勒魯化石證據外，還有一些最獨特的中石器時代區域多樣性，來自現代非洲西部和中部的熱帶森林，其中包括大型重型鎬狀形式、巨大刮刀和尖銳的長矛狀矛尖等工具，可能與挖掘富含碳水化合物的熱帶塊莖植物（如山藥）以及狩獵熱帶森林動物的行為有不同程度的關聯性。 這些工具的使用地點，有些可追溯至30 萬到4 萬年前、如今被茂密的熱帶常綠雨林或較乾燥的熱帶森林和林地包圍的地區；而從非洲西部海岸附近海洋岩芯的紀錄以及古代植物沉積物的紀錄來看，這些地點過去同樣也被熱帶森林覆蓋。然而科學家還需要做更多工作，以便確認製造這些工具的人類種群的生活型態及其賴以維生的動植物的情形。雖然茂密的熱帶雨林在非洲早期智人演化中的作用尚待更多詳細考證，但有越來越多證據證明，熱帶森林的擴張和收縮很可能塑造了過去人類的遺傳和文化多樣性。當我們研究非洲中部熱帶森林的各個「現代」狩獵採集者DNA，並將其與鄰近種群進行比較後，發現他們至少在7 萬年前就彼此分離。不僅如此，不同森林狩獵採集者群體之間也有遺傳上的差異，這意味著由於森林棲地的增減，造成他們各自不同的演化。我曾有幸在肯亞熱帶海岸的潘加亞賽迪（Panga ya Saidi）洞穴遺址，研究出土的考古動物材料。我們在此地發現證據，證明由潮濕熱帶森林、林地和草原構成的混合環境，可以協助人類抵抗乾燥草原的重大氣候變化，並使其得以試驗各種石器技術和各種象徵性的物質文化。此地距離現在的海岸線只有15 公里，但現場沒有明顯證據證明他們在更新世期間曾利用沿海資源維持生計。非洲其他地方也有類似的複合環境，促進了非洲亞熱帶及其周圍地區持續增長的人口的流動。熱帶森林不是唯一扮演這種作用的環境角色，但無疑是形成人類本身複雜的「泛非洲式」骨骼、遺傳和行為外觀的最關鍵地點。 ※ 本文摘自《叢林：關於地球生命與人類文明的大歷史》。《叢林：關於地球生命與人類文明的大歷史》作者：派區克．羅勃茲譯者：吳國慶出版社：鷹文化出版日期：2022/03/30
-
![]()
2022-07-12 癌症.攝護腺癌
攝護腺癌轉移 國衛院發現抑制關鍵
台灣2020年有1730人死於攝護腺癌，高居十大癌症死因第五位，死亡數年增率高達12.5%，癌細胞的轉移就是導致死亡飆升的主因。國衛院昨天發表最新研究發現，找到攸關抑制攝護腺癌細胞轉移的關鍵基因「KDM4C」，最快五年後可以發展出新藥，也可應用在治療KDM4C表現量較高的肺癌。國衛院細胞及系統醫學研究所副研究員褚志斌表示，KDM4C是組織蛋白去甲基酶，可以移除DNA上的甲基，讓解鎖的DNA可以進行基因轉錄，並與致癌蛋白c-Myc結合，酸化癌細胞周邊環境，進而促成癌症轉移。在轉移的攝護腺癌腫瘤KDM4C基因表現較高，反觀腫瘤KDM4C基因表現低的病患，存活率則較佳。褚志斌表示，根據上述原理，若能用基因剔除技術或藥物，抑制KDM4C的表現，就能抑制攝護腺癌的轉移與侵襲能力。研究證實，使用KDM4C抑制劑SD70，可顯著抑制癌細胞的移動與侵襲能力，印證KDM4C在癌症轉移上的重要角色。若能提升KDM4C抑制劑的專一性與效性，將有機會成為預防攝護腺癌轉移的新藥。國衛院希望在未來二年內能找到候選藥物，並進入臨床前期的動物實驗，順利的話，最快可以在五年後發展出新藥。褚志斌表示，若能有效抑制癌細胞發展、延緩癌細胞轉移，攝護腺癌病患的五年存活率有機會達到100%，其他適用同樣藥物原理的癌症五年存活也可能達到七、八成以上，病人更有機會運用手術、凍燒等方式摘除腫瘤。
-
![]()
2022-07-11 癌症.攝護腺癌
國衛院找到抑制攝護腺癌轉移關鍵 5年後可望有新藥
台灣前年有1730人死於攝護腺癌，高居10大癌症死因第5位，死亡數年增率高達12.5%，癌細胞的轉移就是導致死亡飆升的主因。國衛院今年發表之最新研究，發現找到攸關抑制攝護腺癌細胞轉移的關鍵基因KDM4C，最快5年後可以發展出新藥，也可應用在治療KDM4C表現量較高的肺癌。國衛院細胞及系統醫學研究所副研究員褚志斌表示，KDM4C是組織蛋白去甲基酶，可以移除DNA上的甲基，讓解鎖的DNA可以進行基因轉錄，並與致癌蛋白c-Myc結合，酸化癌細胞周邊環境，進而促成癌症轉移。在轉移的攝護腺癌腫瘤，KDM4C基因表現較高，反觀腫瘤KDM4C基因表現低的病患，存活率則較佳。褚志斌表示，根據上述原理，若能用基因剔除技術或藥物，抑制KDM4C的表現，就能抑制攝護腺癌的轉移與侵襲能力。研究證實，使用KDM4C抑制劑SD70，可顯著抑制癌細胞的移動與侵襲能力，印證KDM4C在癌症轉移上的重要角色。若能提升KDM4C抑制劑的專一性與效性，將有 機會成為預防攝護腺癌轉移的新藥。國衛院希望在未來2年內找到候選藥物，並進入臨床前期的動物實驗，順利的話，最快可在5年後發展出新藥。褚志斌表示，若能有效抑制癌細胞發展、延緩癌細胞轉移，攝護腺癌病患的5年存活率有機會達到100%，其他適用同樣藥物原理的癌症5年存活也可能達到7、8成以上，病人更有機會運用手術、凍燒等方式摘除腫瘤。
-
![]()
2022-06-27 焦點.元氣新聞
猴痘全球大爆發「傳播鏈有幾條？」科學家曝真相嚇傻：源自同一人
為了調查2022年猴痘疫情在全球爆發的原因，葡萄牙里斯本衛生研究院（INSA）團隊採集15名確診者身上的基因序列進行研究，這項研究結果也被刊登在知名學術期刊《自然醫學》。然而，這項研究結果發現猴痘病毒竟可能「源自於同一人」。先前的研究證實目前爆發的猴痘疫情可能與2018、2019年在英國、以色列和新加坡出現的病毒株相似，再進一步發現，這些病毒株又與2017年在奈及利亞猴痘大爆發病例的DNA相似。對此，科學家們認為目前流行的病毒株彼此基因非常相近，「表明了目前流行的猴痘疫情可能都是來自同一個人」。值得注意的是，猴痘病毒株的擴散速度比人們預期的還要快。科學家在今（2022）年流行的病毒株是2017年於奈及利亞爆發病毒株後代的結論之下發現，原先認為今年這波猴痘疫情不會發生超過5至10種基因突變，「但目前已觀測到大約50種突變基因」。
-
![]()
2022-06-27 醫療.感染科
打過牛痘或水痘疫苗能防猴痘嗎？ 醫師給答案
台灣在1979年之前，幾乎每個人都打過俗稱牛痘的天花疫苗，成大感染科醫師陳柏齡表示，針對猴痘最新的感染與變異等資料還不是很多，從現有資料來看，打過天花疫苗的人，對猴痘應仍有部分的預防效果，但不是百分百，此外，猴痘與水痘是完全不同的病毒感染，打水痘疫苗對預防猴痘沒有效果。國內出現首例境外移入的猴痘患者，在新冠肺炎疫情仍嚴峻下，讓不少民眾擔憂，而猴痘目前沒有專用的疫苗，美國疾病管制中心核准一款天花疫苗，可用在預防猴痘上。猴痘因為快速在全球傳染開來，引發全球公衛的關注，但猴痘到底是什麼？為何天花疫苗可以預防猴痘，猴痘與水痘有什麼不同，可能很多民眾都搞不太懂。「醫師，我有打過水痘疫苗，可以預防猴痘嗎？」陳柏齡表示，最近有接獲這樣的詢問，但事實上兩者完全不同，水痘是水痘病毒引起的，一旦感染後，即使痊癒，病毒會潛伏在體內，之後再度復發就是帶狀皰疹，也就是俗稱的「皮蛇」，目前全球雖然仍有水痘疫情，但台灣水痘疫苗是常規疫苗，已很少看到病例。而猴痘則是與天花同屬「正痘病毒」，陳柏齡表示，天花與水痘身上都會起水泡，但天花的情況嚴重很多，死亡率更是達到3成（猴痘死亡率大約是0到1成），在牛痘疫苗發明後，成功的控制了疫情，台灣在1979年就停止天花疫苗（牛痘）的注射，世衛組織也在1980年宣布人類已根除天花病毒，而在1979年之前台灣人應該多數都有打過牛痘疫苗，注射的部位在大腿或左臂，呈散狀花型。陳柏齡表示，天花疫苗是一種很成功的疫苗，主要是正痘病毒為一種DNA病毒，與新冠肺炎是RNA病毒不同，後者很容易變異，讓疫苗失效，但前者變化很慢，因此疫苗能夠根除天花，卻很難根除新冠肺炎。早期牛痘的研發是利用在牛身上產生的牛痘病毒，注射到人體，牛痘病毒與天花病毒類似，對人類的毒性低很多，藉此預防天花，但科技進步，現在的天花疫苗已經不是用牛痘病毒製造。他表示，過去天花病毒只要打一劑就能終身免疫，一般的疫苗打過一陣子後體力抗體濃度就會減少，但天花疫苗在隔很久後再次遇到病毒仍能有很高的抗體，也因此曾經打過天花疫苗的人，雖然至少都4、50年以上，對於猴痘仍會有部分的保護效果，不過猴痘病毒經過這麼多年，可能也有某種變化，讓其傳染能力增加，流行範圍變大，天花疫苗到底還能有多少保護效果，可能須要進一步的研究。他表示，目前根據疾管署的認定，仍不需要大規模注射天花疫苗來預防猴痘，注射對象仍以高危險族群為主，例如醫護人員。
-
![]()
2022-06-25 醫療.感染科
首例猴痘侵台 林氏璧分析威脅不比新冠、但有1提醒
台灣也出現了第一例境外移入的猴痘。曾任台大醫院感染科醫師的林氏璧（本名孔祥琪）在「日本自助旅遊中毒者」臉書粉專指出，猴痘至少威脅不會有新冠病毒高，主要要提醒的是，不要進行不安全的性行為。我國首例境外移入猴痘確診個案，為南部20多歲本國籍男性，1月至6月至德國就學，6月16日搭機返國，機場COVID-19檢驗陰性後返家進行居家檢疫，6月20日出現發燒、喉嚨痛、肌肉痠痛、紅疹、鼠蹊部淋巴腫大等症狀，6月21、22日就醫，昨天確認陽性。疾管署說，此波猴痘疫情自5月中於英國爆發以來，全球累計50國報告至少3598例確診，以歐洲及美洲病例數最多，累計病例前五名為英國793例、德國592例、西班牙520例、法國330例及葡萄牙328例，亞洲目前為南韓與新加坡有境外移入病例。林氏璧說，此波猴痘疫情已經超過3千例，八成都在歐洲。多半都有性行為密切接觸史。WHO報告中表示此次病毒有不典型表現，不會像傳統上先發燒然後起疹子，從臉部開始，然後到身體其他部位這樣的病程。這次滿多病患可能僅有少數疹子，甚至只有一顆。他可以侷限在生殖器或是鼠蹊部，肛門周圍，而不會到全身。他也可以在發燒前就有疹子。他說，他個人猜測這樣的不典型表現，「似乎代表病毒本身已經有突變了」。和之前在非洲看到已經不同。這樣輕症的表現，可能讓這個病較難診斷，且已經在歐美傳播一陣子了。林氏璧說，目前僅通報一例奈及利亞案例死亡，似乎致死率也和之前有所改變。病毒有可能突變到比較會傳染，但致死率也降低。起碼不像非洲看到的1%甚至到10%的致死率。林氏璧表示，目前不是很確定性行為體液是否會傳染。但確定的是透過直接接觸受感染的皮膚疹子是會傳染的。在非洲比較常見的傳染途徑是囓齒類傳染人，但這波歐美疫情顯然主要應該是人傳人，且多半是親密接觸。他指出，他個人目前不會特別擔心猴痘，至少威脅不會有新冠病毒高，主要有以下原因，包括目前看來飛沫甚至空氣傳染應該不是主要傳播途徑，不然案例數理當更多。且在戴口罩勤洗手的新冠防疫習慣之下，應該不太容易傳播。主要要提醒的是，不要進行不安全的性行為。林氏璧說，此疾病已經有疫苗也有藥物。且絕大多數都會自己好。這是DNA病毒，不會像RNA病毒一樣這麼容易突變。「別被新聞嚇到了！我不會理解猴痘為下一個大魔王。新冠對於全人類的威脅目前還是大很多啦」。疾管署指出，猴痘傳播對象具侷限性、多與陽性個案親密接觸或不安全性行為，或照顧確診者的醫護；疾管署與國際藥廠洽談第三代天花疫苗及抗病毒藥物。疾管署說，為減少受感染的風險，建議民眾出國應避免接觸猴痘疑似個案，返國入境時如出現發燒、皮膚病灶如紅疹、丘疹、水泡或膿疱等疑似症狀，應主動告知航空公司人員及機場港口檢疫人員，並盡速就醫，告知醫師旅遊史及接觸史。
-
![]()
2022-06-13 焦點.健康知識+
為何人類咳嗽、打噴嚏對病毒生存至關重要？專家解析病毒傳播原理
▍咳嗽、打噴嚏會傳播疾病事實上，細菌和病毒大不相同。最明顯的不同在於尺寸―多數病毒比細菌小得多。如果仔細觀察咳嗽和打噴嚏時發生的事情，這點就很容易理解。我們認為這是令人討厭的感冒前兆。雖然有些其他病毒也會引起類似感冒的疾病，但多數感冒都是由一種名叫「鼻病毒」（rhinovirus）的特定病毒引起的。如果大家回想感冒時常見的打噴嚏、鼻塞、流鼻涕等症狀，就會發現鼻病毒這個名字很貼切，因為「rhino」源自希臘語「rhinos」，意思是鼻子。鼻病毒是最常侵襲人類世界的病毒感染，在秋季和初冬達到季節性高峰。我們對鼻病毒了解愈多，就愈能看出牠多麼適合牠的自然環境，以及傳染行為和傳播的生命週期。鼻病毒極為細小，直徑約十八至三十奈米。奈米，簡寫為「nm」，一奈米是一米的十億分之一。從這裡就可以清楚知道，單一鼻病毒有機體（稱為「病毒顆粒」）當真是微乎其微。在稱為「分類學」的演化分類系統中，鼻病毒被歸類為「微小核糖核酸病毒」（picornavirus）科中的一個屬。「picornavirus」一詞用了「pico」，代表「小」；「rna」則是因為鼻病毒基因組是由核酸RNA組成，而不是我們較熟悉的DNA。關於遺傳分子的討論先暫時到這裡為止。在後續的章節中，我們會再回頭看以RNA為基礎的病毒基因組有哪些重要含意。回到病毒和細菌在尺寸上的差異。鼻病毒太小，在普通的實驗室光學顯微鏡下是看不到的。病毒顆粒只有在電子顯微鏡驚人的放大倍數下才能看到，形狀大致呈球形，類似細小的羊毛球。事實上，如果我們在電子顯微鏡下更仔細地檢查個別的病毒顆粒，會發現它們並不是真正的球體― 它們的表面有多個切面，就像切割過的鑽石。以技術術語來說，鼻病毒的多切面表面是病毒「殼體」（capsid），相當於人類細胞封閉的細胞膜。這個殼體具有驚人的數學對稱性，由二十個等邊三角形組成。所有病毒都有基因組，由DNA或其姊妹分子RNA組成，蛋白質殼體就是包裹住病毒基因組的保護外殼。鼻病毒也是因為這個殼體而具有準晶體的外觀，稱為「二十面體」對稱性― 這個詞說白了就是希臘語中「二十個面」的意思。然而，這個多面對稱性不是由金剛石晶體構成，而是由生化蛋白質組合而成。早在電子顯微鏡發明之前，微生物學家就已經認識到病毒的存在。藉由病毒對宿主細胞的影響，微生物學家找到方法偵測病毒，甚至可以從病毒在培養物中的細胞病變作用中計算出精確的數量。科學家發現最適合培養鼻病毒的培養物，是來自人類鼻腔內壁和氣管內壁的細胞，著實不足為奇。同樣地，發現培養感冒病毒的最佳溫度是攝氏三十三度到三十五度，正是寒冷的秋冬季節人類鼻孔內的溫度，也在意料之中。鼻病毒在宿主環境中有很高的適應能力，也很擅長感染特定宿主。各種已經感染過人類的鼻病毒中，當科學家試著用牠們的亞型去感染包括黑猩猩和長臂猿在內的實驗室動物時，只感染特定宿主這點變得很明顯―他們無法在任何動物身上複製典型的感冒症狀。我們由此學到病毒一項重要的特徵：鼻病毒在選擇宿主時很挑剔，完全只限智人。這點關係重大，因為這代表感染人類對病毒的生存至關重要。只有透過人與人之間的傳染，病毒才能傳播並繁殖出新一代的鼻病毒。我們就是感冒病毒天然的傳染窩。但只要多想一下，這種排他性就會讓我們看到另一個切入點，也是一個關係重大的問題―這些微小的多面球體沒有明顯的動力機制，牠們怎麼可能在人類群體中穿梭，輕而易舉地跨越國家甚至國際界線，大肆傳播、感染？我們其實已經知道答案了：這一章的標題就是暗示。我們為什麼會咳嗽、打噴嚏？因為當我們的鼻子、喉嚨、氣管受到刺激時，就會咳嗽、打噴嚏。這是天然防禦機制的一環，防止可能有異物進入、堵住氣管，並在不經意間阻塞呼吸道，威脅我們的呼吸。鼻病毒的作用是藉由刺激我們的鼻腔內壁，引發相同的生理反應。病毒會在人與人之間傳染，是因為每次咳嗽、打噴嚏時，會爆炸般地將病毒噴射到環境空氣中，再被新宿主吸入，造成新的感染。我們由此再次了解與病毒有關的重要知識：病毒不需要任何動力機制，因為牠們都搭人類動力機制的便車，而且無論我們去哪裡，都會因為咳嗽、打噴嚏而進一步助長牠們擴大感染範圍。「病毒真聰明！」我們會這樣想。但病毒不可能聰明。它們太簡單，簡單到無法替自己打算―諸多與病毒有關的謎團中，這又是一件讓我們大惑不解的事情。例如，一個直徑只有三十奈米的有機體，怎麼可能具有我們在普通感冒中發現，如此狡猾但極為有效的行為模式？答案是演化，病毒藉由演化做到這一點。其實，病毒具有非凡的演化能力，演化速度比人類快得多，甚至比細菌快得多。後面的章節會說明病毒利用宿主動力機制的方式，就是諸多演化適應的案例之一。那麼，鼻病毒進入我們體內後，會做什麼呢？我們已經看到，鼻病毒鎖定的目標細胞，就是鼻腔內壁的纖毛顫動細胞。一被吸入，病毒就會瞄準這些內壁的細胞，在細胞表層膜上發現某個特定「受體」，利用這個受體突破細胞膜的屏障，進入細胞內部，或稱細胞質。病毒會在這裡攔截細胞的代謝途徑，將之轉化為複製子代病毒的工廠。子代病毒被擠壓到鼻腔和呼吸道中，在那裡尋找新的細胞加以感染，持續入侵。似乎只要從感染者的咳嗽或噴嚏中吸入微量病毒，就會在新個體中引發感染。抵達新個體後，從病毒進入受感染的鼻細胞到噴出新的子代病毒這一段潛伏期，可能只有一天。一旦吸入病毒，我們就沒什麼機會倖免於感染。病毒複製會在第四天達到高峰。幸好這一仗病毒並非占有全面優勢。儘管病毒發動攻擊，人體免疫系統已經記錄了威脅，也辨識出病毒抗原特徵，我們稱之為血清型。問題是，新血清型出現時，免疫系統需要時間辨識威脅，並備足強大火力反擊。到第六天時，鼻腔成為病毒與免疫系統交鋒的一級戰區，雙方寸步不讓。這種強烈的免疫反應，導致鼻腔大部分的內壁細胞脫落，暴露出高度發炎的原始表面，變窄的呼吸道滲出大量黏液，含有愈來愈多對抗病毒的抗體。鼻病毒最終會被中和性抗體消滅，「戰爭殘骸」則被吞噬性白血球的吞噬作用清除。在免疫戰火延燒期間，新宿主也會步入同樣的不幸循環，經由咳嗽、打噴嚏傳染其他人，持續一至三週。大家都說感冒死不了人― 這句話大致上是正確的。但感冒會使兒童更容易罹患鼻竇炎，或中耳炎這種討人厭的中耳細菌感染。感冒還可能導致有氣喘體質的人氣喘發作，且在有囊腫纖維化或慢性支氣管炎的患者身上，會引起繼發性細菌性胸腔感染。儘管如此，令人欣慰的是，鼻病毒最終會從絕大多數被感染的人身上消失，我們會澈底康復。我們可以做什麼事，將感染這種感冒的風險降到最低？或是當我們因感冒而不舒服時，有沒有有效的治療方法？在羅馬時代，小普林尼建議親吻老鼠毛茸茸的鼻吻治療感冒。班傑明．富蘭克林比較理智，他認為罹患感冒要歸咎於暴露在大氣中的寒氣與溼氣裡；他還建議呼吸新鮮空氣，並避免接觸其他人呼出的空氣。更現代的時期，我們看到名副其實一籮筐的旁門左道，統統號稱可以預防或治療感冒。其中最受歡迎的，是美國著名化學家萊納斯．鮑林大力推廣的維他命C。但是，唉，經過科學縝密檢視後，發現維他命C其實不見得比老鼠的鬍鬚更有效。也許我們應該更重視常識？感冒是由感染者咳嗽、打噴嚏傳染的。擠在辦公室上班的人，或甚至是生病在家的親人，都應該遵守基本禮貌：遮住口鼻才衛生。如果有人認為自己罹患感冒的風險特別高，當暴露在感染源中時，戴上病毒級口罩必定可以降低感染的可能性。但還有一個關係重大的問題：如果我們的免疫系統已經能辨識鼻病毒並加以反應，為什麼我們這輩子仍然還是有可能受到影響，再次感冒？事實上，鼻病毒大約有一百種不同的「血清型」，因此對任何一型免疫都不足以保護我們不受其他血清型影響。除此之外還有另一件事：血清型會演化，因此牠們的抗原特性經常改變。※ 本文摘自《病毒圈：從COVID-19、流感到愛滋與伊波拉，全面認識在我們身邊的病毒》。《病毒圈：從COVID-19、流感到愛滋與伊波拉，全面認識在我們身邊的病毒》作者：法蘭克‧萊恩譯者：范明瑛出版社：貓頭鷹出版日期：2022/04/09
-
![]()
2022-06-06 新冠肺炎.專家觀點
為什麼我們無法像消滅天花那樣 靠疫苗根除流感和新冠病毒？
▍流感和COVID-19：大流行的威脅我們能不能藉由專門的疫苗接種計畫，根除流感大流行的威脅，就像根除天花那樣？儘管疫苗可能證實愈來愈具有預防作用，新的抗病毒藥物也可能改善流感的療法，但恐怕我們不太可能澈底根除流感。天花能被根除，是因為人類是天花病毒唯一的傳染窩― 但人類並不是流感病毒唯一的天然傳染窩。全世界的水鳥都是流感的天然傳染窩。野鴨、其他水禽，已經窩藏了約十四種不同的H抗原。恐怕這就代表這個天然基因庫已經有潛力產生新的流感大流行病毒株。這些不同的流感病毒都會在野禽的消化道中複製，然後再被這些鳥類排泄到牠們棲息的水生生態系統中。例如，當科學家在冬季從加拿大廣大的湖泊中採樣時，發現不同種群流感病毒的廣泛汙染。然後呢，沒錯，這裡再度出現如同發生在其他病毒與天然宿主關係中的情形：當科學家檢視被流感病毒當成天然宿主的鳥類時，發現流感病毒並未引起明顯的疾病。幾年前，我拜會了亞特蘭大CDC當時的流感部門主任南希．考克斯，討論未來流感大流行的風險。考克斯的說法是：「在人口缺乏免疫力、毒性強大的流行病毒株蠢蠢欲動的情況下，我們觀察到的發展情形相當戲劇性。」考克斯博士辦公室的牆上貼著世界地圖，上面裝飾著四散的輪廓線和各種彩色圖釘。她就像全球其他流感專家一樣，試圖預測何時、何地可能會出現新的流感大流行。她相信過去的行為可能會有蛛絲馬跡，讓她知道未來會發生什麼。因應大流行流感病毒株的專家，多數時間都會像這樣檢視病毒株的行為，追蹤病毒的演化。她的牆壁下半部是一張中國地圖，有六個不同的地點被圈了起來。這些地點都有觀察員密切注意，希望在新病毒株一出現就發現牠們。但中國並不是唯一可能出現病毒的地方，觀察員也在密切注意全球其他地點的情況。二○一七年，H7N9禽流感捲土重來，創下自二○一三年首度出現以來最致命的紀錄，在中國造成七百一十四人重病，死亡率據報超過三分之一。一有新的流感大流行病毒株出現，就是一場戲劇性競賽的開端，目標是盡快將新病毒的適當抗原納入預防性疫苗中。這種大流行病毒株一問世，我們就只有幾個月的時間，能搶在病毒以噴射客機的速度橫掃全球之前，準備、分配足夠的新疫苗。速度和預測的準確性將成為攸關全球人命的關鍵。二○○二年，一種名為「嚴重急性呼吸道症候群」（severe acute respiratory syndrome）、簡稱為SARS的全新病毒威脅在中國廣東省出現。SARS不是由流感病毒引起的，而是由一種名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）的冠狀病毒引起的。在SARS流行之前，世人已知冠狀病毒會感染動物和鳥類，導致類似感冒的疾病。SARS冠狀病毒讓我們對這類病毒完全改觀：牠引起類似流感的疫情爆發，在三十七個國家感染約八千零九十八名患者，其中約七百七十四人死亡，然後才被嚴厲的公衛干預策略控制。自二○○四年以來，SARS銷聲匿跡，世界各地都沒有疫情回報。但是這種令人安慰的統計數字，隨著新型冠狀病毒 COVID-19 在武漢爆發，一路發展成當前的大流行而瓦解。那麼，我們對冠狀病毒整體、尤其是對 COVID-19 的了解有多少？冠狀病毒這一科的組成病毒與流感不同；兩者唯一相同的地方，就是都具有由RNA編碼的基因組，其他統統不一樣。流感病毒的基因組或遺傳資訊很小、相對簡單，但冠狀病毒的基因組，是所有以RNA為基礎的病毒中最大、最複雜的，意思就是冠狀病毒的生物、遺傳機制也更加複雜。讀者已經見識過，當兩種不同的病毒株在同一宿主身上重組時，會產生能釀成大流行的流感，意思就是個體被感染時，體內的免疫防禦系統面對的基本上是一種新的病毒。因為冠狀病毒具有更複雜的基因組，演化出非凡的重組潛力，這是牠們基因的一部分。兩種不同的冠狀病毒可能和流感一樣重組成新病毒株之外，還能重組表面抗原，不需要將兩種不同的病毒混合成一種。這種能進行演化的內建變化潛能十分驚人，加上極高的傳染性，讓 COVID-19有成為「超級病毒」的潛力，與流感疫情旗鼓相當。冠狀病毒藉由患者咳嗽時噴出含有數十億病毒的飛沫狀液滴，讓附近的人因為吸入飛沫而被感染，造成人際傳播。吸入飛沫後，病毒會直接接觸呼吸道內壁細胞，突棘會與細胞壁上的關鍵受體結合，使病毒能將基因組釋放到細胞內部。病毒在這裡挾持核糖體，就是充斥在細胞內的迷你蛋白質工廠，指示核糖體製造以病毒編碼的蛋白質。受到病毒指示製造出來的第一批蛋白質，是名為RNA聚合酶的關鍵酶。讀者可能還記得著名的PCR，全名為聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction），能大幅強化犯罪現場留下的DNA痕跡，在鑑識科學界掀起革命。病毒聚合酶對病毒基因組RNA的作用相同，也是在受感染的人類細胞內產生數十億子代病毒的第一步。子代病毒身披病毒殼體和包膜蛋白，包括為傳染性突棘編碼的蛋白，讓大量新病毒穿過細胞膜、釋放到宿主氣管中，然後被咳到周圍空氣裡，形成具高度傳染性的飛沫。COVID-19 的傳染與流感非常相似，在人群匯集的地方特別容易發生，例如地鐵、汽車、公車、飛機、遊輪、辦公室、學校、酒吧、咖啡館、劇院、大眾娛樂性音樂會、體育場館，還有，唉，家庭住宅。另外至關重要的一點，就是 COVID-19 還有第二種極其有效的途徑傳播―感染者咳嗽時用手摀嘴，然後將手上的病毒轉移到周圍的表面，如門把、交通工具上的拉桿和圍欄、電腦鍵盤、手機和無數其他表面。相關研究顯示，COVID-19 在飛沫中可存活並具有傳染性長達三小時，在紙板上長達二十四小時，在塑膠和不銹鋼上長達七十二小時。第二種傳染途徑是病毒接觸嘴脣、嘴巴、鼻子、眼睛之後，從這些身體部位設法進入氣管和肺部。不幸中的大幸是，大流行等級的新興病毒非常罕見，但牠們仍為全球政府和國家衛生當局帶來最具挑戰性的困境。那麼，這種威脅性十足的新病毒是哪裡來的呢？在首篇有關COVID-19 的公開科學論文中，中國醫生透露，約百分之七十的個案曾去過湖北省武漢市的海鮮市場―非法交易「現殺野味」在這裡是家常便飯，就是捕獲野生動物後把動物運到市場，在市場當場宰殺取其鮮肉。讀者可以想像一下，驚慌失措的動物（多數是哺乳類）被運到市場，與其他動物和人類密切接觸― 這種危險的親密關係，在野外絕不會發生。後面兩章中我們會發現，這種情況造成的風險，就是病毒可能會與這些動物自然地共同演化，從而跨越物種並感染人類。我已經從漢他無名病毒的行為中學到相關知識，並將這種演化現象稱為「侵略性共生」，表現出這種行為的病毒則稱為「侵略性共生體」。以 COVID-19 而言，即使是症狀輕微或無症狀的人，也能將病毒傳播給身邊其他人。患者會經歷長達十四天的潛伏期，有時甚至更久。但病毒不是一路長驅直入。從病毒入侵開始，人類免疫反應的回擊就愈來愈明顯。常見的早期症狀包括喉嚨痛、發燒、顫抖、不舒服、疲勞、頭痛、四肢和背部疼痛。在輕微的個案身上，病症的發展可能不會超出這些前期症狀太多，與流感的症狀發展相似。但與流感不同的是，COVID-19 似乎在兒童身上不會造成太嚴重的疾病，卻對老人較具威脅性。在較嚴重的個案身上，患者體溫會飆升至攝氏三十九度左右，導致大量出汗。更險惡、令人不安的症狀是呼吸困難，可能代表病毒性肺炎即將開始。到這個階段，患者會因為毒血症（血液中有毒素）而一病不起。在大約百分之二十的個案身上，病毒性肺炎預示著疾病將危及患者性命，因為這種肺炎能抵擋抗生素，對大多數已知的抗病毒藥物可能都具有抗藥性。諷刺的是，這些表示感染已發生的症狀、體徵中，有一部分並不是病毒感染呼吸細胞的直接影響，而是由我們自身奮勇抵抗的免疫反應引起的。病毒入侵會引起白血球（又稱為巨噬細胞和嗜中性球匯集到受感染的組織，製造名為細胞激素（cytokine）和趨化激素（chemokine）的化學物質來發出警報，召喚增援部隊，包括被稱為「士兵細胞」的T淋巴細胞，與病毒戰鬥。「戰鬥」在這裡是名副其實的關鍵字，這些士兵會殺死我們自身被感染的細胞，導致殺戮區嚴重發炎，湧出大量黏液，堵住氣管、引起咳嗽。雖然病毒通常被限制在氣管中，但同樣的化學警告成分會進入血液，引發高燒、頭痛、懨懨無生氣的疲勞感、不舒服的肌肉痠痛。雖然自身的士兵會殺死自己的細胞著實讓人困惑，但T細胞功能下降這樣在老年人或免疫功能不全的患者身上會發生的情形，可能使情況變得更糟，遲遲無法康復，或導致少數病患罹患病毒性肺炎或繼發性細菌性肺炎，兩種都可能危及生命。令人欣慰的是，與季節性流感一樣，大多數 COVID-19 患者只會發展出較輕微的症狀，無需住院即可完全康復。但我們不應低估少數患者可能發展出的嚴重病症；這些患者可能是任何年齡層的人，甚至包括一般的健康人士。不幸的是，這種病毒性疾病已經證實對老年人和免疫功能不全的患者特別危險。這類患者住院風險明顯較高，死亡風險也很大。如貫串本書的說明，傳染病流行、尤其是大流行，基本上都是由致病微生物和宿主之間強烈的演化交互作用驅動的。COVID-19 正是因為事先已演化出這種演化的必要條件，因此牠在人類身上出現後才短短幾個月，就從湖北省開始一路感染了近十萬人；這些相同的必要條件現在正驅使病毒擴展到中國以外的地區，傳播模式變得更全球化。現代世界被恰如其分地形容為是「地球村」，就算是最孤立、遙遠的人群，也可以藉由飛機、鐵路、輪船、機動交通工具而接觸到彼此。到二○二○年三月，由於中國政府嚴厲的圍堵措施，包括湖北省強制封城，有效控制病毒傳播；但與此同時，世界其他地方正開始目睹感染個案節節上漲。許多國家的衛生當局對似乎勢不可擋的統計數字益發感到震驚。這些數字中的感染人數，根據驚悚的數學可預測性，似乎約每三天就會翻一倍。一如預期，較大的市鎮和城市是必然的感染源，因為大量人口在這些地方親密無間地生活、往來、工作。同樣一如預期，人類的天性就是一開始會不相信當下發生的事情，公共與政府部門的回應就會發生各種誤解、延遲、混亂，難以因應一九一八年流感大爆發以降最嚴峻的公衛威脅。※ 本文摘自《病毒圈：從COVID-19、流感到愛滋與伊波拉，全面認識在我們身邊的病毒》。《病毒圈：從COVID-19、流感到愛滋與伊波拉，全面認識在我們身邊的病毒》作者：法蘭克‧萊恩譯者：范明瑛出版社：貓頭鷹出版日期：2022/04/09
-
![]()
2022-06-05 養生.聰明飲食
不只愛文還有10種芒果也超讚，長黑斑還可以吃？專家教怎麼挑選、儲存方式及營養成分一次看
天氣日漸炎熱，在這酷熱的氣候裡，有沒有甚麼可以消暑的水果？芒果產季從五月開始啦！水果攤也開始陳列販售「芒果」；而且，各家手搖杯也開始磨刀霍霍推出芒果相關飲品。芒果除了消暑之外，還有哪些營養成分、挑選上要掌握重點，跟著小編一起看下去！喜歡吃甜滋滋芒果的你，可以這樣選：10不同品種的芒果，甜度以金蜜甜度最高·金興芒果：甜度14·愛文芒果、土芒果、凱特芒果、夏雪芒果、玉文芒果：甜度15·金煌芒果、蜜雪芒果、黑香芒果：甜度17·金蜜芒果：甜度21愛文芒果長黑斑是生病了嗎？還可以吃嗎？常見的黑色斑點，通常在果實發育時期就已經入侵，等到果實成熟後出現黑斑，一般來說會影響的是芒果儲藏時間。但是不影響食用，此時表示芒果正成熟，可以快點食用！芒果的營養成分：１.熱量：每100公克50Kcal２.膳食纖維：每100公克1.2公克，有助消化預防便祕，維持腸道機能。3.維生素A：每100公克1865 IU，食用芒果對視力、免疫力、皮膚、骨骼生長都有幫助。4.維生素C：每100公克22.7毫克，吃芒果可促進膠原蛋白形成，增加鐵的吸收，免疫功能，幫助傷口癒合，幫助骨骼跟牙齒生長。5.葉酸：每100公克27.1微克，有助於紅血球和DNA的形成；對於心血管健康也有幫助。另外，在懷孕前和懷孕期間吃葉酸會降低女性生育大腦或脊髓缺陷孩子的風險。6.維生素B6：每100公克0.11毫克，維生素B6促進胺基酸代謝、紅血球和維持正常的神經功能。7.鉀：每100公克119毫克，鉀是細胞和體液的重要成分，有助於控制心率和血壓。8.多酚類、類黃酮等化合物：已發現可抗氧化、抗腫瘤、抗衰老。如何挑選芒果？挑選果形完整、豐滿、新鮮、有彈性、果面清潔略帶果粉、無腐爛、壓傷、病蟲害。如何催熟和儲存芒果？未成熟的芒果記得放在室溫，千萬不要在芒果成熟之前放進冰箱冷藏。芒果在室溫下會繼續熟成，放置幾天後會變得更甜更軟。如果想加速熟成，將芒果放在室溫下的紙袋中。一旦熟成，將芒果移至冰箱，會減緩熟成速度。熟成的芒果可以在冰箱中存放達五天。貼心提醒，芒果皮中含有引發過敏的物質，建議在處理(洗、切)時戴上手套，避免直接接觸過敏原造成皮膚發炎等不適。參考來源/行政院農委會
-
![]()
2022-06-03 癌症.抗癌新知
消除腫瘤只靠清除癌症幹細胞足夠嗎？張金堅詳解癌症幹細胞真面目
本文摘自《常春月刊》471期 文／張金堅（乳癌防治基金會董事長）幹細胞（stem cell）定義為具有自我複製或更新（self-renewal）與分化為其他細胞能力（differentiation abilities）的細胞。例如胚胎幹細胞具有分化為各式細胞的能力（pluripotent）；而成人身上的幹細胞，大多是各個組織或是器官的前驅細胞（progenitors），可以複製、分化為該譜系（lineage）的細胞，例如造血幹細胞（hematopoietic stem cell）可以分化為各種血球。本文要探討的主題，癌症幹細胞（cancer stem cell，又叫腫瘤幹細胞），其理論基礎就是從體細胞的幹細胞理論發展而來。經過多年的發展，惡性腫瘤的癌症幹細胞理論已逐漸被大家接受，雖然惡性腫瘤起源與依賴一小群癌症幹細胞的細胞增殖的想法已經存在已久，但是在近年來，才因為生物科技的技術發展與進步，而有足夠的實驗數據加以證實癌症幹細胞存在的理論。癌症幹細胞最早是由迪克（Dick）和他的同事在1994年，證明CD34+CD38-是急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia,AML）的癌症幹細胞，他們在依序的植入實驗中（serial transplantation），發現並且證明這一群細胞可以植入免疫缺陷小鼠並啟動白血病生成；而該群細胞只占數百萬AML細胞中的一小部分，這一部分也是生成腫瘤最原始的部分；除了血液腫瘤外，固態腫瘤在2003年，由克拉克（Clarke）和他的同事們，發現帶有標記CD44+CD24-／low的乳癌細胞，可以表現如急性骨髓性白血病之CD34+CD38-的癌症幹細胞相似的表現，也就是在連續數代小鼠移植實驗中，可以啟動乳癌腫瘤的生成，因此確立了CD44+CD24-／low為乳癌幹細胞。而後，各種癌症幹細胞的細胞表面標記逐一被找出來，確定了癌症幹細胞的理論。 癌症幹細胞的特性傳統的癌症治療，是利用手術切除、化學治療、荷爾蒙治療或放射線治療，以抑制癌細胞的生長，進而引發其凋亡。但腫瘤具有異質性，會含有不同性質的癌細胞，大部分會因治療而被消滅。然而只有極少數惡性度高的癌細胞，經過化學藥物及放射線治療後仍可存活下來，並且躲過免疫系統的偵測，導致癌症在治療一段時間後出現復發或轉移情形（如圖一），而且其復發或轉移部位的腫瘤，其癌細胞特性是由癌症幹細胞，藉由其對稱或不對稱的分裂而形成，其癌細胞的病理組織特性可能與原發病灶不盡相同，一般惡性度會增強（如圖二），此等癌細胞特叫癌症幹細胞，其具有下列特性：說明：（A）其腫瘤內之細胞含癌症幹細胞、癌症前驅細胞與分化型的癌細胞，其所佔比例是動態的平衡，各類癌細胞隨時間變化，所佔比率不盡相同。（B）癌症幹細胞會發生對稱及不對稱的分裂，造成異質性腫瘤。❶癌症幹細胞具有較強DNA修復能力癌症幹細胞可以依賴休眠狀態及生產更多具有活性的蛋白（如ATH-Chk2等）提升DNA修復能力抵抗治療，在DNA雙鏈斷裂時，細胞主要利用同源性重組（homologous recombination）或非同源性末端接合（non-homologous end joining,NHEJ）兩種修復方法。其原因乃是癌症幹細胞長期處於休眠、不分裂的狀態，有更多時間進行DNA修復。由於化療大多針對快速分裂的活躍細胞，這些癌症幹細胞便可逃過一劫；另外，休眠中的癌症幹細胞新陳代謝慢，本來積累的代謝物就較少，因此更能抵抗放射線治療的攻擊。❷癌症幹細胞具有特殊的訊號傳遞路徑 癌症幹細胞的訊號傳遞，主要有Notch、Hedgehog和Wnt等三個癌症幹細胞常見的訊號傳遞路徑，例如肺癌幹細胞表現較高活性的Notch和Wnt的訊號，而大腸直腸癌則有Notch和Hedgehog等二個路徑，乳癌幹細胞則三個路徑均有，每一種癌症的傳遞路徑不盡相同，而且其活性度亦有強弱之分。激活這些途徑被認為是誘發腫瘤選殖（cloning）能力和促進腫瘤向外侵襲的原因之一。因此，這些幹細胞相關的路徑往往成為抗癌藥物發展的新標的，這類路徑的抑制劑，目前也相繼在各個臨床試驗研究進行中（如圖三之上半部）。說明：（A）本圖上半部是呈現乳癌幹細胞之訊號傳遞包括（1）Wnt、（2）Hedgehog及（3）Notch三大途徑，另外，圖中T表示目前正進行臨床試驗對抗此傳遞路徑的抑制藥物。（B）本圖下半部是呈現乳癌幹細胞之表面生物標記，另外，圖中T表示目前在進行對抗表面生物標記之抑制劑之臨床試驗或已上市之藥物。❸癌症幹細胞之表面有特殊之生物標記（Biomarker） 目前為止，由於檢測技術的進步，國內外專家學者已利用流式細胞儀（flow cytometery）分析各類癌症幹細胞之表面生物標記（如表一）。利用癌症幹細胞表面之特殊生物標記，研發對應之單株抗體或相關抑制藥物，可以抑制此等幹細胞的存活，也是目前臨床試驗之研發重點，如乳癌針對Her-2抑制之單株抗體已在乳癌病人身上使用（如圖三之下半部）。❹癌症幹細胞與microRNA（miRNA）有關最近研究顯示，某些微小核醣核酸microRNA（miR）例如miR-302 cluster，miR-372／373，let-7，與miR-200 family，可以調控其他基因的表現，影響細胞週期、上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition），進而與癌症幹細胞相關。Lin及其同事的研究顯示，miR-302會促進皮膚癌細胞的去分化，獲得幹細胞的特性。miR-200可以促使胰臟癌與大腸癌細胞，重新獲得癌症幹細胞的特性。由此可見，這些癌症幹細胞miRNA，經過標的基因與調控細胞週期，是參與癌症幹細胞形成的重要因素。❺癌症幹細胞的微環境與去分化作用  一般癌症細胞也可以經由微環境的調控，重新獲取癌症幹細胞的特徵，若是腫瘤的微環境處於低氧狀態（hypoxia）之下，周遭的間質細胞、發炎細胞或是巨噬細胞可以分泌介白素6（Interleukin-6）等物質，經由前述的Hedgehog等相關訊號傳遞路徑，使細胞趨向於癌症幹細胞的特徵。另外，癌細胞也可以經過自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）作用，來正向調控這些Notch、Hedgehog和Wnt等幹細胞的訊號路徑，使本來已經高度分化的癌細胞，反而會去分化（dedifferentiation），逆轉回原來癌症幹細胞的特性與作用（如圖四）。說明：癌細胞（包括癌前驅細胞）可以因為微環境變化如：（1）缺氧、（2）癌細胞周圍血管變化、（3）腫瘤相關巨噬細胞或（4）癌細胞本身自分泌或旁分泌等之調控，使癌細胞發生去分化作用，而變成具有癌症幹細胞的特性。❻癌症幹細胞具有抗藥性癌症幹細胞有較多的抗凋亡分子（anti-apoptotic factors）、較高表現的藥物外排機能（drug efflux pumps），此現象在乳癌、大腸直腸癌或其他不同癌症都有發現，顯示這是各種癌症幹細胞的共同特點。當抗藥性產生時，腫瘤中之癌症幹細胞所佔的比例增加。如：惡性腦瘤中多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme），在接受腦部放射線治療之後，CD133陽性的細胞比率反而上升，顯示腦瘤的幹細胞比率增加，雖腫瘤縮小了，但日後可能再發。另外，癌症幹細胞在癌的形成過程或造成復發轉移時，其所佔的比率是動態的，佔比可能起伏不定。 只針對癌症幹細胞的特異性標靶治療真的有效嗎？如果只清除癌症幹細胞，這樣的治療足夠嗎？從目前動態的癌症幹細胞模型理論，我們可以看出，分化的癌細胞也同時需要治療，很明顯的，癌症幹細胞與其分化癌細胞，都需要進行有效的治療，才能將腫瘤一併消除。針對外部環境訊號與細胞內的幹細胞訊號傳遞，直接給予標靶藥物抑制，是目前標靶藥物發展的一個想法，然而這在臨床病人應用上，可能是有問題的，因為正常的人體細胞也非常依賴於這些訊號傳遞路徑的；但是這些路徑在腫瘤可能被異常的活化，若給予適當的藥物或是合適劑量，來干擾這些異常活化訊號的傳遞，就可能可以提供一個有效的治療。例如，目前Notch抑制劑正在進行臨床試驗，評估用於治療結腸直腸癌的可行性。臨床設計上，應該合併這一類藥物與其他傳統藥物針對非癌症幹細胞的部分（分化較佳的癌細胞），如此一來，才可以避免當癌症幹細胞比率下降之後，其他細胞經由去分化作用，獲得幹細胞的特徵與能力，造成腫瘤的復發。研究顯示肺癌的幹細胞可以藉由自分泌或是旁分泌作用活化與依賴c-KIT，若我們使用c-KIT的抑制劑加上肺癌的標準治療-白金類化學治療，則可以提高肺癌治療的成績。未來，這些類型的藥物陸續研發，必可提供治療癌症成功的契機，以改善病人的預後。當然，這些藥物必須通過嚴謹的臨床試驗，才能夠應用在病人身上（如圖三）。癌症幹細胞面臨的問題尚待解決癌症幹細胞是一個新興的領域，故仍有很多細節尚未明瞭；今後癌症幹細胞研究仍需著重解決下列幾個關鍵問題︰（1）癌症幹細胞特異性分子標記物不僅不同，而且表現強度亦各有不同，有待更精確的認定；（2）癌症幹細胞和其他癌細胞的相互作用與分子機轉仍有很多灰色地帶，有待釐清；（3）癌症幹細胞造成轉移之分子機制及惡性較低高度分化的癌細胞如何去分化，變成癌症幹細胞的機轉；（4）癌症幹細胞產生抗藥性機制這些都需要進一步驗證及闡述；此外針對癌症幹細胞的治療策略與其他療法合併使用亦有發展與改進的空間。結語 綜合上述討論，我們知道癌症幹細胞會受到許多因素有所改變，例如內在及外在環境的影響，而且呈現一個動態平衡。動態理論解釋了為什麼專門只針對癌症幹細胞的藥物，有可能不足以作為理想的抗癌策略，經常需要合併其他原有的傳統治療（包括化學、標靶、荷爾蒙及免疫治療等），方可以提升治療成效（如圖五）。我們相信隨著基礎及臨床的積極研究，國內外學者對癌症幹細胞特異性標記物及相關訊號傳遞路徑的深入了解，將對於腫瘤預防、早期診斷、標靶藥物治療（targeted therapy）、復發及轉移的預防及預後評估等將有重大突破與進展。延伸閱讀: 。張金堅：癌症新希望：談細胞治療扮演的角色 。張金堅:從朱芯儀罹癌，談魔術子彈（Magic bullet）淬鍊有成:抗體藥物複合體（ADCs）在乳癌治療的角色
-
![]()
2022-05-31 該看哪科.新陳代謝
亞裔比白人有更高患病率！研究：基因恐增第2型糖尿病風險
近期一項研究發現，基因可能是增加罹患第2型糖尿病風險的罪魁禍首之一，研究人員通過研究18萬人的基因圖譜，發現了多組會導致發病的基因組，還發現亞裔相比白人有更高的得病率。據數據顯示，美國有將近3700萬人患有糖尿病，其中大約 90-95% 的人確診為第2型糖尿病，科學家們意識到可能有某些特定因素會導致一個人患上2型糖尿病，並邀請英美兩國研究人員合作，針對數千名不同血統的人的DNA 特徵進行研究。跨種族關聯研究聯盟 (Diabetes Meta-Analysis of Trans-Ethnic association studies Consortium，簡稱DIAMANTE) 分析了 18萬834 名第2 型糖尿病患者的基因構成，並將其與 115萬9055 名非糖尿病患者進行比較。並拆成五組，分別為：歐洲血統（51.1%）；東亞血統（28.4%）；南亞血統（8.3%）；非洲血統（6.6%）；西班牙裔（5.6%）。通過比較 2 型糖尿病患者和非 2 型糖尿病患者的 DNA比對，研究人員成功識別出200多個在發展該疾病方面具有遺傳性的點，也發現亞裔、黑人和西班牙裔的患病率較高。紐約州由提卡（Utica）共濟會醫學研究中心（Masonic Medical Research Institute）的遺傳學部門經理塔克（Nathan Tucker）表示， 這項研究確定了 237 個與第2 型糖尿病風險改變相關的基因組區域，包含了解不同的血統相對應的風險機制，都在能提高未來成功治療的可能性。新澤西州皮斯卡特維（Piscataway）糖尿病和骨質疏鬆症中心（Diabetes and Osteoporosis Center ）的創始人費爾蒂格（Brian Fertig）表示，這項研究的結果並不令人驚訝，因為診斷和治療分層經常被過度簡化。費爾蒂格也強調研究中多樣性和包容性的重要性，這些數據強調了對精確、個性化和動態的醫學規模的需求，因為很少有兩名糖尿病患者有同樣的臨床和患病特徵，因此每個人都應該有客製化的治療計劃。根據「2020年全國糖尿病統計報告」顯示，第2型糖尿病通常好發在45 歲以上的成年人中，但在年輕人、青少年和兒童中變得越來越普遍，年齡、不運動和肥胖，都是2型糖尿病的常見危險因素。美國糖尿病協會 (American Diabetes Association ，簡稱ADA)則指出，與第1型糖尿病相比，第2型與家族遺傳史的聯繫更為緊密，有家族史的人更容易患上糖尿病，但民眾可以透過基因檢測、環境因素、飲食和生活方式去防範。
-
![]()
2022-05-10 新冠肺炎.COVID-19疫苗
打疫苗過世的人比確診過世的還多？教授破解疫苗常見迷思
MyGoPen事實查核昨天（2022-5-8）用電郵問我：「林教授您好：最近敝單位收到一則在網路上大量流傳的影片，是有生技醫療背景的江晃榮先生對於 COVID-19 疫苗的一些主張，不知道是否能請您協助解答相關問題，以下連結為流言影片與提問內容。」MyGoPen寄來的連結是林蕙蓉在5月3日的臉書貼文，而裡面的文字是：【江黃榮教授的真心剖析：打「疫苗」過世的人要比「確診」過世的人還要多？！欲珍惜自我生命的人，仔細傾聽此位生物化學博士的專業學術觀點。】。貼文裡的影片就是「江黃榮教授的真心剖析」，長度5分鐘。我用「江晃榮」做搜索，確定影片裡面的人是「江晃榮」，而非「江黃榮」。但是我卻搜不到有任何資料顯示他有教授的頭銜。例如中時新聞網在2021-6-15發表的違法幫人寫訴狀 「飛碟專家」江晃榮判刑4月就只說「江晃榮是台灣大學農業化學系（現改為生化科技學系）畢業，生化博士、日本京都大學博士後研究所」，但卻沒說「教授」。在影片的2分54秒江先生說：「前美國總統川普選舉的時候曾經感染COVD-19，當時三天就好。大家都覺得很奇怪。他的醫生最近接受訪問講，川普不是打疫苗好的。他用兩種藥物，一種是伊維菌素，一種是奎寧。……伊維菌素對於COVID-19是有非常好的效果。……奎寧和伊維菌素的確是有效的。我講的有效是有理論根據的，是有學術報告。」這段話有四個問題：第一、川普總統是在2020-10-2公開說他確診新冠病毒，可是美國FDA是在2020-12-11才給予第一款新冠疫苗緊急授權，而通過授權的第一針新冠疫苗是在2020-12-14才施打。也就是說，在正式開打新冠疫苗之前兩個月，川普總統就已經感染新冠病毒，所以川普的醫生不可能會說「川普不是打疫苗好的」這樣的話。第二、稍有醫學常識的人都知道，疫苗是用來預防感染的，而不是用來治療感染的。所以，川普的醫生怎麼有可能說「川普不是打疫苗好的」這樣的話？第三、美國FDA在2020-4-24就發布警告，說臨床試驗顯示奎寧非但無效，反而是會增加死亡率。所以，川普的醫生怎麼有可能說奎寧是治好川普的一種藥？第四、所有雙盲、隨機、安慰劑控制的臨床試驗都顯示伊維菌素沒有治療新冠肺炎的功效。所以，江先生所說的「伊維菌素對於COVID-19是有非常好的效果」是與事實相左。好，現在來回答MyGoPen的提問。Q1：流傳影片聲稱「現在有問題的是 1960 年代有生物科技發展之後所生產的疫苗，包括現在高中女生、大學女生在打的子宮頸癌疫苗，這些都有問題」的說法是否正確？回答：有關疫苗的有效性和安全性，學術報告是多不勝數，所以我就只引用世界衛生組織和台灣衛福部。世界衛生組織有發表Vaccines and immunization（疫苗和疫苗接種）。它的第一和第二段是（合併）：「疫苗接種是全球健康和發展的成功故事，每年挽救數百萬人的生命。疫苗通過與您身體的自然防禦一起建立保護來降低患病的風險。當您接種疫苗時，您的免疫系統會做出反應。我們現在擁有預防 20 多種危及生命的疾病的疫苗，幫助各個年齡段的人活得更久、更健康。目前，疫苗接種每年可防止 35-500 萬人死於白喉、破傷風、百日咳、流感和麻疹等疾病。」台灣衛福部在子宮頸癌疫苗裡說，子宮頸癌疫苗可以預防60-90%子宮頸癌病毒感染。整體而言，現有醫學實證的確顯示子宮頸癌疫苗是具有相當安全性的。Q2：影片中表示，COVID-19 病毒是 RNA，會一直突變，用第一代病毒製造的疫苗沒有效果，這樣的說法是否正確？回答：RNA病毒的確是比DNA病毒容易突變，所以針對RNA病毒而研發出來的疫苗也就比較容易失效。但是，疫苗科技是一直在進步的，請看Viral Genetics and Immune Evasion: Implications for Vaccine Development（病毒遺傳學和免疫逃避：對疫苗開發的影響）。Q3：打疫苗過世的人要比確診過世的人還要多的說法是否正確？回答：美國CDC每天都會發表新冠確診和死亡的最新數據，而今天（2022-5-9）的數據顯示美國有將近一百萬人（995,023）死於新冠肺炎。美國CDC也會更新新冠疫苗不良事件的的數據。在2022-5-4更新的數據裡有這麼一段話：「FDA 要求醫療保健人員提供COVID-19 疫苗接種後的任何死亡，即使尚不清楚疫苗是否是死因。接種疫苗後的不良事件（包括死亡）並不一定意味著疫苗會導致健康問題。從 2020 年 12 月 14 日到 2022 年 5 月 2 日，美國接種了超過 5.76 億劑 COVID-19 疫苗。在此期間共收到了 14,468 份接受 COVID-19 疫苗接種的人的初步死亡報告（0.0025%）。 」也就是說，感染新冠肺炎而死亡的美國人共有將近一百萬，而可能因接種新冠疫苗而死亡的美國人是共有將近一萬五千。所以，打疫苗過世的人要比確診過世的人還要多的說法，很明顯是錯誤。有關新冠疫苗的安全性，可以進一步參考2022-3-7發表的Safety of mRNA vaccines administered during the initial 6 months of the US COVID-19 vaccination programme: an observational study of reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System and v-safe（在美國 COVID-19 疫苗接種計劃的最初 6 個月內施用的 mRNA 疫苗的安全性：對疫苗不良事件報告系統和 v-safe 報告的觀察性研究）。原文：江晃榮疫苗影片的問題
-
![]()
2022-05-01 新冠肺炎.COVID-19疫苗
mRNA疫苗問世前的準備：BNT創辦人客製化腫瘤疫苗的技術研發之路
▌樹突細胞這些新發現的其中一項關鍵，是一種形狀有如章魚般的奇特結構，在1970年代由加拿大免疫學家史坦曼（Ralph Steinman）首度發現。在位於曼哈頓上東區的實驗室裡，史坦曼透過一種特殊的顯微鏡，鑑定出這些有著樹枝般結構的「樹突細胞」（dendritic cell）。這項發現讓史坦曼在2011年獲頒諾貝爾獎，便是科學家在瞭解免疫系統過程中的失落環節。接下來幾十年間愈見明顯的是，樹突細胞負責執行許多功能。這些「哨兵」駐紮在皮膚和組織裡，在體內巡邏，尋找細菌和病毒等外來入侵者的蹤影。一旦用觸手捕捉到入侵者，樹突細胞就會把入侵者送到體內特定地點，那兒有正在擦亮武器、等待召喚、負責狙擊任務的T細胞，以及隨時準備戰鬥、負責製造抗體的B細胞。先天免疫系統的標準步兵團和後天免疫系統的專責單位之間，正是由樹突細胞擔任溝通橋梁。在這對夫妻的想像中，樹突細胞是免疫軍隊的高階將領，從環境中和其他細胞那兒收集資料並加以分析，再利用這些情報把軍隊派遣到戰略前哨。對此深深著迷的吳沙忻夫婦開始研究樹突細胞，在相關研討會中聆聽演講（包括史坦曼的演講），也關注同行科學家所做的研究，以瞭解樹突細胞在人體免疫反應中所扮演的關鍵角色。憑藉著對免疫系統的溝通方式有了全新且不斷深入的瞭解，癌症免疫學家開始進行許多臨床試驗。他們招募已經試遍所有標準療法的病人，利用胜肽、蛋白質和病毒載體，把新發現的腫瘤特徵描繪在「通緝犯海報」上，送進自願受試者體內。公開發表的學術論文指出，這類方法有些確實可以觸發受試者體內的T細胞反應，激勵著這對夫妻繼續從事相關研究。但吳沙忻夫婦知道，為這些早期試驗的結果而感到興奮為時過早。許多研究人員並沒有瞭解到，他們對手的本性多麼頑強。不同於外來的病原體，癌細胞是內部的敵人，它們由健康的細胞演變而來，等到需要使用藥物時，癌細胞已經擴散到病人全身，這會讓免疫系統的狙擊手難以辨認敵我。這種敵人的陣仗也著實驚人。儘管只是個直徑一公分的小腫瘤，就包含了多達十億個癌細胞。一個直徑五公分的腫瘤裡就有一千兩百五十億個癌細胞。每一天，癌細胞都會不受控制的進行分裂，數量不斷增加。刺激T細胞加入戰鬥是不夠的，「我們算過，當時可用的癌症疫苗技術所能激起的免疫反應，比實際所需的強度低了一百到一千倍，」吳沙忻回憶道：「免疫系統的軍隊要不是對癌症疫苗沒有反應，要不就是根本沒機會戰勝具備壓倒性優勢、數量遠遠超過它們的癌細胞。」他們瞭解到，必須部署龐大的T細胞軍隊才能成功地與如此強大的對手，來場細胞與細胞的對戰。「我們知道需要另一種疫苗，」吳沙忻說道：「要成功地實現這個想法，必須有更強大、更有效的疫苗。」▌客製化的腫瘤疫苗之所以需要更好的技術還有另一個原因。隨著吳沙忻夫婦的研究有所進展，世界各地的學者愈來愈清楚每個人的癌症都不一樣，不一樣到無法以「一網打盡」的藥物來處理的程度。一開始相當看好癌症疫苗前景的腫瘤免疫學界也得接受現實，那就是用這種方法對抗腫瘤，並不如他們所想的那麼容易。出於失望，有愈來愈多科學家轉向其他主題，但在薩爾邦大學的實驗室裡，吳沙忻夫婦繼續深入挖掘。「如果每種癌症都不一樣，」他們心想：「那我們何不開發一種可以針對每位病人的腫瘤進行量身訂做的疫苗技術呢？」為此，他們需要做到兩件事。「第一件事是找出跟免疫軍隊交流的通用方式，讓它們精準地瞭解敵人的分子特性，」吳沙忻這麼說：「另一件事就是發出警報，強調必須針對這項資訊優先採取行動。」在實際面上，他們需要一種可以直接把訊息傳達給樹突細胞（免疫系統將領）的方法，並讓它們詳細瞭解正在接近的敵人有哪些特徵，如此一來，樹突細胞才能大規模地部署免疫軍隊。DNA是吳沙忻夫婦最初的選擇之一。不同於之前的疫苗，直接接種含有DNA的疫苗，並不需要先在細胞培養物或雞蛋中培養出被當作「通緝犯海報」來使用的蛋白質。取而代之的是，這項技術讓醫生只需傳遞基因資訊，也就是一組製造蛋白質的指令，到人體內。如果樹突細胞認真看待這項資訊，那麼人體就可以根據這些指令，以蛋白質的形式自行製造出「通緝犯海報」，當成是訓練T細胞所用的標靶，這在對抗癌症時尤其重要。吳沙忻夫婦在小鼠身上進行DNA疫苗試驗，得到一些令人興奮的初期成果。但是，當他們試圖在人類的樹突細胞上如法炮製時，卻換來失望的結果。因為DNA可說是基因訊息的原稿，通常深藏在位於細胞中央的細胞核裡。齧齒類動物的細胞分裂時，可以允許外來的DNA分子進入細胞分裂時形成的間隙當中，但人類的細胞沒有這麼好客。事實證明，人體樹突細胞對外來DNA的吸收既不均勻也不充分。很快地，吳沙忻夫婦就根據克里克（Francis Crick）首度提出的分子生物學的中心法則，也就是DNA製造RNA，RNA製造蛋白質，找出了解決方法。換句話說，帶有基因資訊的源頭DNA把製造蛋白質的指令交給RNA，再由RNA把指令帶到細胞的生產線上。人工合成的RNA很容易製造，而且就這兩位醫生所知，這種人工分子是安全的。與其將DNA送入病人體內，讓DNA製造出RNA，再讓RNA指揮細胞工廠製造有「通緝犯海報」作用的蛋白質，不如從中切入，直接把RNA送入人體。更棒的是，mRNA只負責一項任務，就是把DNA所含的實際指令，傳送到細胞生產線上，而且mRNA完成工作的地點大部分在細胞質。位於細胞膜之下的細胞質是細胞中一塊大面積的區域，製造蛋白質的辛苦工作就在這裡進行。吳沙忻夫婦推論，比起把外來DNA送進不好客的細胞核裡，把mRNA送進細胞質容易多了。※ 本文摘自《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》。《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》作者：喬．米勒, 吳沙忻, 厄茲勒姆．圖雷西譯者：陸維濃出版社：天下文化出版日期：2022/03/31
-
![]()
2022-04-28 該看哪科.消化系統
簡榮南：B肝用藥停不停 讓證據說話
目前全台約180萬人感染B肝，其中六成進入不活動性帶原，另有四成，大約70萬人，則可能因引起反覆性肝炎需抗病毒藥物，健保給予固定療程的給付。近十年來，國人死於慢性肝炎及肝硬化、肝癌的人數顯著下降，顯見目前健保給付可稱合理，但最近學界因B肝健保給付條件是否應適度放寬，進行專家辯論。B肝屬免疫疾病 可先觀察B肝是去氧核醣核酸（DNA）病毒，本身無致病性，之所以引起肝病，肇因於宿主的免疫T細胞反覆性攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，引起肝細胞凋亡及纖維化。所以，B肝患者不同於愛滋病或C肝患者，後兩者屬病毒疾病，治療原則為只要有病毒存在，就必須藥物治療。反之，B肝屬免疫疾病，當患者發生肝功能（ALT或GPT）上升，臨床應觀察三個月，判斷宿主有無機會產生自發性免疫病毒清除，肝臟雖然發炎，卻不需急著治療。長期服藥 應告知利與弊目前B肝口服抗病毒藥物，僅抑制病毒繁殖，無法有效清除存在肝細胞核內的病毒基因（cccDNA），可以斬草，卻無法除根。反觀宿主的免疫功能，是目前清除cccDNA的唯一利器，在健保規範下經固定療程後停藥，若肝炎復發，剛好給宿主根除B肝病毒的機會。抗病毒藥物治療的終極目標為B型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，即幾近痊癒。但要長期服藥到HBsAg消失，每年的機率僅0.2%，10年約2%。醫師如果強力建議病人長期服藥，而未告知利與弊，則有剝奪病人提早達到HBsAg消失的疑慮。自2003年起，健保開始有條件給付B肝抗病毒藥物，目前規範，e抗原（HBeAg）陰性患者可接受口服抗病毒藥物治療三年，治療中需驗三次B肝病毒（HBV DNA），每次間隔六個月，若均為陰性即可停藥。停藥後，一年內有21%可維持肝功能正常及有效抑制病毒，每年有6%HBsAg消失；19%病毒復發但肝功能正常，不需治療，每年也有2.2%達到HBsAg消失。另外，有22%肝功能上升及病毒復發，但暫不治療，每年有3.2%達到HBsAg消失；39%選擇繼續藥物治療，每年卻僅有0.2%達到HBsAg消失，值得大家重視。研究：固定療程療效較優大家擔心，停藥後一旦肝臟發炎，會發生肝臟代償不全甚或肝衰竭。但根據國內外統合性文獻發表（證據等級第一級），其機率均小於1%，因而死亡病例更少，後者可經由規律且密集追蹤和及時治療來減少其發生。最近台大研究指出，在非肝硬化患者，固定療程與長期用藥相較，五年肝癌發生率分別為1.3%與2.2%，兩組均無發生肝臟代償不全，HBsAg消失的機率為8%與0；長庚研究也顯示，在非肝硬化患者，固定療程六年肝癌的發生率為1%，無人肝臟代償不全，HBsAg消失機率六年為16%。反觀肝硬化患者，其五年肝癌發生率，固定療程為7.5%，長期用藥卻達12.5%，發生肝臟代償不全分別為3.7%與5.8%。由此來看，比起長期用藥，固定療程有優越的安全性及療效。目前固定療程的藥物治療，確實大幅提升HBsAg消失機率，已引起歐洲肝臟研究學會及美國肝臟研究學會重視，並加入相關B肝治療指引。28萬人不知自己染B肝關於B肝治療，醫師的責任是治療要及時，可減少大部分的B肝代償不全，且治療勿躁進，可達成B肝幾近痊癒的最大化。病患的責任是遵守醫囑，勿擅自停藥或停止追蹤。目前約28萬人不知自己是B肝感染者，這是B肝防治最大鴻溝，必須藉由篩檢弭平，政府的責任是找出這些患者接受追蹤及治療，如此則三贏，可在2030年達成消滅B肝的神聖使命。
-
![]()
2022-04-26 該看哪科.消化系統
簡榮南／固定療程或長期治療？B肝治療的省思
最近學界因B肝健保給付條件是否應適度放寬，進行專家辯論。我個人更覺得，應該讓社會大眾，尤其是B肝患者了解有關B肝治療的原則及最新資訊，故撰此文。文中專業用詞及數據均取自國內外已發表的重要醫學文章，其證據等級均在證據醫學的第一級至第三級，值得大家信任。1.台灣自1986年起，新生兒全面施打B肝疫苗，青少年的B型肝炎表面抗原（HBsAg）帶原率由10至12%下降至小於1%，現況全台感染B肝的人數約為180萬，其中60%的病人會因病程的轉移而進入不活動性帶原，不需藥物治療。另有40%的病人（約70萬人）則會引起反覆性肝炎，有可能需要抗病毒藥物治療，但這其中的40%（約28萬人）並不知道自己是B肝感染者，後者是B肝防治的鴻溝，必需藉由篩檢來弭平。2.自2003年起，健保開始有條件給付B肝抗病毒藥物，不論是e抗原（HBeAg）陽性或陰性、肝功能（ALT）上升至正常值上限的二倍以上（>72 U/L）二次，中間相隔三個月，就可開始給付，但若追蹤中發生黃疸指數（total bilirubin０>2 mg/dL或凝血酶原時間超過正常值三秒以上，即可開始服藥治療。截至目前，治療成績可觀，顯見目前健保給付可稱合理。譬如國人死於慢性肝炎及肝硬化，在2003年為十大死因的第六位，但2020年為第十位，死亡人數也從最高的每年5621人降至3964人，另外肝癌的死亡人數也由每年8479人下降至7773人。3.B肝是去氧核醣核酸（DNA）病毒，本身無致病性。其之所以引起肝病，乃肇因於宿主的免疫T細胞反覆性攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，引起肝細胞的凋亡及纖維化。所以，B肝患者不同於愛滋病或C肝患者，後兩者屬病毒疾病，治療原則為只要有病毒存在，就必須藥物治療。反之，B肝屬免疫疾病，當患者發生肝功能（ALT或GPT）上升，臨床應觀察三個月，判斷宿主有無機會產生自發性免疫病毒清除，所以雖然肝臟發炎，但卻不急著治療。4.目前B肝的口服抗病毒藥物，僅只抑制病毒繁殖，無法有效清除存在肝細胞核內的病毒基因（cccDNA），因此藥物治療可以斬草卻無法除根。反觀宿主的免疫功能，是目前清除cccDNA的唯一利器，有趣的是，在健保規範之下的藥物固定療程治療後停藥，若是發生肝炎復發，剛好給宿主一個根除B肝病毒的機會。目前抗病毒藥物治療的終極目標為HBsAg消失（幾近痊癒），其長期追蹤的肝硬化及肝癌的發生率最低且存活最長。反觀長期服藥到HBsAg消失的可行性？姑且不考慮長期服藥的經濟負擔，持續服藥HBsAg消失的機會每年只有0.2% （十年2%）。國外的研究指出，病人服藥的順從性必須大於90%才有療效，如果服藥順從性介於70%至90%或小於70%的病人，其長期發生肝癌、肝硬化的併發症及肝臟相關的死亡率，均分別高出2.3倍及3.9倍；2.0倍及4.1倍以及7.6倍及22.7倍。同時，文獻也指出，約有44%的病患自始不願長期服藥，而長期服藥的藥物順從性也僅有68%，尤有甚者，病人直接選擇不回診（5年有7%）。這些不回診的病患，也有發生嚴重肝炎復發而死亡的案例報告，不可不慎。同時，醫師如果強力建議病人長期服藥，而未告知利與弊，則有剝奪病人提早達到HBsAg消失之疑慮。5.什麼是健保規範下的固定療程？目前對HBeAg陰性的患者，提供三年的口服抗病毒藥物治療，治療中需驗三次B肝病毒（HBV DNA），每次間隔六個月，若均為陰性即可停藥。停藥後一年內有21%的患者可持續維持肝功能正常及有效抑制病毒，每年有6%達到HBsAg消失；另有19%的患者發生病毒復發但肝功能正常，不需治療，每年也有2.2%達到HBsAg消失。反之，有22%的患者會發生肝功能上升及病毒復發，但選擇暫不治療，每年也有3.2%的病人達到HBsAg消失，若患者選擇藥物治療（39%的病患），每年卻僅有0.2%的病人達到HBsAg消失，值得大家重視。6.大家擔心的問題是，停藥後一旦肝臟發炎，會發生肝臟代償不全甚或肝衰竭。其風險如何？根據目前國內外的統合性文獻發表（證據等級第一級），其機率均小於1%，因而死亡的病例更少，後者可經由規律且密集的追蹤和及時的治療來減少其發生。最近台大的研究報告也指出，在非肝硬化患者，固定療程與長期治療相較，其五年肝癌的發生率分別為1.3%與2.2%，兩組均無發生肝臟代償不全，而HBsAg消失的機率為8%與0%；同時長庚的研究也顯示，在非肝硬化患者，固定療程六年肝癌的發生率為1%，無人發生肝臟代償不全，而HBsAg消失的機率六年為16%；反觀在肝硬化患者，固定療程與長期治療相較，其五年肝癌的發生率分別為7.5%與12.5%，發生肝臟代償不全分別為3.7%與5.8%，很清楚的，比起長期治療，固定療程有優越的安全性及療效。總之，目前固定療程的藥物治療，確實大幅提升HBsAg消失的機率，這樣的發現已引起歐洲肝臟研究學會及美國肝臟研究學會的重視，他們也開始在相關的B肝治療指引中，加入固定療程為選項之一。而B肝治療的省思，則在醫師的責任是治療要及時，可以減少大部分的B肝代償不全，且治療勿躁進，可以達成B肝幾近痊癒的最大化，而病患的責任是遵守醫囑，定期服藥，定期追蹤檢查，勿擅自主張停藥或停止追蹤，政府的責任是篩檢出另外40%已感染B肝但不自知的病患，來接受追蹤及治療，果如此則三贏，國家也可在2030年達成消滅B肝的神聖使命。
-
![]()
2022-04-22 養生.保健食品瘋
背痛吃B1、助眠吃B12... 藥師親授「B群挑選法」：該吃哪種、劑量多少一次告訴你
許多民眾會諮詢選購哪種B群比較好？微笑總是先反問：「請問你服用B群的目的是什麼？」是的！服用目的不同，挑選B群的原則也大不相同，本周微笑想與大家分享B群挑選小撇步。市面上的B群商品琳瑯滿目，各自主打不同的特色與優點，但明明都是B群，為什麼有這麼多的區別？身為消費者的我們，到底該如何聰明選購呢？一、不同需求，B群選擇大不同B群產品的保健用途，與其所含的成分、結構、劑量大有關係。微笑依據不同需求，幫大家統整B群的功能及相應的配方設計。腰痠背痛：又稱神經性B群，主要為高單位B1、B6、B12。高單位維生素B1、B6、B12之所以能發揮輔助止痛的效果，歸因於能提升人體noradrenalin、5-hydroxitryptamin的身體利用率與效益，增加背椎的痛覺抑制作用與降低腦神經對痛覺的反應，進而阻斷痛覺神經的傳導 。另一方面，高單位維生素B1、B6、B12可以增加抗發炎藥物及止痛藥物的效用，尤其與Diclofenac搭配使用。故通過搭配高單位維生素B1、B6、B12與止痛消炎藥，以減少發炎期與減少消炎止痛藥的使用。由以上的資料我們可以清楚知道，高單位B群對於神經痛覺的掩蓋作用，可以減少止痛劑的使用， 但微笑在此呼籲大家，高單位B群仍是治標不治本，要請專科醫師診斷造成身體發炎的原因，改善根本，而不是一味的服用高劑量B群來阻斷痛覺傳導 。提升腦力：高單位B1與B2。大腦能量的來源主要靠葡萄糖，所以攝取足夠的維生素B1、B2來幫助醣類代謝對於大腦的正常運作非常重要，針對考生或上班群，想要提升腦力的B群選擇，可以選擇B1及B2含量較高的配方。另一方面同半胱胺酸（homocysteine, Hcy）可造成細胞內氧化壓力上升，它也被認為是血管疾病的危險因子，而身體代謝「同半胱胺酸」必須以維生素B12、B6及葉酸作為輔酶。所以維生素B12、B6及葉酸缺乏時，會造成血中同半胱胺酸的濃度上升，而增加細胞的氧化壓力，所以針對年長者大腦記憶力的維護，補充足量維生素B1、B2、B6、B12，是非常重要的。提振精神：高單位B1、B2、B3、B6、B12不少民眾購買B群是想是要消除疲勞，不過B群本來是沒有熱量的，在人體的新陳代謝中，維生素B群是協助代謝營養素的輔酶，當身體缺乏維生素B群時適當補充，可以幫助「更有效率地將營養素轉換成能量」。所以囉，如果選購B群的的目是想提神，那建議您挑選同時含有B1、B2、B3、B6、B12的綜合維生素B群，劑量較高的配方效益佳。以下簡單整理維生素B群的代謝角色營養補充：綜合B群，「建議攝取劑量（RDA）」即可。如果你選擇B群沒有特定目的，只是想當作營養補充，那麼微笑會建議您可以參考RDA劑量綜合B群或者RDA劑量的綜合維生素（市售常見為4-7倍RDA劑量）。所謂RDA，就是每日營養素建議攝取量（Recommened Dietary Allowance，指針對性別、年齡、能量需求不同的健康人群，建議每日飲食中各種必需營養素的攝取量。一般高單位的B群劑量與RDA劑量有明顯的差距，舉例來說，常見提神B群配方中，B1與B2幾乎都添加至50毫克（約略33倍RDA劑量），而營養補充B群配方中的B1及B2，至多添加4-7倍RDA劑量。解酒使用：B1、B2、B3。身體代謝酒精過程中，需要維生素B1、B2及B3當作輔酶，所以三杯黃湯下肚，想要幫助酒精代謝，不妨可以在飲酒前後補充這些成分。幫助睡眠：B3、B6、B12。維生素B6是身體中將色胺酸轉變成血清素（Serotonin）的重要輔酶，每天到了入睡時刻，身體就會把血清素轉換成褪黑激素，幫助身體進入睡眠狀態，所以補充足夠的B6，有助於褪黑激素生成。然而，人體一旦缺乏維生素B3（菸鹼酸）就會出現焦慮、易怒、睡不好的情況。適量補充維生素B3，可以延長快速動眼期的時間，減少失眠患者在夜間醒來的次數。另一方面，維生素B12有助於維持神經系統健康、消除煩躁和不安。所以若想幫助睡眠，不妨選擇含有B3、B6、B12的配方。預防心血管疾病：B6、B9、B12同半胱胺酸（homocysteine）是一種我們身體的代謝產物，會增加許多疾病的風險，最主要在心血管與腦血管疾病。而人體代謝同半胱胺酸的作用需要維生素B6、B9（葉酸）及B12，所以日常生活補充足夠的B6、B9、B12能預防心血管疾病及腦血管疾病。改善貧血：B6、B9、B12造血反應中，維生素B6參與血紅素（heme）之合成反應，而維生素B9、維生素B12參與紅血球的細胞核中的DNA合成，所以針對改善貧血選用的B群，主要看配方中的B6、B9、B12。二、RDA建議劑量與添加劑量的差別不少民眾看到購買的B群營養標示「每日參考值百分比 3571%」就會嚇一大跳，甚至擔心服用過量而不敢服用。事實上每日營養素建議攝取量（簡稱RDA）與上限攝取量有著極大的差距。舉個簡單的例子，一般成人每日維生素B6的RDA為1.5毫克，而上限攝取量高達80毫克，一般市售產品若含25毫克維生素B6，其每日參考值百分比為25/1.5=1666，乍看之下有點驚人，但事實上並未超過每日上限值。再者，維生素B群為水溶性，不太容易會有過量的問題，當中只有維生素B6及維生素B9（葉酸）有明確限定每日上限攝取量。所以大家服用各種保健食品或是綜合維生素時，記得注意一下維生素B6及B9的劑量，尤其是懷孕補充的保健食品。本文獲廖偉呈藥師授權轉載，原文：B群挑選小撇步作者簡介廖偉呈:台北醫學院藥學系畢，中華民國註冊藥師，糖尿病衛教師，居家藥師照護合格藥師。部落格：微笑藥師網粉絲專頁：微笑藥師藥局延伸閱讀： 生下2個重度智能障礙兒，拖垮幸福家庭...父母告白：我們也是人，也曾發怒和怨恨...
-
![]()
2022-04-19 新聞.健康知識+
大麻到底是不是危險的藥物？專家解析大麻成分與作用
▍生物鹼是什麼？ 生物鹼是含有氮原子、天然存在的鹼性有機化合物總稱，但組成蛋白質的胺基酸和DNA的核酸並不算在裡頭。此外，除了從植物中萃取的天然生物鹼加工產物（如迷幻藥、海洛因、古柯鹼），參考天然生物鹼分子結構、以人工合成的產物（如人工合成的安非他命）也可稱為生物鹼。根據報告，現有的生物鹼有三萬種以上，其中大多帶有強烈的生物活性（調整、影響、活化生物體內各種生理活動的性質），是重要的藥品；畢竟是藥或是毒，往往是一體兩面的事，既能做為藥，也能當做毒。 順帶一提，較為人所知的生物鹼包括尼古丁、咖啡因、古柯鹼、嗎啡等。尼古丁是香菸的主成分、咖啡和紅茶中所含的咖啡因具有提神作用、古柯樹提煉而得的古柯鹼是提神作用更強的毒品，但古柯鹼鹽酸鹽是醫療用的局部麻醉劑。至於嗎啡，雖然也是毒品，但醫療上常用來舒緩末期患者的疼痛。 此外，絕大多數迷幻植物的成分都和古柯鹼、嗎啡這些生物鹼很類似，至於大麻，那可就不一樣了：它的活性成分並不是生物鹼，而是四氫大麻酚（THC）。 ▍大麻與大麻葉 吸食用的大麻（marijuana）和用來製作麻布袋、粗麻布的工業大麻（hemp，也稱漢麻），都是大麻科大麻屬的植物；另外還有一種麻，由於纖維十分強韌，可用於製作衣服、袋子、包包等日常用品，稱為亞麻（flax，亞麻布的原料）。 大麻含有具麻醉性的化學成分四氫大麻酚，從很久以前便用來獲得快感，或做為宗教和醫療方面使用。吸食大麻常見的方式有兩種，一種是將大麻葉和花乾燥後切碎、捲成如紙菸般的大麻菸，點燃後吸食；另一種是用大麻樹脂凝固成塊狀的大麻脂，加熱後用鼻子吸取煙霧，或是混在香菸裡吸食。 在十九世紀的歐洲，大麻是處方用藥，可舒緩焦慮和催眠；但進入二十世紀後，美國政府頒布法律，全面禁止大麻，包括醫療用途在內。 至於現在，根據媒體報導，許多國家都漸漸開放大麻合法化。事實上，美國華盛頓州、科羅拉多州、加州等許多州，都已允許大麻在限定範圍內做為個人娛樂品使用。荷蘭則根據嚴格的政府方針，將大麻等軟性藥物（soft drug，意指成癮性較低，亦無成癮後生理戒斷現象的藥物）列為非管制對象；娛樂用途的大麻在加拿大也已合法。 你或許因此認為大麻並不是多麼危險的藥物，但事實上，如英國、德國、法國等國家依然視大麻為違法藥物，大多數國家對大麻的管制也都很嚴格；換言之，在國際上，大麻不合法的國家還是占多數。 THC會對大腦的海馬迴和小腦產生作用。作用當然因人而異，也會受用量和吸食方式（抽菸或口服等等）影響，但共同點是意識都會逐漸模糊、進入恍惚的狀態。吸食者的思考會變得毫無邏輯、思路非常跳躍、幾分鐘感覺就像幾個小時、近在眼前的東西看起來很遠……大量吸食時，還會產生幻覺，感到極度安心或狂喜般的亢奮，大笑不止。吸食大麻的人獨處時會非常安靜，不過一旦身旁有人，就會變得嘮叨又活潑。根據觀察，大量服用時，甚至會產生對死亡的恐懼，人生跑馬燈不時在腦中閃現，並因為妄想、幻覺、幻聽而感到恐懼。雖然大麻的精神依賴性不算很強，也沒有生理戒斷症狀，但長期使用還是會造成大腦功能下降，以及認知、呼吸系統和生殖功能障礙等負面影響。 而且，吸食大麻會使得精神恍惚，不但容易在駕車時發生車禍，自殺的風險也更高。在印度的旅遊導覽書中，就曾提到吸食大麻的觀光客從屋頂跳樓的意外事故。我到印度旅行時，也見識過好幾次因為喝了加入大麻葉的拉西（優格飲料），而口吐白沫、倒地不起，或做出偏差行為的觀光客。※ 本文摘自《世界史是化學寫成的》。《世界史是化學寫成的》作者：左卷健男 譯者：陳聖怡出版社：究竟出版社出版日期：2022/02/01
-
![]()
2022-04-17 養生.聰明飲食
蛋白質成分越少 食物價格越低！我們如何迎來史上最大健康危機？
▍重點回顧1.我們展開了大型的小鼠研究，檢測食物中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維對小鼠壽命的影響。2.高碳水化合物／低蛋白質飲食的小鼠中年和晚年時期最健康，壽命最長。低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠的生殖潛能最高。這和果蠅的狀況相同。3.低蛋白質飲食會啟動長壽途徑，保護DNA、細胞與組織，而在生長繁殖的過程中，DNA、細胞與組織註定會受到傷害。從酵母菌到人類都有長壽途徑。4.調整飲食中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維比例，我們就能夠在有或沒有引起胰島素抗性的狀況下，阻止或引起肥胖、增長或減短壽命、推動或削弱生殖、增加或減少肌肉量、改變腸道微生物相和免疫系統等。我們發現了新的方式，藉由改變飲食而達到許多目的。試試看吃四個蘋果，一個接一個吃，絕大部分人最多吃兩個就放棄了。現在看看喝四個蘋果榨出的蘋果汁，相當於一整杯，很輕鬆就能夠喝完，而且再來一杯由四個蘋果榨出來的果汁，也並非難事。兩者之間的差異在於蘋果汁的製作過程裡，絕大部分的纖維都濾除了。汽水和甜飲料中的熱量很容易就過度攝取，因為在喝的過程中並不會讓食慾剎車啟動。人類和紅毛猩猩是親緣關係相近的靈長類，但是在吃水果這方面，兩者有重大差異。紅毛猩猩和其他植食動物一樣，腸胃道已經對處理大量飲食纖維特別適應。紅毛猩猩有巨大的囊狀結腸，不只能夠有額外的腸道空間，讓牠們吃下纖維豐富的水果份量（以及其中所含的糖分和脂質）能夠超過人類，而且這種結構上的差異還能夠藉由另一種方式增加飲食中的能量。紅毛猩猩的腸道中有大型微生物群系，包含了幾十億個細菌，能夠把纖維消化成能夠用於產生熱量的分子。纖維說明了人類為何不像紅毛猩猩那樣會因為吃水果而變胖，因為人類沒有辦法吃得那麼多。這也解釋了我們為什麼會因為吃超級加工食品而變胖。加工機器在把數噸的工業化生產作物轉換成澱粉和糖類時，去除的主要成分之一便是纖維。這些纖維到頭來都不會加回食品裡面，就算有也只有一點點。我們從蝗蟲、小鼠、紅毛猩猩和果汁的實驗中可以知道，把食物中的纖維去除掉，就等於切斷人類食慾的剎車。現在你可以了解肥胖和超級加工食品是人類近代史中無法分開的現象了。在你責怪蝗蟲搞壞了人類宴飲的興致前，牠們還是帶來了其他好消息。當我們操縱牠們的食物、讓牠們吃進更多碳水化合物和脂質，牠們也順便吃下了更多健康的微量營養素（維生素和礦物質），吃得自然而然。這可能會為人類黑暗的超級加工飲食帶來幾絲光明嗎？感覺可能有，但實際上並沒有。大型加工機器剔除的不只是纖維，還有微量營養素。超級加工食品中含有的維生素和礦物質本來就比較少，就算吃下的量很大，加總起來的微量營養素還是不多。犬儒的人可能會提出結論，說讓超級加工食品中的蛋白質比例下降，又剔除纖維，好讓人能吃得更多，是能夠增加銷量的聰明策略。可能吧，但是蛋白質比例下降也有其他原因。是什麼原因？來看一下我們和新南威爾斯大學的羅伯．布魯克斯（Rob Brooks）所合作的研究。這項研究沒有用到蝗蟲，只需要一台電腦和網際網路。我們各自在美國和澳洲的線上超級市場購物，在虛擬購物車中放滿一○六種在這兩個國家都能買到的貨物，接著把每種食品的價格和營養成分都標示出來，這些數字能夠讓我們計算每項產物中的脂質、碳水化合物與蛋白質含量分別對價格的影響。在兩個國家中，結果都相同。脂質含量對價格幾乎沒有影響，脂質造成的熱量增加只能使得價格提高一點點。但是蛋白質就不同了，它對價格的影響很大：產品中的蛋白質越多、售價越高。令人驚訝的是碳水化合物會讓價格降低：碳水化合物含量增加時，食品變得更便宜。這就很容易能了解食品加工業者加入蛋白質時會錙銖必較，放入碳水化合物和脂質時便慷慨大方，因為這樣可以降低製造成本。這種作法的另一個好處前面提到過，是能夠劫持我們的食慾，讓人飲食過量。經由蛋白質槓桿減少產品成本並增加消費，這兩種解釋看似就足以說明為何超級加工食品的蛋白質含量低、碳水化合物和脂質含量高。不過除了這兩個解釋之外，還有另一個更為強大的好處：味道。再一次，依然是蝗蟲指出了這一點。在給牠們高纖維和低纖維食物時，他們會吃低纖維食物，那是因為纖維使得其他營養素的占比下降。蛋白質、碳水化合物和脂質，還有鹽，對食物的味道而言很重要。低纖維代表更可口。我們之前對於蝗蟲口味的實驗證明了這一點：只要增加擊中味蕾的營養素濃度，傳遞到昆蟲腦部的電訊號也會增加，讓蝗蟲想吃東西。因此很容易就可以看出為何超級加工食品中的纖維減少對製造者是有利的：這讓產品嘗起來更可口。我們在蝗蟲身上觀察到相同的效應，能夠解釋史上最大的健康危機：超級加工食品的興起。我們飲食的兩個驅力：我們選擇吃的食物，以及每種食物的攝取量，聯合起來讓危機加深。低纖維以及高脂肪高碳水化合物讓食物更美味，導致我們選擇這類食物，放棄其他更健康的。在此同時，這些食物中的蛋白質占比低，製造成本也就更低。低蛋白質、低纖維、低成本，又能讓人吃得更多─超級加工食品的確取得了最後的勝利。※ 本文摘自《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》。《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》作者：大衛‧盧本海默, 史蒂芬‧辛普森 譯者：鄧子衿出版社：麥田出版日期：2022/03/10
-
![]()
2022-04-14 新聞.健康知識+
把走上癌細胞道路的細胞送進體內：為何基因編輯可能是把雙面刃？
▍這是一把雙面刃然而，說了這些並不表示基因編輯可以直接跳過安全性問題，特別是要應用在治療人類疾病時。目前，科學界正針對一項潛在的問題領域進行大量研究。p53 聽起來像是一條市郊的公車路線代號，但它其實是人體細胞裡最重要的蛋白質之一，特別是提到癌症的時候。有時候，p53 又被稱為基因體的守護者，這麼說也許誇張了點，但並不是太糟糕的描述。人體細胞總是接受各種因素的攻擊，如輻射和某些化學物質，這些都有可能造成DNA受損。如果修復不當，這些因素造成的變化可能會導致突變，在某些例子當中，這些突變最終引發癌症。對生物體而言，殺死受損的細胞通常是比較安全的做法，這時候就需要 p53 出馬，基本上，它的工作就是啟動細胞的自殺反應。如果，細胞失去了 p53，或者細胞內的 p53 無法進入活化狀態，往往會導致突變累積在細胞裡。少了功能正常的 p53，再加上突變累積，是大多數癌症的正字標記。基因編輯的過程其實就是剪切DNA，對DNA而言是一種損傷，因此，其中一個潛在問題就是：細胞「不會知道」這是我們刻意傷害DNA，於是就跟遇到其他形式的DNA損傷一樣，細胞會產生同樣的反應，尤其是活化 p53，藉此限制損傷繼續擴大。可能就是這個原因導致相關實驗中，基因編輯成功的細胞比例通常遠低於百分之百。未能編輯成功的細胞，可能就是太擅長預防DNA受損了，因為它們的 p53 正常發揮。二○一八年，有兩個研究團隊各自獨立證明基因編輯的效率確實會受 p53 機制影響。從這裡也衍生出令人憂心的假說：也許，編輯成功的細胞，是 p53 途徑有缺陷的細胞。在大部分實驗狀況下，這或許不是什麼大問題，但是，如果你打算把這些細胞放進病人體內，那就事關重大了。如果要把細胞放進病人體內，你得先對一堆細胞進行編輯，選出編輯成功的細胞，再把這些細胞注入病人體內。但是，如果這些細胞之所以被你編輯成功，是因為它們的 p53 系統有問題呢？這下子你等於用人為方式，把 p53系統有缺陷的細胞優先注入病人體內，而不是注入 p53 系統能夠正常運作的細胞。基本上，你可能就是把一群稍微走上癌細胞道路的細胞，送給了病人。這兩份已發表的關鍵文章中，作者負責任地指出，這樣的擔憂目前僅局限於理論上的可能性，而且只適用在基因編輯轄下的特定技術類群，也就是那些想要校正基因瑕疵，而非單純刪除基因的技術層面。了解基因編輯效率和 p53 存在與否的關係，其實很有幫助。我們可以藉此設計更好的實驗，來評估這項技術用於治療疾病的長期安全性。我們可以提出假說，驗證假說，檢查所有重新植入人體的細胞，是否都具備完整的 p53 途徑。這些結果都很好，但對專門做基因編輯的公開上市公司來說可不是。這類研究的消息一傳開，那些正在開發最先進基因編輯技術，藉此治療人類疾病的公司，股價下跌了五到十三點。只擔心 p53 的故事會影響股市，從許多方面來看都挺諷刺的。因為說到治療人類疾病，癌症是基因編輯極有可能發揮重大影響的領域，目前有一種新療法，在面對某些腫瘤類型時發揮了驚人效果。使用這種方法的科學家，從癌症病人身上提取特定的免疫細胞，透過基因改造的方法改變這些細胞，讓它們可以攻擊、摧毀癌細胞，並在二○一五年針對兒童癌症進行試驗，受試者都是對既有的其他癌症療法沒有反應的孩子。接受治療後，三十位病人裡有二十七位的癌細胞消失了，這種程度的療效在腫瘤界幾乎是前所未聞。基因編輯本身就是一項適合改造DNA的技術，上述這個療法採用基因編輯技術，針對特定病人創造出他們需要的免疫細胞，其實並不是什麼值得大驚小怪的事。目前，學術界和產業界正在全力探索這項療法。※ 本文摘自《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》。《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》作者：奈莎‧卡雷 譯者：陸維濃出版社：貓頭鷹出版日期：2022/01/24
-
![]()
2022-04-14 養生.聰明飲食
高蛋白低碳水與高碳水低蛋白哪種飲食比較長壽？生物學家30年實驗揭秘
▍重點回顧1.我們展開了大型的小鼠研究，檢測食物中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維對小鼠壽命的影響。2.高碳水化合物／低蛋白質飲食的小鼠中年和晚年時期最健康，壽命最長。低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠的生殖潛能最高。這和果蠅的狀況相同。3.低蛋白質飲食會啟動長壽途徑，保護DNA、細胞與組織，而在生長繁殖的過程中，DNA、細胞與組織註定會受到傷害。從酵母菌到人類都有長壽途徑。4.調整飲食中的蛋白質、碳水化合物、脂質和纖維比例，我們就能夠在有或沒有引起胰島素抗性的狀況下，阻止或引起肥胖、增長或減短壽命、推動或削弱生殖、增加或減少肌肉量、改變腸道微生物相和免疫系統等。我們發現了新的方式，藉由改變飲食而達到許多目的。從小鼠的研究結果看來，肥胖要比我們所想得複雜多了。單純維持瘦削身材，並不保證活得長久又健康。相反的，低碳水化合物／高蛋白質飲食的小鼠雖然瘦而且可以多生育，但是最短命。牠們到中年就死了，但是外表漂亮。這是因為低碳水化合物／高蛋白質飲食會強力推動和快速老化相關的途徑，關閉了細胞和DNA的修復與維持機制，促進老化、增加罹患癌症與其他慢性病的風險。沒有兩全其美的方法，而且我們認為並不只有小鼠如此。畢竟，在涉及老化與代謝的過程上，人類和小鼠的基本生物學運作方式相同：之前描述的長壽系統和生長繁殖系統的競爭，在生化過程中的每個細節都一樣。從小鼠實驗上，我們學到可以輕易操縱飲食以帶來不同的結果，好比撥轉盤，這裡加一點、那邊減一些。我們能夠讓小鼠肥胖（不論有沒有糖尿病），或是讓小鼠苗條，或是避免糖尿病且大幅延長壽命，或是增加肌肉並且減少體脂肪、避免或引發癌症、減緩或加速老化、促進或減少生殖、改變腸道微生物相、激發免疫系統等等，族繁不及備載。我們僅僅只是改變小鼠飲食中的蛋白質、脂質和碳水化合物份量，上述全部便皆可達成。結果可以由圖形清楚顯現出來，並且更容易提出讓小鼠健康的精確飲食份量。基本上，也能夠讓人類健康。這些年來，我們一直進行著瘋狂的大型飲食實驗，一開始用蝗蟲，然後用果蠅，現在是小鼠，因此在科學界贏得了一點名聲。但不幸的，我們不可能對人類進行如此嚴格控制、從生到死的實驗（想想這也是理所當然的事）。但是藉助於來自研究果蠅和小鼠的新知識，我們轉而研究關於人類飲食和壽命長度的文獻，看裡面是否隱藏著有用的資料，是否有任何跡象顯示高碳水化合物／低蛋白質飲食和人類健康長壽的生活有關。碰巧有。事實上，地球上壽命最長的人類族群的飲食確實就是如此，那些人居住的地區被稱為「藍色寶地」（Blue Zone），這個流行名詞來自於丹．布特尼（DanBeuttner）在二○○八年出版的書《藍色寶地：解開長壽真相，延續美好人生》（TheBlue Zones: Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest）。那些族群也有其他和營養無關的共同特色，例如良好的社會連結，以及常活動身體的生活形式。不過有趣的是，如果只從我們的實驗結果來看，從他們的飲食就可以推測出具備比較長的壽命。日本沖繩島民可能是最著名的藍色寶地一族，當地的百歲人瑞比例是已開發國家的五倍。沖繩傳統飲食主要是番薯、葉菜類，很少的魚類和瘦肉，蛋白質只占了熱量中的百分之九（是在沒有食物短缺的人類族群中最少的），其餘百分之八十五是碳水化合物，脂質只占了百分之六。在我們的實驗中，讓小鼠最長壽的飲食比例恰恰好就是這樣。傳統沖繩人基本上不知道什麼是肥胖，原因之一是他們飲食中含有大量纖維素，這點很重要。在飲食中有足量纖維素的狀況下，蛋白質槓桿對於攝取過多熱量的驅動力會受到限制。纖維素充實了胃部、減緩消化速度，並成為微生物相的食物，這些因素加在一起，減少了飢餓感。沖繩傳統飲食中主要的碳水化合物來源是番薯、蔬菜和其他水果，其中都含有大量纖維素。可惜的是，現代沖繩人的飲食已經從傳統改為現代西方飲食，肥胖和糖尿病的比例都增加了。最近發現另一個以現代人標準而言健康到不可思議的族群，是玻利維亞的齊曼內族（Tsimane），他們罹患心血管疾病比例是全世界最低的。該族群過著傳統的狩獵－採集生活，另外也從事刀耕火種的農業。他們的飲食熱量中，蛋白質占了百分之十四，碳水化合物占百分之七十二，脂質只有百分之十四。蛋白質主要來自於獵物和魚類，大部分的碳水化合物來自於米、大蕉、木薯和玉米，這些植物食物類似於沖繩人吃的番薯，含有大量纖維素。這些現實的例子和我們基於果蠅與小鼠實驗所推測出來的論點相符，也帶出了一個重點。要了解特殊飲食對動物（包括人類）健康的影響，實驗是無可取代的工具，但那只是全貌的一部分。另一個部分也同樣重要─我們必須知道動物在實驗室之外的實際生活環境中面對的是哪些飲食，以及牠們在自然環境下對這些飲食有何反應。為了了解後者的影響，我們得把實驗衣掛起來，到野外去。這樣我們才能夠了解人類飲食困境的基本面：遠離讓我們生物特性演化出來的營養世界之後，人類如何讓身體變得一團糟？※ 本文摘自《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》。《食慾科學的祕密，蛋白質知道：從動物攝食偏好破解人類飲食的密碼，一場橫跨三十年的營養實驗》作者：大衛‧盧本海默, 史蒂芬‧辛普森 譯者：鄧子衿出版社：麥田出版日期：2022/03/10
-
![]()
2022-04-13 新聞.健康知識+
為什麼基因療法治癌症很困難？表觀遺傳調控機制是解藥嗎？
▍癌症生物學——你一定要知道的一件事癌症是細胞異常、不受控制複製增殖的結果。正常情況下，我們的細胞會依正確速率按表操課、複製分裂，這是細胞內複雜的基因網絡相互制衡的成果。有些基因會促進細胞增殖，這些基因有時會被稱為「原致癌基因」（proto-oncogene）。在前幾章的圖表中，這些基因以「＋」符號標示。其他基因則會牽制細胞，避免細胞過度複製；這些基因稱為「腫瘤抑制基因」（tumoursuppressors），於圖表中以「－」符號表示。從本質上來說，原致癌基因與腫瘤抑制基因並非絕對好或絕對壞；然而當調節這些基因的網絡出錯時，細胞增殖也會跟著出錯。假如原致癌基因變得過度活躍，可能將細胞推向癌化狀態；相反的，若腫瘤抑制基因遭到不活化，它就無法再扮演煞車的角色、阻止細胞分裂。這兩種情況都會造成相同的結果：細胞開始快速增生，複製分裂。但癌症不只是細胞分裂太多太快這麼簡單。假如細胞分裂過快，其餘一切正常，那麼這群細胞只會構成「良性瘤」。這些良性瘤也許外觀難看、也許造成生理不適，但除非它們壓迫重要器官、影響器官功能，否則良性瘤本身大多不致命。但失控的癌細胞可不只太常分裂而已。它們不僅不正常，還會侵犯其他組織。「痣」就是一種良性瘤。大腸腸腔冒出的小突起也是，名喚「息肉」。痣跟息肉本身都沒有危險性。問題是這些玩意兒如果愈冒愈多，難保其中一個不會來到下一步、出現異常，導致細胞朝全面失控的癌化路徑前進。這指出另一個更重要、也有大量研究報告佐證的事實：癌症並非偶發或一次性事件。癌症是多步驟過程，並且每一步都讓細胞朝惡性腫瘤愈來愈靠攏。就算是先天遺傳傾向（罹癌傾向）極強的個體也一樣。其中一個例子是「停經前乳癌」（premenopausal breast cancer），某些家族有這種癌症遺傳。女性若遺傳到突變的BRCA1 基因拷貝，不僅早期發病風險極高（侵犯型乳癌），也很難有效治療。這種癌症的病程進展耗時多年，因為必須同時累積其他缺陷才會發病。因此，細胞一邊累積缺陷，一邊大步朝癌化靠攏；這些缺陷必定是由親代細胞傳給子代細胞，否則早就在細胞分裂時消失了。這些缺陷在癌症發展進程中，必須是可遺傳的。長久以來，學界大多把注意力擺在尋找與癌症發展有關的基因突變，這點不難理解。科學家費心尋找變動過的基因密碼，全神貫注在基礎藍圖上；其中，他們對腫瘤抑制基因特別感興趣，因為這些基因在遺傳型癌症症候群病例身上常會發生突變。人類的腫瘤抑制基因通常成對存在，跟體染色體上所載的大多數基因（對偶基因）一樣。當細胞癌化程度驟升，幾個關鍵的腫瘤抑制基因常會被關閉，兩份拷貝都不活化。許多病例顯示，這可能是癌細胞內的腫瘤抑制基因已發生突變所致。這種現象稱為「體細胞突變」（somatic mutations），發生在體細胞正常生命歷程中的某個時間點。這種突變之所以稱為體細胞突變，是為了與「生殖系基因突變」（germline mutations）區隔，生殖系基因突變會遺傳，能從親代傳遞給子代。而不活化腫瘤抑制對偶基因的突變形式多變，琳琅滿目：有些可能只是改變胺基酸序列，導致基因再也無法製造正常具功能的蛋白質；另一些則是在癌化過程中，染色體失去與功能性蛋白相關的部分。病患身上某特定腫瘤抑制基因的突變方式可能是一份拷貝的胺基酸序列改變，對偶的另一份拷貝則出現「微缺損」（micro-deletion）。這種情況顯然確實會發生，而且發生頻率頗高；不過，一般很難明確斷定腫瘤抑制基因以何種方式突變。十五年來，我們慢慢理解腫瘤抑制基因還有另一種不活化方式：透過表觀遺傳調控令其「噤聲」。如果啟動子的DNA嚴重甲基化、或組蛋白覆滿抑制型調控物質，腫瘤抑制基因即因此關閉。這些基因無需改變根本藍圖就能被不活化。▍癌症的表觀遺傳發展現況不少實驗室都已在各種癌症研究中，明確找到前述狀況存在的證據。首批發表的報告中，有一篇是研究「亮細胞癌」（clear-cell renal carcinoma）這種腎臟腫瘤。在亮細胞癌的發展過程中，關鍵之一是不活化「VHL」此特定腫瘤抑制基因。一九九四年，醫界權威——巴爾的摩約翰霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins Medical Institute）史提芬．貝林（Stephen Baylin）——領導的團隊分析VHL 基因前端的 CpG 模組。在他們分析的亮細胞癌檢體中，有百分之十九的檢體CpG 模組高度甲基化，這個重要的腫瘤抑制基因亦因此關閉；幾乎可以確定的是，這在癌症發展過程中肯定是大事一樁。啟動子甲基化的現象不只限於VHL 腫瘤抑制基因和腎臟腫瘤。貝林團隊接著分析乳癌的BRCA1 腫瘤抑制基因：他們分析沒有乳癌家族病史的病例，以及並非由前段討論的BRCA1 突變所導致的乳癌病例。在這些散發型乳癌患者中，有百分之十三的病例BRCA1 基因 CpG 模組高度甲基化。來自休士頓安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）、與史提芬．貝林合作的尚皮耶．伊薩（Jean-Pierre Issa）也發表報告，提出癌細胞有廣泛且異常的DNA甲基化現象。兩團隊的合作成果顯示，結腸癌病例中有超過兩成患者出現多個不同基因的啟動子DNA同時高度甲基化的現象。後續研究顯示，癌細胞不只DNA甲基化發生變化。另外還有直接證據顯示，組蛋白修飾導致腫瘤抑制基因被抑制。舉例來說，在乳癌患者身上，與組蛋白有關的ARHI 腫瘤抑制基因的乙醯化程度偏低。另一個腫瘤抑制基因PER1 和肺臟腫瘤「非小細胞瘤」（non-small cell carcinoma）也有類似關聯。在這兩種病例中，組蛋白乙醯化的程度與腫瘤抑制基因的表現程度互有關聯― 乙醯化程度愈低，基因表現程度也愈低。因為這兩個基因都屬於腫瘤抑制基因，故表現程度降低即表示細胞將更難控制、遏止細胞分裂。腫瘤抑制基因常受制於表觀遺傳調控機制、因而不表現——這項領悟在學界引起不小震撼，因為這代表他們找到可能可以治療癌症的新方式：如果能重新啟動一個或好幾個腫瘤抑制基因，我們就有機會與癌細胞一搏，控制那些瘋狂分裂的細胞，失控的火車也許就不會太快脫軌翻覆。過去，科學家認為突變或缺損是導致腫瘤抑制基因不活化的原因，若想重新啟動基因，我們幾乎沒有太多選擇。目前有不少臨床試驗正在測試基因治療能否達到這個目標。在某些狀況下，基因療法最終可能證實可行，但並非絕對。不管是哪一種疾病，基因療法在一開始就不容易燃起希望；因為要把基因送進正確細胞已相當困難，送進細胞後還得讓基因啟動，更是難上加難。就算有辦法做到這一步，科學家常發現細胞似乎會甩掉多出來的基因，導致一開始打的如意算盤全部失效。還有一些相對罕見的案例顯示，基因治療本身竟會引發癌症，因治療本身帶有某些不明確的效應、導致細胞異常增殖。目前學界還未放棄基因療法，而且在某些條件下，基因療法說不定可證實是最佳選擇。不過對於像癌症這種疾病，由於治療人數眾多，基因療法不僅昂貴且實行困難。這就是開發表觀遺傳藥物來治療癌症何以令人振奮的原因。就定義來看，表觀遺傳調控並不會改變原本的DNA密碼。誠如先前所見，有些病人的腫瘤抑制基因的其中一份拷貝，在表觀遺傳酵素作用下遭關閉。這些病患原本正常的表觀遺傳基因密碼並未因突變受損。因此，他們可能可以利用合適的表觀遺傳藥物，將DNA異常甲基化或組蛋白異常乙醯化的模式逆轉回來。如果能做到這一點，正常的腫瘤抑制基因即可再度開啟，協助癌細胞從失控狀態恢復正常。目前美國食品藥物管理局（FDA）已核准兩種可抑制 DNMT1 的藥物作臨床使用，治療癌症，分別是5－氮胞苷（商品名Vidaza）和結構極相似的「去氧雜氮胞苷」（2-aza-5’-deoxycytidine，商品名Dacogen）。另有兩種HDAC抑制藥物也核准使用，分別是稍早提過的SAHA（商品名Zolinza），以及一種叫「羅米地辛」（romidepsin，商品名Istodax）的藥物。羅米地辛的化學結構和SAHA差異極大，但羅米地辛也能抑制HDAC。彼得．瓊斯成功解開5 －氮胞苷的角色之謎後，他和史提芬．貝林、尚皮耶．伊薩在將5 －氮胞苷從實驗室一路推上臨床試驗、終至核准過關的三十年來，已成為該領域舉足輕重的人物。維多莉亞．李瓊在推動SAHA上市應用的過程中，也同樣位居要角。這四種抗癌藥物（對付兩種截然不同的酵素）通過許可、核准上市，對整個表觀遺傳治療領域不啻為一劑強心針。不過目前還無法證明，這些藥物是不是仙丹妙藥、抗癌萬靈丹。※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》作者：奈莎‧卡雷 譯者：黎湛平出版社：貓頭鷹出版日期：2021/09/09
-
![]()
2022-04-12 新冠肺炎.專家觀點
新冠口服藥Molnupiravir還是Paxlovid好？教授：兩者療效有巨大區別
目前有兩款獲得美國FDA緊急授權的新冠口服藥：輝瑞的Paxlovid和默克的Molnupiravir。不論是在化學結構，合成難度，作用機制，治療功效，使用禁忌，或購買難度上，這兩款藥都有非常大的區別。在上一篇文章我有說 Paxlovid是兩種藥的組合。其中的Nirmatrelvir是非常複雜的化學分子，而它的合成也就非常困難。有一位名叫Josh Bloom的化學博士是具有20多年研發成藥的經驗。他在去年底發表There Are Now 2 New COVID Antivirals. Which One’s For You?（現在有 2 種新的 COVID 抗病毒藥物。 哪個適合你？），其中一段是：「由於我以前是專業做這種事情的，所以我只能告訴你，雖然我會興高采烈地進行Molnupiravir的合成，但如果公司要我合成Nirmatrelvir，我可能會躲在床底下，即使那裡有蜘蛛。」Josh Bloom博士進一步說，可能就是因為Molnupiravir的合成是比Nirmatrelvir容易許多，所以Molnupiravir的生產速度會比Paxlovi來得快，而這也就是為什麼Molnupiravir是很容易買得到，而Paxlovid則很難。兩天前（2022-4-8）台灣英文新聞有報導全球搶購Paxlovid。Molnupiravir 是 N-羥基胞苷 (N-hydroxycytidine ，NHC) 的前藥（prodrug）。口服 molnupiravir 後，NHC 會循環全身並在細胞內磷酸化為 NHC 三磷酸。病毒的 RNA 聚合酶會用NHC三磷酸來合成病毒 RNA，導致病毒基因組錯誤的積累，最終使得病毒無法複製。可是呢，NHC也可以通過核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase）代謝成2’-脫氧核糖核苷酸（2’-deoxyribonucleotide）的形式，然後被細胞用來合成DNA，從而導致基因突變。請看β-d-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells（β-d-N4-羥基胞苷通過致死誘變抑制 SARS-CoV-2，但對哺乳動物細胞也具有誘變作用）。由於口服Molnupiravir的療程是5天，所以在這麼短的時間裡它對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是，它對於胎兒或哺乳中的嬰兒，風險就顯得高出許多。所以，默克的官方網站有聲明，不建議孕婦及哺乳中的女性服用Molnupiravir。對一般成人而言，到底是要服用Molnupiravir還是Paxlovid，最需要考量的可能是它們在療效上的巨大區別。根據新英格蘭醫學期刊在2022-3-31發表的Molnupiravir for Covid-19 in Nonhospitalized Patients（Molnupiravir 用於非住院患者的 Covid-19），Molnupiravir僅僅將高危 Covid 患者的住院和死亡風險降低了 30%，低於早前估計的 50%。我在上一篇文章有說Paxlovid能降低高危 Covid 患者的住院和死亡風險達89%。所以，就療效而言，Molnupiravir是遠遠不如Paxlovid。但是，在上一篇文章我也有說，有非常多常用的藥物在人體內是會被Paxlovid干擾，所以醫生要不要開立Paxlovid處方，將會是一項重大挑戰。不過，根據近日新聞報導，包括世界新聞在2022-4-3發表的輝瑞新冠口服藥PAXLOVID成救星 優先救治上海吉林病患，經對20多例普通型和輕型患者用Paxlovid進行治療，5天療程結束後，患者病毒載量明顯下降，出院時間可縮短至5-7天。兩天前（2022-4-8）台灣英文新聞也有報導目前已有132名患者服用，效果良好。所以，在疫情緊急的情況下，Paxlovid也許真的是能成為救星。原文：新冠口服藥：輝瑞與默克，優劣與禁忌（下）
-
![]()
2022-03-31 新聞.健康知識+
造就女人比男人複雜的原因：為何男性X染色體基因量只有女性的一半？
▍抓對劑量X染色體約有一千三百個基因。這衍生出一個有趣問題：女性有兩條X染色體，但男性只有一條；也就是說，這一千三百個位在X染色體上的基因，女性有兩份拷貝、男性只有一份。基於這一點，也許有人會推測，女性照這一千三百個X染色體基因做出來的蛋白質量會是男性的兩倍。然而，以我們對唐氏症的了解來看，情況似乎並非如此。人體細胞若帶有三條二十一號染色體（正常為兩條），會導致唐氏症，一種常見的先天病症。發生在其他染色體的三倍體症大多因為異常太過嚴重、導致胚胎無法正常發育，因而永遠不會長成胎兒以至出生；「世上不曾有過細胞內帶有三條一號染色體的孩子」即為一例。假如體染色體只不過多表現百分之五十，就造成三倍體症這種問題，那麼我們又該如何解釋X染色體的情形？女性的X染色體基因硬是比男性多出一倍，她們怎麼可能存活下來？又或者，咱們換個方式說：為什麼男性的X染色體基因量可以只有女性的一半？答案是，雖然染色體數目不同，但兩性的「X性聯基因」（X-linked genes）表現程度其實差不多。這個現象稱為「劑量補償效應」（dosage compensation）。其他動物綱並非由XY系統決定性別，因此僅有胎盤哺乳動物才有X染色體劑量補償效應效應。在一九六○年代早期，一位名叫瑪麗．里昂（Mary Lyon）的英國遺傳學家提出假設，描述X染色體如何進行劑量補償效應。以下是她的推測：1. 正常女性細胞只會帶有一條具活性的X染色體。2. X染色體不活化的發生時間可能在發育初期。3. 不活化的X染色體可能源自父親、亦可能源自母親。細胞不活化哪一條X染色體也是隨機決定的。4. 在體細胞及其子代（descendent）細胞內，X染色體不活化的程序不可逆。經證明，上述預測極具先見之明。里昂的預測精準到後世有許多教科書都將X染色體不活化稱為「里昂化作用」（Lyonisation）。以下逐一解釋她的預測：1. 正常女性的細胞確實只表現一條X染色體的基因。實際說來，另一條X染色體被「關閉」了。2. X染色體不活化發生在發育早期，約莫是胚胎內細胞團的超多能分化型細胞開始分化、進入不同細胞系的階段（位置差不多在沃丁頓表觀遺傳地貌圖頂端）。3. 女性身上不活化的X染色體平均有一半來自母親，另一半源自父親。4. 細胞一旦「關閉」其中一條X染色體，該細胞所有子細胞的該染色體拷貝將終生處於關閉狀態，即使該女性長壽超過一百歲也一樣。X染色體不活化並非突變造成，染色體上的DNA序列仍完好無缺。X染色體不活化乃是表觀遺傳學最卓越精采的一頁。X染色體不活化已證明是一塊尚待開墾的肥沃領域。其中涉及的機制，有些也能在不少表觀遺傳程序或細胞生理機制中找到。X染色體不活化對人類的多種先天異常與治療性複製技術（therapeutic cloning）具有相當重要的影響；即使在今天、距瑪麗．里昂提出重大突破見解已歷經半個世紀，X染色體不活化究竟怎麼發生，其中尚有許多神祕未解之處。我們愈是斟酌X染色體不活化現象、就愈見其偉大非凡之處。首先，這個不活化過程僅發生在X染色體、不會在其他體染色體上，因此細胞鐵定有一套辨別X染色體與體染色體的方法。再者，X染色體不活化不只影響一個或少數幾個基因，與銘印完全不同；事實上，X染色體不活化時有超過一千個基因被關閉，且關閉時間長達數十年。試想某廠牌的汽車在日本和德國各有一座車廠。銘印相當於為因應不同市場而改變部分規格：德國車廠可能會開啟在方向盤附近加裝暖氣的生產線、關閉插入自動空氣濾淨機的機器手臂，而日本車廠正好相反。X染色體不活化則相當於關閉、封存一整座車廠，除非該公司被其他製造商買下，否則該車廠永遠不再重新啟用。▍隨機不活化X染色體不活化與銘印的另一個主要差異是，X染色體的銘印作用不具所謂的親源效應。體細胞的X染色體不論遺傳自父親或母親，二者被不活化的機率皆為百分之五十，沒有差異。背後的理由完全符合演化概念。銘印的主要功能在平衡父、母雙方基因體之間的競爭需求，尤其是在胚胎及胎兒發育階段。銘印機制已演化到可專門鎖定某些會影響胎兒成長的特定基因、或一小撮基因簇。但話說回來，哺乳動物基因體內的銘印基因也不過五十至一百個而已。但X染色體不活化運作的層面更廣。這個機制可一次且永久關閉上千個基因。一千個基因可不少，約莫占總蛋白質編碼基因的百分之五，因此X染色體上的任何一個基因都可能發生突變。圖9.2比較具銘印記號的不活化X染色體（左）與隨機不活化的X染色體（右）。為求簡明扼要，圖中僅將突變置於父系基因，將具銘印記號的不活化X染色體設定遺傳自母親。細胞可藉由隨機不活化X染色體，縮小X性聯基因的突變效應。務必切記的是：不活化的X染色體是真的不活化、不作用的。這點很重要。這條染色體上幾乎所有基因永久關閉，且不活化的狀態通常不可能再破除開啟。在提到「活化的X染色體」時，這個說法其實有些曖昧；因為這並不代表每個細胞的X性聯基因隨時都處於活化狀態，而是「具活化潛能」。所有正常的表觀遺傳調控機制都可能作用在這些基因上、控制基因表現，透過開啟或關閉選中的基因，反應發育指引或環境訊號。▍女人當真比男人複雜X染色體不活化導致的有趣後果是：把女人變得比男人複雜，至少就表觀遺傳而言是如此。男性細胞只有一條X染色體，所以不會進行X染色體不活化；但女性的所有細胞皆需執行X染色體隨機不活化，其結果是，從根本層次來看，女性身上的細胞皆可依不活化哪一條X染色體、拆成兩個陣營。用一句話來說，女性就像表觀遺傳馬賽克磚。女性的表觀遺傳控制極複雜微妙，過程管控相當嚴密，這時瑪麗．里昂的預測正好派上用場，給我們一個概念架構。我們將這個架構簡化為以下四個步驟：1. 計算（counting）。正常女性細胞僅含一條活化的X染色體。2. 選擇（choice）。X染色體不活化會在發育早期執行。3. 啟動（initiation）。不活化的X染色體可能承襲自父親、亦可能來自母親。任何細胞內的X染色體不活化作用皆以隨機方式進行。4. 維持（maintenance）。體細胞與其所有子細胞的X染色體完成不活化之後，無法可逆還原。為解開這四個步驟背後的機制，研究人員足足忙了近五十年，直到現在也還在努力。這些步驟複雜得不可思議，有時涉及的機制完全超乎科學家想像。但這實在沒啥好訝異的：因為里昂化作用實在太過特殊：所謂「X染色體不活化」是細胞以兩種截然不同、完全互斥的方式對待兩條一模一樣的染色體呀。從實驗角度來看，X染色體不活化是個值得一探的挑戰。這是細胞內精巧平衡的系統，若操作技術稍有變化，即可能對實驗結果造成巨大衝擊；就連用哪種動物最合適也引起極大爭議。傳統上，小鼠細胞一直是實驗最佳選擇，但現在我們已經知道，人類和小鼠的X染色體不活化機制其實並不相同；然而，縱使人鼠之間有諸多歧異，一幅引人入勝的圖像仍緩緩浮現。※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》作者：奈莎‧卡雷 譯者：黎湛平出版社：貓頭鷹出版日期：2021/09/09
-
![]()
2022-03-28 新冠肺炎.COVID-19疫苗
「我曾數度後悔選擇了這條路」 AZ疫苗牛津負責人親揭科學工作的骨感現實
▌籌錢也是一種科學工作其實最近這些年來，籌錢已經成為我的主要工作。我猜大家想到科學家時，會想像我們待在實驗室裡，與複雜的器具設備為伍，或是眼睛緊盯著試管裡的東西看。那是我以前的模樣，我也經常希望，現在的我依然如此。我喜歡待在實驗室裡，每週都得到許多小小的勝利，好比為我剛剛造出並截取的DNA製作一幅完美的圖像，或是在病毒滴定時發現和我的預期完全相同的病毒數量。經過多年的訓練，我已經非常善於「從事科學工作」，我也善於訓練別人成為優秀的科學工作者。但直至2020年初，我已經超過十年沒有在實驗室工作了。我這段時間真正在做的事情，主要是找錢。牛津大學雇用我不是為了教學，而是要我進行研究。那意味我必須為自己的研究弄到資金。我必須設法找錢購買實驗室使用的設備和材料，像是組織培養容器或是培養細胞的培養基。我也必須負擔管理費，來支付我們在大學裡所用建物的經常費用，諸如此類。我還必須負責支付我自己和團隊成員（主要是臨床醫生和實驗室研究員）的薪水；為了幫助我們取得資金、記錄花費，並向資助者提交報告，我更另外請了三位全職專案經理和一位約聘專員。在本質上，每個研究團隊都像個小型企業或是慈善機構。它由一群人組成，執行一連串相關聯的專案，研究團隊的頭兒（也叫作計畫主持人）必須負責找錢，讓團隊裡的人保有這份工作。這項責任會為研究者帶來極大的壓力和挫折，也可能與科學研究的宗旨背道而馳。舉例來說，有些補助金贊助的是特定領域的研究，所以對於資金的用途給予一定的彈性。不過，有愈來愈多的補助金是為了特定目的而設立。另外還有些時候，我們申請並取得的不是補助金，而是合約。合約的規定比最嚴格的補助金還要多：我們要用這筆特定的錢進行特定的計畫，並且要在特定的時間範圍內完成。假如我們能預先徹底的規劃我們需要做的每件事，就可以順利完成這種合約，例如，製造第一期臨床試驗的疫苗，然後執行臨床試驗。然而，若合約缺乏彈性，就可能造成問題。有些原因是基於政府的補助時程週期，所以我們必須同意在某個日期前展開計畫，每三個月提交報告，然後在某個日期之前完成計畫。這代表研究者往往要試著在規定的時間和預算範圍內，硬塞入所有想做的事，專案經理要花很多時間追蹤研究者的活動內容，填寫更多表格來爭取更多時間、更多錢，或是變更合約的其他要求。團隊裡若有人請產假或是調到另一個職務，就可能讓整個專案偏離正軌。更重要的是，缺乏彈性的合約會扼殺創造力或新發現的空間。我們透過合約的嚴謹結構可以瞭解該做什麼事，以及有多少時間可以完成。對於能事先定義的研究來說，這是行得通的，但是對於探索、創新性質的研究就行不通了。即使在平時，取得資金也是場漫長且充滿不確定因素的鍛鍊。申請書填寫起來非常複雜，流程從開始到結束通常要花一年時間，而且成功率總是遠低於三分之一，這可以從第2章我們向流行病預防創新聯盟申請失敗的例子得到印證。研究委員會和其他贊助者（在我的領域，主要包括流行病預防創新聯盟、威康基金會、英國研究與創新機構，最近還多了歐盟）會發布「計畫徵求」公告，徵求某個特定領域的研究申請，申請書要在某個截止日之前提交。當然，每個贊助單位有自己的申請流程和癖好，會用不同的方法陳述應該要完成的事、所需花費和時間。每個贊助單位對於支付項目也有不同的規定。例如，威康基金會不支付個人防護裝備的費用。在研究實驗室裡，研究者需要使用拋棄式手套，一方面保護研究者的安全，另一方面保護研究工作不被人汙染，因為我們皮膚上的細菌和酶可能會汙染我們接觸的東西。護目鏡和實驗衣也是大多數實驗室的標準配備。又例如，流行病預防創新聯盟會支付個人防護裝備的錢，但不支付文具費用。大家可能以為科學研究工作很穩定。但事實上，學術研究是一種充滿不確定因素的職業。補助金支持的計畫期間從一年到五年不等，但大學只允許我們在取得補助金之後才能刊登求才廣告，所以又拉長等待的時間。這也代表計畫展開幾個月之後，才會有人真正開始工作，而這些人的聘雇合約不能超出補助金涵蓋的時間範圍。換句話說，若某個人受雇參與一個為期三年的計畫，但他在計畫開始六個月之後才報到上班，那麼他的合約長度就是兩年六個月。當這些研究者的合約快到期時，他們通常不知道計畫主持人能否取得更多資金，好讓他們的研究工作和聘雇狀態能夠延續下去。此時他們會承受很大的壓力，並面臨抉擇，看是要投入所有的精力完成研究並發表論文，藉此提高獲得更多補助金的機率，還是開始找其他的工作。許多傑出的科學家基於缺乏穩定性和持續存在的壓力，而離開學術研究的領域，塞巴斯蒂安就是一個例子。找錢、寫論文、到世界各地參加會議以便跟上最新科學進展（並提高個人知名度）需要花費大量的時間，所以像我這樣的計畫主持人通常很難繼續進行實驗室的研究工作。在新冠肺炎疫情爆發之前的那十年，我曾數度後悔選擇了這條路。但在2020年初，後悔的情緒完全消失，我反而把那些年無止境申請計畫補助金的工作視為重要的訓練，因為從摸索的過程中，我學會面對複雜性和挫折感。若沒有累積那些經驗，我一定無法走出2020年上半年尋找資金的迷宮，讓我們的疫苗計畫能夠跑得這麼遠、這麼快。▌檢驗需要時間，也需要錢新冠肺炎疫情爆發之初，全世界還沒有意識到情況有多麼急迫，但當時我們覺得有必要開始啟動疫苗計畫，幸好那時我能夠運用疫苗中樞的資金來啟動計畫。我當時得到的其他資金都屬於目標明確的計畫，但疫苗中樞的資金支持的是一般疫苗開發工作，因此我們得以展開疫苗開發計畫。倫敦大學學院（University College London）的疫苗中樞是一個為期三年的計畫，其宗旨是改善疫苗製造的方法，並邀請英國和海外（尤其是中低收入國家）的製藥公司參與。這件事之所以重要，是因為新疫苗從研發到讓民眾接種的過程中，製造環節有可能成為關鍵的瓶頸；在實驗室裡做出看起來很厲害的疫苗，卻無法大量生產以展開臨床試驗，就等於派不上用場。如果為了大量生產而必須回頭重新設計疫苗，那可能要多花好幾年的時間。疫苗中樞的資金來自英國政府的政府開發援助（Official Development Assistance）預算，代表這筆錢可以用於其他國家的開發計畫。2015年，英國政府承諾把0.7%的國民所得毛額編列為政府開發援助預算。2014年伊波拉疫情爆發之後，英國政府決定善用這筆預算，把一部分的錢拿來開發疫苗，對抗導致全球型災難的疾病。疫苗中樞的資金讓我們撐過了1月。我們用這筆錢買了所需的合成DNA，在實驗室做出第一批疫苗，注射入老鼠體內並分析結果。雖然蘭貝和我從1月11日就開始設計疫苗，但我知道，假如我們想繼續進行下去，就需要更多資金。疫苗開發的資金需求大致可分為四個階段：一、設計和臨床前試驗；二、製作並測試起始原料；三、製造臨床試驗用的疫苗並進行臨床試驗；四、大規模製造和大規模施打疫苗。愈後面的階段愈花錢，每個階段的費用比前一個階段至少再多加一個零。我們主要寄望於流行病預防創新聯盟和英國研究與創新機構，於是我開始在他們的網站上搜尋機會，並寫電子郵件給我在這兩個機構的聯絡人。1月13日，我主動去找流行病預防創新聯盟討論。他們說，他們目前打算「聚焦於速度最快的平台──也就是DNA和mRNA」。我聽了非常驚訝。DNA和mRNA 疫苗能夠很快就展開臨床試驗，但不一定比腺病毒載體疫苗快很多。（我們的第三期試驗展開時間遠比他們早很多。）此時絕對是初次大規模使用mRNA疫苗的時機，但在我看來，只考慮DNA和mRNA疫苗的決定一點也不合理。這樣的開始令人感到沮喪。世界衛生組織在1月30日宣布新冠肺炎疫情為公共衛生緊急事件。這是世界衛生組織最高等級的警戒聲明，因此，即使他們沒有使用「大流行」這個詞，全世界也應該要注意到事情有多麼嚴重。就在隔天，英國出現第一個確診病例。儘管流行病預防創新聯盟在1月表示要聚焦於mRNA和DNA疫苗，他們還是廣泛徵求「證明可行的疫苗技術，適用於大規模量產，以便快速對新型冠狀病毒做出回應」。※ 本文摘自《疫苗先鋒: 新冠疫苗的科學戰》。《疫苗先鋒: 新冠疫苗的科學戰》作者：莎拉．吉爾伯特, 凱薩琳．格林譯者：廖建容, 郭貞伶出版社：天下文化出版日期：2022/02/25
共
14
頁