假如我們通通是遺傳的受害者 遵循營養建議、健康養生還有意義嗎？

▍肥胖與表觀遺傳

一如所知，肥胖正在流行。雖然在工業化程度較高的社會，肥胖蔓延的速度較快，但它終歸是個遍及全世界的普遍現象。圖6.3為英國人二○○七年的體型分布圖，一目了然得令人心驚：圖表顯示，每三名英國成年人中即有兩人過重（BMI指數大於等於二十五）或肥胖（BMI大於等於三十）。美國的情況甚至更糟。肥胖與許多健康問題密切相關，包括心血管疾病與第二型糖尿病；年過四十以後，肥胖者的平均壽命通常要比非肥胖者短少六至七年。

母體於懷孕期間營養不良，會對子代造成影響，這層影響甚至還會續傳給後代子孫——荷蘭饑餓之冬與其他幾次饑荒留下的數據皆支持這個說法。換言之，營養不良對後代有所謂的表觀遺傳效應。上卡利克斯的數據雖然較難闡釋，但仍暗示男孩若在人生某關鍵時期飲食過量，可能對其後代子孫造成不良影響。人類的肥胖大流行是否可能在子輩、孫輩引發連鎖效應？由於不想枯等四十年才揭曉結果，科學家再度轉向動物模式，試圖獲取些許有用的靈感。

最初取得的動物數據顯示，營養跨代遺傳效應影響不大。agouti 母鼠懷孕期間攝取高甲基含量食物會改變子代毛色分布，但這項改變並未再傳給下一代。不過，也有可能是這個模型太特別了。二○一○年的兩篇論文或許能讓我們暫時停下來、思考一下。這兩篇論文分別發表在全球最重量級的科學期刊《自然》與《細胞》：兩造的研究人員皆餵食公鼠過量的食物，然後監控公鼠過度採食對子代造成的影響。由於實驗對象僅限公畜，因此無須擔心研究母畜時才會遇到的子宮內環境或細胞質遺傳等種種惱人又複雜的問題。

上述實驗之一用的是一種叫「Spraque-Dawley」的大鼠（簡稱SD大鼠）。這種大鼠屬於白子品系，脾性極溫馴冷靜，因此非常好操作控制。實驗中，SD公鼠被餵食高脂飼糧，再令其與飲食正常的母鼠交配。過食的公鼠毫不意外地體重過重，脂肪肌肉比偏高，出現許多類似人類第二型糖尿病的徵狀。過食公鼠的子代出生體重正常，但也帶有與糖尿病相關的異常狀況。許多跟控制代謝有關、與哺乳動物燃燒能量有關的基因皆出現調控異常；因為某些尚無法理解的理由，這種症狀在子代雌鼠身上尤其明顯。

另一組與前者完全無關的研究群則探討飲食對近親品系小鼠的影響。公鼠被餵以蛋白質含量異常低少的飼糧，但額外增加糖類攝取量作為補償。該批公鼠與飲食正常的母鼠交配，產下的小鼠於三周齡時檢驗肝細胞基因表現（肝臟是代謝的主要器官）。在分析大量數據之後，研究人員發現，被餵以異常飼糧的公鼠所得之子代，牠們身上許多與代謝相關的基因皆出現調控異常的現象。研究人員還發現，子代小鼠肝臟的表觀遺傳調控模式與親代並不一致。

前述兩項研究顯示，父親——至少在嚙齒動物——的飲食內容會直接影響子代的表觀遺傳調控、基因表現與健康狀況。這層影響與環境無關—— 這跟「父親只餵小孩超大漢堡與薯條、導致小孩變胖」的情況完全不同。大小鼠實驗所見的影響不僅直接、發生頻率亦頻繁到不可能是飲食誘發突變所致，因為突變的比率絕不可能這麼高。因此，最有可能的解釋是飲食誘發表觀遺傳效應，且這種效應能從父親傳給子代。雖然目前掌握的數據還在初步階段，但小鼠方面的實驗數據尤其支持這套假說。

若把從人類到嚙齒動物、從饑荒到飲食過量的數據全部擺在一起來看，肯定會看出某個令人擔憂的模式：或許那句「吃什麼像什麼」的老話已不夠看，說不定連父母、甚至父母的父母吃什麼也得統統算進去了。

假如我們都是表觀遺傳決定論的受害者，這豈不表示骰子早已扔出去，我們只能任由祖先的甲基化模式擺布而已。不過，全推給表觀遺傳未免太過簡單。各種數量驚人的資料數據在在顯示，政府部門與福利單位推動的健康宣導策略——吃得健康、蔬果飲食、遠離沙發、拒絕吸菸等等——皆十足完備。人類是複雜的生物體，我們的健康、預期壽命皆受基因體、表觀基因體和環境左右影響。但是別忘了，就算是飼養條件幾近一致的近親品系agouti 小鼠，研究人員也無法準確預估每一窩、每一隻新生小鼠的毛色和胖瘦。既然如此，何不盡己所能、增進健康長壽的機率？若是計畫擁有下一代，又有誰不想多盡點力、讓孩子們更健康？

當然，世事總有無法盡人意、無法控制之處。在環境因子影響表觀遺傳這方面，目前紀錄最詳盡的案例之一是某種名為「免克寧」（Vinclozolin）的環境毒素，至少連續影響四代。免克寧是一種殺菌（黴菌）劑，在釀酒產業似乎用得特別頻繁。這種毒素一旦進入哺乳動物體內，旋即轉成另一種化合物、與「雄激素受器」（androgen receptor）結合；這種受器平素與雄性荷爾蒙「睪固酮」結合，而睪固酮對於性發育、製造精子及許多男性生理至為重要。免克寧與雄激素受器結合後，會阻撓睪固酮將慣常訊號送進細胞內，因而阻斷荷爾蒙誘發的正常效應。

如果在胚胎睪丸發育期間，讓懷孕母鼠接觸免克寧，則產下的雄性後代不僅睪丸先天發育不良、生育能力不佳，且一連三代皆出現相同缺陷。實驗鼠中有近九成的公鼠受影響，若與典型的DNA突變相比，這個比例遠遠高出太多。就算是目前已知發生率最高、特別容易發生突變的區域，基因突變率也不及這個數字的十分之一。在免克寧的大鼠實驗中，僅一代接觸過這種毒物、效應卻延續四代，因此這可謂拉馬克遺傳學說的另一範例；再考量到雄性傳遞性狀的模式，這似乎也是表觀遺傳機制的一記例證。同一研究團隊隨後又延續相同主題繼續發表論文，找出免克寧在基因體內導致DNA異常甲基化的區域。

前述實驗中，研究人員給予大鼠高劑量的免克寧，該劑量遠超過一般認為人類在環境中會接觸到的劑量。儘管如此，上述研究結果仍促使某些單位著手調查，以期了解人造荷爾蒙與環境干擾型荷爾蒙（從服用避孕藥後排出的若干化學成分以至某些殺蟲劑）是否有可能在人類族群造成程度輕微、但可能引致跨代遺傳效應。

※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。

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《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》

作者：奈莎‧卡雷

譯者：黎湛平

出版社：貓頭鷹

出版日期：2021/09/09

肥胖 預期壽命 長壽 基因突變 遺傳基因

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