2018-09-10 癌症.抗癌新知
為什麼在所有臨床檢驗中，癌症篩檢是最棘手的一種？
【文、圖／摘自時報出版《萬病之王》，作者辛達塔．穆克吉】「蜘蛛之網」我們必須要尋覓的癌症治療進步是在於早期的診斷。──約翰．洛克哈特穆莫瑞（John Lockhart-Mummery），一九二六年對於人類癌症問題，當務之急除了要找出共同的療法之外，還需要一個夠在任何臨床症狀顯現出來之前，就覺察到癌症的方法。──法柏寫給艾塔．羅森松（Etta Rosensohn）的信，一九六二年小姐，你「抹片」了沒？──《紐約阿姆斯特丹新聞》（The New York Amsterdam News）一九五七年對子宮頸抹片的報導在所有的臨床檢驗當中，癌症篩檢是最棘手的一種──不但出名地難做，而且也出名地容易出錯。要瞭解為什麼會這麼困難，不妨想想癌症篩檢由實驗到診所的漫長過程。假設實驗室發明了新的測驗，要診測某種尚無症狀的初期癌症，比如要檢測癌細胞分泌某種蛋白質至血漿中的濃度。這項測試第一個挑戰就是：它在真實世界中的表現。流行病學者認為篩檢測驗往往不免會有兩大執行誤差，第一個是診斷過度──也就是個人在測試中得出陽性結果，但卻並沒有罹患癌症，這種人稱為「偽陽性」。得到「偽陽性」結果的人往往陷入癌症的汙名，經歷焦慮和恐怖（以及想要有所作為的欲望）的熟悉循環，加速更進一步的測試和侵入性的治療。和診斷過度相對的是診斷不足──病人真的罹患癌症，卻沒有被測驗出來（流行病學的術語是「偽陰性」）。診斷不足讓病人誤以為自己沒有病，一旦這些人未被篩檢但到最後症狀顯現出來，他們就會經歷另一種懲罰的循環：絕望、震驚和背叛。問題是診斷過度和診斷不足往往是一體的兩面，永遠居於蹺蹺板的兩端。努力避免診斷過度的篩檢方法，即縮小病人被列為陽性的尺度，往往就會付出診斷不足的代價，因為他們會錯失位於陰陽兩界之間灰色地帶的病人。我們可以借用伊根生動的比喻來說明這樣的取捨權衡：假設蜘蛛要織出完美的網來捕捉空中的蒼蠅，但牠發現如果增加網的密度，當然可以增加捉到蒼蠅的機會（真陽性），但也會增加捉到空氣中懸浮的垃圾和碎屑的機會（偽陽性）。如果把網織得比較不密，就會降低捕捉真獵物的機會，但只要能捉到任何東西，就有極大的可能會是蒼蠅。對癌症而言，診斷過度和不足都會付出昂貴的代價，而要找到精準的平衡又往往不可能。我們希望每一個癌症測驗都能有完美的準確度，但篩檢的技術並不完美。因此篩檢測驗往往因為無法跨過初步的障礙而失敗──診斷過度與不足的機率高到難以接受的地步。不過，假設我們的新測驗撐過了這個關鍵瓶頸，可以接受診斷過度與不足，而我們也在一群熱心的志願者身上推出測試。又假設這測試才開始，醫師馬上就發現早期、看來良性的前惡性病變，和之前所見迅速成長的侵襲性腫瘤大不相同，那麼這測驗是否算作成功？答案：否。光是察覺小腫瘤還不夠。癌症展現各種行為，有些腫瘤天生是良性的，不可能達到全惡性的狀態；而有些腫瘤卻天生惡性，在症狀出現之前早期治療也可能對病人預後沒有任何差別。考量到這些癌症的異質性，如果篩檢要算作有效，必須要再深入一點，要能夠增加存活率。現在假設我們設計了一個篩檢測驗，以瞭解我們的篩檢是否真能增加存活率。我們請一對比鄰而居的同卵雙胞胎，姑且稱為「希望」和「謹慎」，來做這個測驗。「希望」同意接受測驗，而「謹慎」疑心會有診斷過度與不足的問題，拒絕接受篩檢。其實「希望」和「謹慎」都不知道，她們倆在同一時間（一九九○年）已經生了相同的癌症。「希望」的腫瘤在一九九五年經篩檢查出，經過手術和化療，多活了五年，接著腫瘤復發，在罹癌之後十年的二○○○年去世。相較之下，「謹慎」則在一九九九年發現乳房有腫塊才查出癌症，她也作了治療，有一點效果，接著腫瘤復發，在二○○○年和希望同時死亡。在兩人的聯合喪禮上，悼唁的親友依序來到兩個相同的棺木前，這時「希望」和「謹慎」的醫師起了爭執，「希望」的醫師說，她有五年的存活期：她的癌症是一九九五年發現，而她在二○○○年去世。「謹慎」的醫師則認為她只有一年的存活期：「謹慎」的腫瘤是一九九九年發現，而她在二○○○年去世。然而雙方的說法都不對：這對雙胞胎在同一時間因同一種腫瘤而死亡。對這個名為「前導期偏差」（lead-time bias）的矛盾問題，解決答案其實很簡單：用存活率作為篩檢測驗的決定點有其瑕疵，因為早期的偵察把診斷的時間向前推。「希望」和「謹慎」的腫瘤其實有同樣的生理行為，只是因為醫師較早察知「希望」的腫瘤，因此以為她活得較久，篩檢方法有效，但這其實是錯誤的。於是我們的測驗必須越過另一個障礙：它必須要降低死亡率，而不是存活率。評斷「希望」的測試是否真的有利，唯一合適的方法就是問，不論「希望」診斷出的時間，她是否活得比較久。假設她活到二○一○年（比「謹慎」多活十年），我們就能光明正大地認定她的篩檢測試有用。由於兩人在同一時刻死亡，因此我們發現篩檢並沒有任何好處。因此篩檢測驗的成功之路異常地漫長而狹窄，必須避免篩檢過度或不足的陷阱，必須超越以早期察覺作為目的本身的誘惑，同時還必須駛過偏見和選擇的狹隘水道。「存活率」這個說法既簡單又具誘惑力，卻不能作為自己的終點。而每一步都必須要有充分的隨機選擇更是關鍵。只有能滿足這一切標準的測驗──在真正隨機的背景中有可接受的過度和不足診斷率，證明降低死亡率的好處，才能算做成功。而這樣太過於著重成功率，罕有測驗能強到足以承受這樣的審查，真正證明它對癌症的好處。
