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范明基/自體幹細胞移植 一型糖友的希望

2015-05-05 08:32聯合報 范明基

人類每個細胞核內DNA至少含二萬個以上的基因,加上許多尚未被了解透徹的RNA調控單元,使科學家沒能數清楚人類DNA到底可以做出多少種蛋白質。每個人身上成百上千種細胞,需不同組合的蛋白質才能運作。難上加難的是,這些成百上千種細胞間還得藉由各式蛋白質協調。

細胞缺失 不完善是常態

如果上述步驟的誤差都很小,我們就會有個「正常」的身體,進行各項正常的活動。每次想到這裡,思緒就會偏離,讚嘆每個人的存在都是奇蹟,那麼多的發育步驟都精確地執行,實屬不易。每個人的存在價值,依我估算,比等重的黃金更多,絕對值得好好的愛護,莫輕忽地走一遭。

由於個體有這麼多零件和組合,在生長發育過程中,個體產生缺失的機率非常高。全台2300萬人,每個人或多或少都帶點某種生理、精神的「不完善」。較嚴重的,影響日常生活,比如說第一型糖尿病病人,由於貝他胰臟細胞喪失釋放出胰島素的能力,或根本缺乏貝他胰臟細胞,使血中葡萄糖濃度一直過高,產生各種病變,需要一輩子注射胰島素。

對於缺少某種細胞的疾病,移植幹細胞是治療方法之一。為了避免排斥,最好移植自己的細胞。怎麼讓第一型糖尿病病人有足夠的自體貝他胰臟細胞來移植?2006年有重大突破,日本科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)的團隊,將表現在胚胎幹細胞的四種轉錄因子放入由皮膚取得的纖維母細胞中,使纖維母細胞回復成具胚胎幹細胞特性的細胞,稱為誘導萬能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPS)。

分化細胞 解開胰臟奧秘

誘導萬能幹細胞會自我複製,理論上可變成身體的任一種細胞。因為技術簡潔可行,每一個人想要有自己的誘導萬能幹細胞,將指日可期,山中伸彌因此獲得2012年諾貝爾生理醫學獎。

有了誘導萬能幹細胞,就好像有了源源不絕的祖宗細胞,但這只是解決問題的第一步。怎麼產生具特殊性質的分化細胞呢?也就是如何在培養皿中誘導萬能幹細胞,分化出貝他胰臟細胞而非其他細胞?過去20年,經由發育生物學研究,科學家解開了胚胎內胚層形成胰臟的奧秘,揭曉每個階段的細胞所表現的命運決定轉錄因子,也就是每種細胞的領導蛋白質。美國哈佛大學教授道格拉斯米爾頓教授(Douglas Melton),就是解開胰臟發育奧秘的個中翹楚。

6段培養 人造貝他細胞

米爾頓的團隊更進一步師法胚胎發育過程,去年10月在「細胞」期刊發表,誘導萬能幹細胞分化成大量的貝他胰臟細胞的培養方法,為第一型糖尿病帶來治癒的曙光。發現整個培養過程約35天,分六階段,每個階段需添加不同生長因子和抑制因子。為了忠實地模擬胚胎發育的過程,他們確定每一階段細胞都表現出預期的命運決定轉錄因子。

如此培養出來的細胞,有38%就像正常的貝他胰臟細胞,當培養液有高濃度的葡萄糖時,就釋放出胰島素,沒有葡萄糖就不會釋出胰島素。將此種「類貝他胰臟細胞」注射到糖尿病小鼠的腎臟外膜,小鼠在移植18天後,血中葡萄糖濃度可維持衡定至少18周。

這樣的好成績,讓我對未來臨床試驗結果充滿期盼。如果能搞清楚每一種細胞的發育過程,同樣嚴謹的分化培養作法就可被發展出來,治癒細胞缺失的疾病,就不遠了。

(作者范明基為陽明大學生命科學院院長)

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