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潘懷宗/全身癱瘓卻仍有感覺,漸凍人比植物人痛苦!FDA批准全球唯一「漸凍症」新藥 症狀出現前先治療

潘懷宗

藥理學教授

「漸凍症」是一種罕見疾病,罹患此病的患者由於中樞神經系統的運動神經細胞快速死亡,因此神經系統無法再向肌肉發送信號,就會導致肌肉變弱萎縮並停止工作。
「漸凍症」是一種罕見疾病,罹患此病的患者由於中樞神經系統的運動神經細胞快速死亡,因此神經系統無法再向肌肉發送信號,就會導致肌肉變弱萎縮並停止工作。
示意圖/ingimage

聽健康

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2023年4月25日麻薩諸塞州劍橋市百健公司(Biogen Inc.)宣布,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准 QALSODY™(tofersen)100 mg/15mL 注射針劑用於治療《超氧化物歧化酶 1》 (SOD1) 基因突變的「漸凍症」患者,該適應症在加速過程下獲得批准。該藥筆者將其翻譯成「托福僧」,這將是全世界第一個,也是唯一一個針對「漸凍症」遺傳原因的治療藥物,標誌著不僅僅是科學上的進步,更將為這種無情疾病的治癒前景鋪平了道路。

全身癱瘓卻仍有感覺 「漸凍人比「植物人」痛苦

全球有超過200,000人患有運動神經元疾病(Motor Neuron Disease; 俗稱「漸凍症」),是一種罕見疾病,罹患此病的患者由於中樞神經系統的運動神經細胞快速死亡,因此神經系統無法再向肌肉發送信號,就會導致肌肉變弱萎縮並停止工作,所以會在2~3年內漸進式的出現: 手/腿/腳無力、無法保持良好姿勢、行走困難、肌肉抽搐或痙攣、四肢癱瘓、言語不清、進食/吞嚥困難、最後可能無法呼吸,這時候需要裝上呼吸器,才能夠維持生命。

但是他們的感覺神經依然完好如初,冷、熱、痛、癢都能敏銳感覺,而且意識清楚,像這樣的「漸凍人」,當然比起「植物人」來,更加的痛苦。由於此病早期症狀並不明顯,病患平均需要一年的時間才能得到正確的診斷,在確定診斷後的三到五年內就可能因為呼吸衰竭而死亡,但也有大約10%的患者,病程進展較緩慢(疾病類型不同),還能有10多年以上的壽命。

「漸凍症」大致分四種類型

(1)脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis;ALS),80%病人屬於這型,所以也有人將「漸凍症」稱之為ALS,其實並不完全相等。

(2)漸進延髓麻痺(Progressive Bulbar Palsy),這類型病人約佔5%。

(3)漸進性肌萎縮症(Progressive Muscular Atrophy)這種類型約佔5~10%。

(4)原發性側索硬化(Primary Lateral Sclerosis),這種類型比較少見,進展也比較緩慢,甚至不會致命,但依然會嚴重影響生活品質。

漸凍症的危險因子

(1)年齡,儘管該病可以在任何年齡發作,但通常出現在 55 至 75 歲之間。

(2)性別,男性更容易罹患。

(3)種族,所有種族和民族背景的人都可以得到,但更常見於高加索人和非西班牙裔。

大多數的「漸凍症」被認為是散發性,沒有任何家族遺傳的關聯性,雖經科學家努力找尋致病原因,90%~95%仍然原因不明,但是大約有10% 的「漸凍症」被認為是有家族遺傳性的,且其中20%是和21號染色體上一個「超氧化物歧化酶」基因(SOD1)的突變有關,所以SOD1基因突變的漸凍人,就約佔全部漸凍人的2%左右。SOD1基因負責製造出一種含有銅和鋅的酵素(蛋白質),這個酵素可以有效分解體內有毒分子(超氧自由基)。在美國約有330 人被確診是因為SOD1基因變異所造成的,當帶有此變異基因後,不僅對個人是致命的打擊,甚至會對家族內幾代人都會產生毀滅性的影響。

【疾病百科】運動神經元疾病(漸凍症)

「漸凍症」無法治癒?

醫學界尚無治癒「漸凍症」的方法,雖然在1995年上市第一個名為「銳利得」(Rilutek)的藥物,後於2017年又通過第二個「伊達拉奉」(Edaravone) 藥物,去年9月(2022年)通過第三個藥物「雷利夫里奧」(Relyvrio),但這三個藥都僅僅只能延緩疾病的進展時間,無法治癒或阻止疾病,因此科學界極需開發新藥來幫助患者扭轉劣勢。在患有 SOD1變異的漸凍人體內,會產生一種有毒形式的SOD1蛋白質,這種有毒形式的 SOD1 蛋白質,就會導致運動神經元退化和死亡,而「托福僧」可以阻止/減少SOD1有毒蛋白的產生,進而阻止疾病的進展。

第一個獲FDA批准的漸凍症治療藥物

這次FDA批准此藥,主要是根據「托福僧」臨床3期的試驗結果,該結果也已經發表在《新英格蘭醫學期刊》上。這是一項為期28週的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究,參與對象為23~78歲因「漸凍症」導致虛弱且經基因實驗室證實存在SOD1突變的患者。108名患者被隨機以 2:1 比例接受「托福僧」100 mg (n=72) 或安慰劑 (n=36) 治療,期間同時允許患者使用「銳利得」and/or「依達拉奉」,總計有62%的患者服用「銳利得」,8%的患者服用「依達拉奉」。結果顯示,使用「托福僧」的患者,其血漿中神經絲(Neurofilament)的水平大幅度減少了40%~50%,而神經絲是神經元損傷和死亡的標誌,較高的水平與臨床功能快速下降和存活時間變短高度相關,另外,在安慰劑組中神經絲的濃度則是增加了12%。此外,在腦脊髓液中的SOD1 蛋白水平在「托福僧」治療組中降低了 35%,而在相應的安慰劑組中則是降低了2%。「托福僧」是以脊髓鞘內給藥方式(Intrathecally)進行注射,開始時先以14天的間隔,給予三次負荷劑量(loading dose),隨後每28天再給予一次維持劑量。

百健公司自己在新聞稿中也承認,利用修訂後的漸凍人功能評定量表,進行評分後,「托福僧」並未在此次的試驗中,達到初始設定具統計意義的臨床效益。但是,研究人員也確實發現藥物可以讓患者的運動功能、呼吸功能、肌肉力量和生活質量下降較少,而不具統計意義的原因可能是28週的試驗時間太短,不足以觀察到藥物對疾病進展的影響所致,因此,這也是第一個基於生物標誌物(非直接由臨床效益)獲得批准的漸凍症治療藥物。

參與「托福僧」治療的患者,最常見的不良反應(≥10%)是疼痛、疲勞、關節痛、腦脊髓液中白細胞增加和肌痛。但如果出現嚴重的神經系統個案事件(包括脊髓炎、神經根炎、視乳頭水腫、顱內壓升高和無菌性腦膜炎),就必須立即診斷檢查和治療,甚至可能需要中斷或終止治療。

FDA的周邊和中樞神經系統藥物諮詢委員會認為「托福僧」在降低血漿中神經絲濃度的能力“相當可能”為 SOD1-漸凍人提供預防上的臨床益處(但目前尚未證明),這是治療「漸凍症」領域向前邁出的巨大一步,因為在該領域中,尤其是在發病的早期,如果能夠將血中神經絲的水平高低,當作疾病發展的指標,並且給予控制的話,就能阻止疾病的進展,讓病人保留在發病初期的運動功能,雖然,截至目前為止,神經絲作為疾病標誌物的適當性,尚須根據更多的臨床數據進行評估。但此次FDA加速批准「托福僧」的動作,也標誌著FDA原則上同意,即神經絲可以用來預測 SOD1-漸凍症臨床益處的替代標記物,這一重要的決定,將進一步加速漸凍症往後創新藥物的開發。

出現症狀前就治療 可望阻止疾病出現

在美國,若因為家人被診斷出SOD1「漸凍症」後,就可以自行選擇接受基因檢測,如果確定真的是攜帶了 SOD1的變異基因時,現階段就可以立即加入「托福僧」的臨床試驗,讓他們在出現症狀前,就進行治療,期望可以阻止疾病的出現,或大大減緩其發作時間,或進展速度,這將會是病人的一大福音。

參考文獻

1. 2023年4月26日,在《今日醫學新聞》網站,記者佩爾克(Corrie Pelc)專題報導“ALS treatment: FDA approves drug tofersen for specific type of the disease”。

2. Miller TM et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387:1099-110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705.

漸凍症 漸凍人 運動神經元疾病 基因突變 植物人

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