蘇上豪／一顆抗過敏藥物的神奇身世

1949年在突尼西亞比賽大(Bizerte)的海事醫院(Hôpital Maritime)，法國外科軍醫亨利-馬瑞˙拉弗里特(Henri-Marie Laborit) 對於自己的研究開始有笑顏逐開的感覺，因為他從國內的羅納-普朗克藥廠(Rhône-Poulenc Laboratories) 得到一個「phenothiazine(硫代二苯胺)」的衍生物「promethazine(普羅敏太定)」，將它配合用於手術中麻醉，解決了當時相當棘手的「Surgical shock(手術休克)」的問題。

處於拉弗里特的年代，雖然麻醉應用於外科手術已經將近一百年，可惜一方面由於藥物的選擇不多，二方面也因為監測器材不甚完備，即便是外科醫師技術高超，病患往往在手術中、或是在術後，也不能避免休克死亡的威脅。當時的學說認為，前述的原因來自於患者因為面對手術，身上壓力激素一下子大量釋放，以至於無法承受，造成身體的傷害而導致死亡，因此科學家急著想找出一些藥物，能夠降低身體自律神經的功能，在手術中輔助麻醉藥物的作用，讓外科醫師能安全完成手術。

拉弗里特設計一種處方，就是在麻醉藥物之外再加入兩種成分，一是類嗎啡藥劑(如dolantine)，而另一種則是當時大家熱中研究的「抗組織胺(Antihistamine)」藥物，希望可以解決手術休克的困擾，於是他選擇抗組織胺類的promethazine，並把這種處方稱之為「解離雞尾酒(Lytic Cocktail)」療法。

讀者及拉弗里特一樣，會覺得promethazine只不過是一種被藥廠化學家合成的抗組織胺新藥，但若細究其歷史，我們會發現當代許多突破性療法的出現，通常不是有甚麼合理的科學論證做基礎，有時往往誤打誤撞，甚至是莫名其妙，如同走在鋼索的任性行為，才是這些令人讚嘆的治療，被發現的真正原因。

Phenothiazine其實是德國十九世紀末化學家為了紡織業所合成出的染劑。對於這些用於織品的新化合物，除了對它基本特性的探討之外，各方面的專家也喜歡將這些新東西拿來做不相干的研究，尤其是一些微生物學家，希望從中找出一些可做為抗菌的藥品，就像當時最著名的保羅‧埃爾利希(Paul. Ehrlich)，就在phenothiazine的衍生物裡，找到了「Salvarsan(灑爾佛散，即俗稱的606)」，把它變成為治療梅毒的利器，譲梅毒不再是絕症。

將phenothiazine改造的風潮也吹到「抗瘧疾」這件事上。由於兩次世界大戰發生期間造成交通阻絕，以至於在南美洲可以提煉抗瘧疾藥物「奎寧(Quinine)」的「金雞納樹(Cinchona)」，無法穩定送至歐洲，於是德國科學家想利用上述的技術，看看是否能找出取代奎寧的藥物出現，結果是徒勞無功。

另一方面，法國羅納-普朗克藥廠也投入和德國人一樣的研究，可惜他們在phenothiazine合成的衍生物上沒有達到預期的效果，只能放棄合成抗瘧藥物的研究。不過鍥而不捨的科學家卻意外發現，他們所發明的藥物promethazine有抗組織胺的效用，於是拉弗里特把它用在對抗手術休克的治療。

拉弗里特並沒有被自己的成功樂昏了頭。他發現接受這種雞尾酒麻醉的患者在術後，幾乎都有身心放鬆、情緒穩定的感覺，所以他提醒醫院精神科的同事，是否可以將同様的方法，用在治療那些難以控制的精神病患者身上；可惜沒有人接受建議，因為大家都害怕病患會因為其中的類嗎啡成分，它會造成依賴與上癮。

不過羅納-普朗克藥廠的想法並不一樣，再接再厲改變promethazine的結構，隔年又合成新的化合物RP-4560(即日後的Chlorpromazine，學名叫氯普麻)，拉弗里特又得到試用的機會。這回他發現這個新藥品作用更好，除了在手術麻醉中有抗休克的效用外，患者在術後更放鬆、情緒更平穩，甚至發現接受此藥的病患有體溫降低的現象，類似於「人造冬眠(Artificial hibernation)」的效果，可以利用它在複雜的手術上，這點於1953年法國在越南的戰爭中，拉弗里特及同事胡格納德(Huguenard)處理很多傷兵的手術得到證實。

基於臨床上的成功經驗，羅納-普朗克藥廠將Chlorpromazie以商品名Largactil (Large-大，activ-效用)上市，強調它多重效用，而其增進麻醉的效能，讓使用它經驗豐富拉弗里特創出一個名詞「vegetative stabilizer(意即病患會像植物般穩定)」，建議可以將它使用於麻醉輔助劑，燒燙傷患者，心肺疾病患者，甚至是精神科疾患。

拉弗里特的建議有兩位法國精神科醫師，尚˙迪列(Jean Delay)及皮耶˙丹尼克(Pierre Deniker)聽進去，經由他們的臨床使用經驗及報告，全世界各地的精神科醫師在五年不到的時間，慢慢摒棄對待無法控制的急性精神病，種種不人道的方法，如電痙攣治療前額葉切除術……等等，轉而依靠較安全的藥物治療，當然促進日後這幾十年抗精神病藥物蓬勃的研究。

提出拉弗里特的故事，其實道理很簡單，在他所處的年代，身為第一線的外科醫師，不僅努力追求解決患者的最佳療法，而且透過仔細觀察與聯想，也對那些傷害病人，令人髮指的不人道醫療方式提出建言，雖然是跨科提醒，但確實是履行希波克拉提斯所建議的「do less harm(減少傷害)」，醫師治療病人的最高指導原則，拉弗里特身為外科醫師，即便不動手卻拯救了更多的病患於水火之中，讀完他的故事，確實是讓我感到汗顏啊！？

蘇上豪 醫師公衛

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