2022-09-05 焦點.用藥停看聽
全世界有數百萬人在吃 降低膽固醇的史他汀其實有副作用？
這是醫療方式最新、最值得注意的改變，過去所謂的健康是以個人感受為依據，如今整個社會時移世變，我們的醫療保健取決於我們在統計曲線上的位置。以我個人為例，我覺得身體很好，但我的數字不合格。當數字不合格，未來罹患心臟相關疾病的風險就會比別人高。根據推測，只要服用降膽固醇藥物，風險就會降低。從這個角度，聽起來還算合理。那麼那封制式信件為什麼會惹惱我？因為我不願意自己的健康抉擇跟我的感受分道揚鑣。提供醫療保健意見的應該是我的醫生，而不是電腦。我是舊時代思維，想要被當成個別人類看待，而不是一組數據點。決定要不要吃史他汀之前，我需要先弄清楚這個藥對自己有沒有幫助，而我真正的風險有多高。於是我做了像我這種有科學家精神的人會做的事：坐到電腦桌前。我有疑問，也覺得網路能給我答案。史他汀對我有幫助，那麼幫助有多大？有幾個小風險，具體有多少個？我對自己的心臟疾病風險應該有多大程度的擔憂？於是我做了一個簡單的風險效益分析，一邊是好處，一邊是壞處。效益與副作用，聽起來一點也不難。可是我對史他汀的了解越深入，事情就越複雜。降低膽固醇是它的效益，對吧？不盡然。真正的效益，也就是所有人追求的是預防心臟疾病，那才是目標。很多醫生相信史他汀有這種功效，製造史他汀的製藥公司也是。在很多情況下也確實如此，尤其對那些膽固醇極高，又有心臟病史的人而言。對於高風險心臟病患，史他汀的救命功效毫無疑問。可是對於像我這樣中度風險、膽固醇升高（卻又不到警鈴大作的程度）、幾乎沒有個人或家族病史的人，它的效益就沒有那麼明顯。在研究過程中，我很快找到基斯的油脂假說，以及膳食脂肪導致高膽固醇與心臟病疾病的觀念。由於從小耳濡目染，我毫不猶豫地接納這個假說，我以為這樣的概念早在一九八○到九○年代就證實了。可是，我閱讀越多油脂理論相關資料後，對它的質疑就越多。首先，坊間五花八門的低脂飲食對人們健康的好處不如預期。沒錯，很多人發現低脂飲食確實能降低血清膽固醇，只是在減少油脂的同時，很多美國人增加糖和穀物的攝取，造成糖尿病比率升高。糖尿病是心臟疾病的風險因素，一般來說，吃的糖越多，心血管疾病機率越高。因此在真實世界裡，光是看心臟疾病的發生率，很難分析低脂飲食的效果。還有另一件讓人想不通的事：美國的心臟病發生率在一九五○年代達到高峰，一九六○年代初期開始下滑，那是在史他汀出現前數十年。很大原因是跟吸菸率降低有關，而吸菸是心臟疾病的另一個主要風險因素。史他汀出現後，這個比率持續下降。不過，改變人們對油脂的觀念和增加各種新藥，對這個下降趨勢並沒有太大影響。很多專家研究膽固醇、史他汀和心臟病之間的關係時，也同樣覺得困惑。在研究過程中，他們發現自己找到的資料紛亂駁雜，叫人困惑不解、出乎意料又充滿矛盾。史他汀是有史以來最多人研究的藥物。經過幾十年的密集研究，數百萬人吃掉數不清的降膽固醇藥物，我們總該弄清楚飲食和藥物與血液中膽固醇濃度的關係，以及它們對心臟疾病的影響，可是那種關係依然混沌不明，而且有越來越多文獻對過度簡化的答案提出質疑。以二○一六年一項研究為例，研究人員以三萬一千多名服用史他汀的患者為對象，追蹤他們的低密度膽固醇（眾所周知的「壞膽固醇」）的濃度與心臟疾病發生率，發現降低超高的低密度膽固醇濃度，確實能預防心臟病，但效果有限。令人驚訝的是，研究人員還發現，即使把低密度膽固醇降到最低（每分升七十毫克，是很多史他汀的目標），預防心臟疾病的效果並沒有比數值維持在七十到一百之間來得好。事實上，只要數值低於九十，對預防心臟病發作似乎就沒有成效。低膽固醇未必比較好，這是對油脂假說的打擊。二○一六年的另一份報告，分析十九項研究後做出總結指出，證據顯示較低的低密度膽固醇似乎無法有效降低六十歲以上人口的整體死亡率（也就是各種原因的死亡）。更糟的是，當低密度膽固醇降低時，心血管疾病死亡率卻會上升。甚至有證據暗示，血液中總膽固醇濃度高一點，似乎有助於預防癌症。研究人員總結說：「以老年人的低密度膽固醇來說，總量高的人壽命跟總量低的人一樣長或更長。這麼一來，我們的分析似乎提供質疑膽固醇假說的理由。」不過，近期一項針對四十項研究所做的系統性文獻回顧的結論卻表示，儘管膳食膽固醇可能會升高血液中膽固醇含量，但是它「跟冠狀動脈疾病之間，並沒有統計學上的顯著關聯」。那麼史他汀呢？正如預期，很多研究證實它們有效，其他研究卻發現它們的功效極其微小，或根本不存在。正如二○一五年一份針對主要史他汀研究所做文獻回顧的結論：「仔細檢視最新的史他汀隨機臨床試驗……結果顯然跟過去數十年來的說法相反，史他汀在心血管疾病的初級與次級預防方面，並沒有顯著功效。」有同樣多的研究聲稱，史他汀確實能降低很多中度風險患者的心臟疾病發生率。這樣的科學拉鋸戰持續不歇，不過這很正常，科學終究只是對數據有效性的一連串爭辯，科學家永遠對彼此的研究存疑。正該如此，因為只有透過審慎的評論、持續的論證和反覆的研究，可靠的論據才會出現。鑑於史他汀研究的現況，我想表達的重點是：一般來說，當血液中膽固醇含量極高時，心臟問題的風險就會比較高。膽固醇是風險因素，卻是複雜的風險因素，有非常多限制條件，效果有時候也充滿爭議。而且它只是很多因素之中的一項，其他還有抽菸、家族史、飲食和運動，各自扮演同等重要的角色。史他汀最適合血中膽固醇極高的人，尤其是有高膽固醇家族史的人，這些人正是史他汀類藥物最初核可使用的對象。不過對於像我這種中度或低度風險、膽固醇稍微升高的人而言，服用史他汀的效益有待商榷。然而，如果你看到史他汀的廣告，並不會知道這些事。比方說，幾年前刊登在雜誌上的立普妥（一款暢銷的史他汀）廣告，寫出這樣的大膽文案：「立普妥讓心臟病發生率降低三六％。」聽起來肯定很不錯，只是根據我讀到許多有關史他汀效益的資料，那句廣告詞似乎不太對勁。於是我順著那個號往下看。那個符號帶我到廣告最底下一些字體小得多的說明：「意思是在大規模臨床實驗中，服用糖錠或安慰劑的受試者心臟病發作比率是三％，而服用立普妥的受試者是二％。」稍微琢磨一番，你就會知道那則廣告背後的真正意思是：找兩百名有心臟病風險的人，隨機分為兩組，每組一百人，其中一組每天服用史他汀，另一組吃安慰劑（看起來像藥錠卻不是藥，也沒有任何功效）。接下來追蹤後續，經過一段時間（可能是半年或幾年，就看研究如何設定），再清點兩組各自有多少人心臟出問題。結果發現，吃安慰劑的對照組有三個人罹患心臟病，史他汀組則只有兩人。史他汀有效果！它顯然幫助一名受試者預防心臟病。不過，你要怎麼向大眾傳達這樣的訊息？你不能用我剛才那段話直白地說出來，因為這樣的解釋太冗長，說服力好像也不夠。你必須濃縮成更簡潔、更有力的話語。於是你用某種角度檢視那些數字。製藥公司喜歡強調所謂的「相對風險」，因為它能讓效益顯得更大。在這個例子裡，對照組發病的有三人，史他汀組有兩人。如果你只看發生心臟病的人數，那麼降低的比率是三分之一，從三個人減少為兩個。心臟病發作比率降低三三％！廣告詞寫手大筆一揮。這個數字沒錯，卻有誤導之嫌。相對風險只看發生心臟病的少數人，忽略實驗中的其他所有人。別忘了，兩組受試者不管有沒有服用史他汀，絕大多數人都沒有得心臟病。對那些人而言，吃不吃史他汀沒有差別。如果你看的是整組受試者，而不是得心臟病的少數，那麼一百個人之中只有一個人因為服用史他汀避免心臟病，這是「絕對風險」的降低，在這個例子裡就是一％。但是標題如果說「降低一％的心臟病發生率」，聽起來不怎麼吸引人，卻也是事實。撰寫藥物廣告的人之所以能拿高薪，靠得就是操弄相對風險，忽視絕對風險。哪一種才對，相對或絕對？兩個都對，問題在於你想強調什麼。醫生通常都會列入考量。從這個角度來看，即使絕對風險只降低一％，人數多的時候，就可能預防成千上萬例毀滅性的健康問題，只是那也代表有數百萬人在服用對他們沒有一點效益的藥物。我對油脂假說的信心產生動搖後，就想進一步了解自己罹患心臟病的真正風險，於是又鑽進另一個兔子洞。事實證明，心臟病風險的預測，絕對稱不上是精確的科學。由於膽固醇的數據顯然不如過去想像中那麼容易預測，醫生如今審慎地轉移焦點，選擇考量其他風險因素。以下是心臟病的幾個主要風險：◆ 高血壓◆ 抽菸習慣◆ 糖尿病◆ 高膽固醇◆ 年齡◆ 家族或個人心臟病史醫生探詢病人的病史，再衡量上述風險因素，就能夠套入公式，猜測病人未來得心臟疾病的機率。你可以在網路上自行評估，有不少網站可以讓人輸入相關數字，計算出未來罹患心臟病的機率。不過姑且聽之，不必盡信，如果你使用不同網站的心臟風險計算器，就會發現它們採用的風險因素未必相同，計算出來的結果也有差異。比較重要的應該是，你的醫生根據粗略風險觀點做出的建議。只是這方面的情況也有點改變。如今的醫生比十年前更容易開出史他汀處方，因為他們覺得越來越多病人適合吃這種藥物，原因如下：二○一三年，美國心臟學院（American College of Cardiology, ACC）和美國心臟學會（American Heart Association, AHA）兩個舉足輕重的機構共同推出一組頗具新聞價值的史他汀處方指引。這套全新指引大幅降低建議使用史他汀的門檻，從未來心臟病發生率二○％降到大約七．五％。這個改變讓使用史他汀的潛在患者人數大幅增加，突然之間，數百萬未罹患心臟病的中度風險族群都收到服藥建議。我的制式信件也是這麼來的。從那時候起爭議不斷，研究人員在醫學期刊、網誌和媒體對二○一三年的指引表達贊同或反對，反覆爭論各種議題，比如風險預測的正確性，以及哪些史他汀研究最有價值。有些醫生認為這套指引珍貴如黃金，也有人則認為它們比無用更糟糕，科學界至今尚未產生壓倒性的共識。可以確定的是，如果你曾經心臟病發作，就會自動被歸類為高風險族群，那麼史他汀可以有效降低第二次發病的機率，這叫做次級預防。在這種情況下，服用史他汀毫無疑義。但我不屬於那一類，我沒有心臟病史，所以屬於所謂的「初級預防對象」，重點在於防患未然。對於史他汀，初級預防才是行動目標。新的處方指引強調對更廣大的中度風險族群用藥，對製藥公司股東是好消息，對病人卻是好壞參半。因為任何藥物開立越多，承受副作用的人就越多。史他汀相較於大多數藥物算是相當安全，卻還是有副作用。所有的藥都有副作用，包括我們每天攝取的咖啡因，或家中藥櫃裡的常備藥阿斯匹靈，或成千上萬的處方藥之中的任何一種。藥物的必然規則是，它的好處必定附帶著某些壞處（但願輕微得多）。史他汀最常見的副作用如下：◆ 肌肉疼痛與無力◆ 糖尿病◆ 記憶喪失與認知問題罕見卻嚴重得多的副作用則包括：◆ 橫紋肌溶解症（嚴重的肌肉損壞，可能導致腎衰竭）◆ 肝臟損傷◆ 帕金森氏症◆ 失智症◆ 癌症副作用的風險通常會隨著藥物劑量的增加而升高，因此服用較高劑量史他汀的患者，通常副作用較多。只要藥物能發揮預期效用，大多數醫生都會盡可能地降低劑量。對於史他汀的常見副作用，醫界也爭議不斷，爭議的重點在於這些副作用發生率有多高，又有多嚴重。※ 本文摘自《食藥史：從快樂草到數位藥丸，塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》。《食藥史：從快樂草到數位藥丸，塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》作者：湯瑪斯．海格譯者：陳錦慧出版社：聯經出版 出版日期：2022/08/04
