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為什麼你應該多睡覺?研究曝大腦神經退化的原因

對人腦中的神經細胞而言,若無法順利代謝壞蛋白質,則會導致其堆積成斑塊──就如便祕一般──阻礙神經傳導功能,狀況惡化時甚至會造成神經退化疾病,例如失智症、亨丁頓舞蹈症、漸凍人等等。<br />圖/ingimage
對人腦中的神經細胞而言,若無法順利代謝壞蛋白質,則會導致其堆積成斑塊──就如便祕一般──阻礙神經傳導功能,狀況惡化時甚至會造成神經退化疾病,例如失智症、亨丁頓舞蹈症、漸凍人等等。
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失智症是個難解的神經退化疾病,國內外科學家皆投入大量研究,希望找出病理機制以研發新藥。但人腦的神經網絡複雜程度,超出目前理解範圍,在用藥之前,需要對神經網絡有更清楚的認識。中央研究院生物醫學科學研究所的陳儀莊特聘研究員,帶領團隊與跨領域專家合作,除了研究神經細胞與神經膠細胞之間的影響,亦盼能以亨丁頓舞蹈症為模型,發展可沿用於其他神經退化疾病的治療藥物。

▌神經退化疾病至今仍無藥可醫

2016年年底,美國一間著名大藥廠宣布其研發27年的失智症藥物,在臨床研究上效果不佳。消息一出,無論是科學家、病人或投資者都一片沮喪,全美生技股票甚至大跌了8~10%。2021年6月,另一家美國藥廠發展多年的失智新藥終於獲得美國FDA有條件通過,但是否有足夠療效,仍產生許多爭議。在這個低迷的氣氛中,曾獲得諾貝爾生理學或醫學獎的生物學家巴爾的摩博士(Dr. David Baltimore),站出來鼓勵大家:

其實我們對神經細胞還不夠了解,如果夠了解,很多問題我們會事先想到。我們應該更努力發展新的科技,並加強分享資訊和數據,才能成功。

失智症治療在台灣也頗受關注,尤其近年高齡社會問題更為嚴重,報紙社會版不乏因家人無力長期照顧失智長輩而發生的悲傷故事。早在十幾年前,政府便開始推動失智藥物發展,例如NRPB生技醫藥國家型科技計畫。2012年立法院的臨時議案中,數十位立法委員聯合簽名,要求政府會同中研院研發改善失智的抗體與藥物。

但羅馬不是一天造成的,若只急著研究藥物的藥效,而忽略全面了解,就很容易出差錯。例如當科學家發現一種新藥可以修復退化神經細胞的功能,若在尚未確定副作用時就立刻進行開發,便會增加臨床實驗的失敗機率。因此,藥物研發需更謹慎與深入。

此外,人腦神經網絡的複雜程度遠遠超出目前的理解範圍,這也是為什麼至今仍無藥物可快速根治神經退化疾病。國內外科學家尚在努力,從基礎研究了解人腦的神經網絡,中研院也投入大量心力,其中一個方向是以研究神經細胞為主體,探討神經細胞和其他腦細胞(包括神經膠細胞)之間的影響。

▌記憶維持,仰賴神經網絡

陳儀莊特別從基礎原理來解釋,說明科學家如何發展神經退化疾病模型,進而尋求開發藥物的可能性。

人腦的神經網絡中,以負責網絡連結的「神經細胞」最為重要。神經細胞活動時會有很多電位經過,電位傳導得越快,神經網絡傳遞功能的效果越好。但在傳導電位的過程中,如何避免「短路」,就需要靠「寡突膠質細胞」將神經細胞包起來保護。而大腦中占了85%的「星形膠質細胞」也非常重要,就像支持整個國家發展的基礎工作人員,這群細胞扮演非常關鍵的支持角色。

人腦中的神經網絡
人腦中的神經網絡各司其職,包含神經細胞、星形膠質細胞、血管、寡突膠質細胞、微膠細胞。<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
人腦中的神經網絡 人腦中的神經網絡各司其職,包含神經細胞、星形膠質細胞、血管、寡突膠質細胞、微膠細胞。
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

「星形膠質細胞」一腳連接神經細胞、另一腳連接血管,幫助神經細胞接收養分,並協助清理代謝廢物。個子很小的「微膠細胞」數量很少,僅占全部腦細胞的5%。它們彷彿大腦中的警察,一旦發現壞東西就會將之吞噬;而看到發炎狀況時,則釋放出細胞激素(cytokine),殺死入侵的細菌以抗發炎。目前已知幾乎所有的神經退化疾症,都和微膠細胞失控有關。但微膠細胞是個雙面刃:如果它分泌太多細胞激素,也會傷害神經細胞,這種情況在大腦老化時很容易發生。

對於神經細胞而言,順利獲取能量極為重要。血液中的葡萄糖,會先經過星形膠質細胞變成乳酸,乳酸再進入神經細胞轉成能量。這個乳酸釋放、吸收與轉換能量的過程,有時候效果會變差,對長期記憶的形成及維繫造成不利影響。

葡萄糖轉成能量
血液中的葡萄糖,經過星形膠質細胞變成乳酸,再進入神經細胞轉成能量。<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
葡萄糖轉成能量 血液中的葡萄糖,經過星形膠質細胞變成乳酸,再進入神經細胞轉成能量。
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

克莉絲蒂娜.阿爾貝里尼(Cristina M. Alberini)博士的實驗室曾證實,將大量乳酸打入老鼠負責記憶的海馬迴組織中,會讓老鼠的記憶力變好;這是因為神經細胞獲得很充足的能量、得以順利運作。這讓我們了解:記憶的形成和維持皆須依賴神經網絡順利運作;過去的記憶也許並不是消失,而是無法順利傳導。人變得健忘,可能是神經網絡的傳導效率變差了,因此若能透過增加神經細胞能量,來促進神經網絡的傳導效能,也許可以改善失智。

▌神經退化原因:壞蛋白質堆積致禍

便祕是因為廢物阻塞在腸道,引發極不舒服的感覺。對人腦中的神經細胞而言,若無法順利代謝壞蛋白質,則會導致其堆積成斑塊──就如便祕一般──阻礙神經傳導功能,狀況惡化時甚至會造成神經退化疾病,例如失智症、亨丁頓舞蹈症、漸凍人等等。

但神經細胞如何倒垃圾呢?這就要靠「腦脊髓液」幫忙。星形膠質細胞的腳會包住血管和神經細胞,在血管和星形膠質細胞中間形成一個極小的空間,足以讓大腦中的腦脊髓液通過,把存在於神經細胞的壞蛋白質──例如造成失智症的類澱粉蛋白(Amyloid β, Aβ)──帶出腦部排除,以防堆積成斑塊。當腦脊髓液流通得越順暢,代謝效果越好。

腦脊髓液
腦脊髓液流過神經網絡,幫助神經細胞代謝不好的蛋白質,例如造成失智症的類澱粉蛋白(A-β)。<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
腦脊髓液 腦脊髓液流過神經網絡,幫助神經細胞代謝不好的蛋白質,例如造成失智症的類澱粉蛋白(A-β)。
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

如果家裡的灰塵越積越多,形成一座土丘,你的正常生活空間和機能就會逐步壓縮、甚至喪失。這就是蛋白質斑塊對神經細胞帶來的威脅。多種神經退化疾病的神經細胞,都有蛋白質不正常堆積的情形,包含亨丁頓舞蹈症(圖A)、阿茲海默症(圖B)、帕金森氏症,以及漸凍人。年輕的時候,神經細胞會把壞蛋白質分解或排出,小小的微膠細胞也會跑來試著吞噬壞蛋白質;如果排清和吞噬的能力好,累積在腦中的壞蛋白質就越少。但壞蛋白質終究會漸漸積累,累積得越來越多,便在神經細胞周圍(或細胞中)堆成一大坨斑塊,導致神經細胞死亡、神經網絡傳導功能降低,這就是神經退化疾病產生的原因之一。

神經細胞蛋白質不正常堆積
不同神經退化疾病中,神經細胞都有蛋白質不正常堆積的情形。(資料來源:Christopher A Ross & Michelle A Poirier, Nature Medicine 10, S10-S17 ﹝2004﹞)<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
神經細胞蛋白質不正常堆積 不同神經退化疾病中,神經細胞都有蛋白質不正常堆積的情形。(資料來源:Christopher A Ross & Michelle A Poirier, Nature Medicine 10, S10-S17 ﹝2004﹞)
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

▌為了神經細胞好,你有理由多睡覺

內德加(Maiken Nedergaard)博士的研究室,以老鼠做了一個實驗,在腦膜打進去不同分子大小的染料,觀察染料如何隨著腦脊髓液在腦中流動擴散。紅色的染料分子比較大,綠色的染料分子比較小。他們發現腦脊髓液流動擴散的效果,和「年齡」及「睡眠」息息相關。

如圖所示,年輕的老鼠(上方腦切片)腦脊髓液流通效果很好,小分子的紅色染料和大分子的綠色染料遍布腦中混成黃色,大小分子在腦中跑得差不多快。但年老老鼠(下方腦切片)就不是這樣,只有小分子的紅色染料透過腦脊髓液傳輸得比較快,大分子的綠色染料還是停在從腦膜打入的位置,沒什麼移動。

老鼠腦脊髓液的流通擴散效果
年輕的老鼠(上方腦切片)與年老的老鼠(下方腦切片),年老老鼠腦脊髓液流通擴散的效果差很多。(中央研究院生醫所美工室提供,資料來源:Xie et al., Science 2013, 342:373-377.)<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
老鼠腦脊髓液的流通擴散效果 年輕的老鼠(上方腦切片)與年老的老鼠(下方腦切片),年老老鼠腦脊髓液流通擴散的效果差很多。(中央研究院生醫所美工室提供,資料來源:Xie et al., Science 2013, 342:373-377.)
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

無論是老鼠或人類,年紀增長之後腦中的代謝功能都會變差,進而出現神經退化,這是個殘酷的事實。先別感嘆年華已老,我們可以從現在開始好好睡覺,而且要睡飽。因為內德加博士的實驗發現,睡覺時神經膠細胞會變小,讓腦脊髓液流通的空隙變大、流速變快,是清理神經網絡中壞蛋白質的最佳時機。為了讓神經細胞順利清理廢物,每個人都需要有充足的睡眠。

▌以亨丁頓舞蹈症為模型,發展神經退化疾病藥物

了解神經網絡之後,下個目標是藉由神經退化疾病的動物模型,了解哪些機制會影響發病,藉以找出用藥的機會。

失智症是老年最常見的神經退化疾病,但成因相當複雜,目前亦無完善的動物模型。而亨丁頓舞蹈症只有一個基因突變就造成疾病,現階段已經有相當好的動物模型供科學家探討。

陳儀莊與研究團隊從亨丁頓舞蹈症著手研究藥物發展,原因是亨丁頓舞蹈症和其他神經退化疾病有類似的病理機制,例如神經細胞都會有壞蛋白質堆積、沒辦法正常分解的狀況。若有藥物能促進壞蛋白的分解來治療亨丁頓舞蹈症,就可進一步探討,是否也能用於治療漸凍人或失智症等其他神經疾病。

只是在藥物成功開發前,很多人希望專家可以先指點什麼食物能讓病情好轉、什麼則會讓身體變得更糟?但陳儀莊提醒,神經網絡是一套相當複雜的系統,每種食物的功用也很複雜,並非只有單一的作用。大家可以從認識大腦的結構和功能開始,了解如何保護神經網絡正常運作。

另外,亨丁頓舞蹈症會透過基因代代遺傳,在醫療知識比較落後的地區,人們仍然相信此種病症源於家族受到妖魔附身或詛咒,這是因為了解不夠而產生的誤會。其實神經退化疾病並不會傷害他人,反而是病人因為無法好好走路、容易跌倒,或是忘了自己有沒有吃過飯,造成自身的危險。在藥物成功開發前,我們都能做到的,就是建立正確知識,照顧好自己的神經網絡,也盡量提供病友及家屬協助。

中央研究院生物醫學科學研究所陳儀莊特聘研究員<br />取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供
中央研究院生物醫學科學研究所陳儀莊特聘研究員
取自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》 圖/時報出版提供

※ 本文摘自《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》。


《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》

作者:中央研究院研之有物編輯群

出版社:時報出版

出版日期:2021/12/21

圖/時報出版提供<br />《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》書封
圖/時報出版提供
《研之有物:見微知著!中研院的21堂生命科學課》書封

失智症 大腦老化 阿茲海默症 認知功能 巴金森氏症 亨丁頓舞蹈症

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