名人專欄／劉秀枝：阿茲海默症的認知藥物研發策略

【聯合報╱劉秀枝】

阿茲海默症（老年失智症）是大腦退化性疾病，目前雖有乙醯膽鹼酉每抑制劑及麩氨酸受體拮抗劑兩類藥物可治療其認知障礙，但只是症狀治療，效果有限。鑑於全球老年人口急速增長，新藥的研發是當務之急。

雖然阿茲海默症的腦部病變和致病機轉已很清楚，但除了極少數的遺傳基因外，其真正病因不知，尚無法根治。因此新藥的研發策略主要在延緩疾病的進行，可由兩大方向著手，一是致病機轉，另一個是疾病的危險因子。

阿茲海默症的致病機轉主要有二：大腦內類澱粉斑塊的沉積，以及神經細胞內神經纖維纏結的產生。

針對類澱粉的治療策略如下：

1.阻止類澱粉產生：類澱粉蛋白是由正常的類澱粉前身蛋白被β和γ分泌酉每切割下來的，抑制這兩個分泌酉每則能防止類澱粉的產生。

2.抑制類澱粉聚集：即使產生了類澱粉，還可以抑制其聚集，使無法形成類澱粉斑塊。

3.加速類澱粉的清除。

4.類澱粉蛋白疫苗：如注射少量類澱粉蛋白讓病人產生抗體或注射類澱粉的單株抗體等。

5.抗發炎反應：類澱粉斑塊中常有發炎細胞的聚集，可能與致病機轉有關。

抗類澱粉的藥物研發非常熱門，許多藥物都在實驗室和動物實驗上證實有效後，進行人體試驗，不少已進入第二期、第三期的臨床試驗，但其療效都還未達到能上市的標準。有些藥物甚至在第二、三期的臨床試驗時，發現藥效與安慰劑並沒有差別而喊停。雖然如此，這類藥物的研發仍前仆後繼，蓬勃發展。

另一個致病機轉是神經細胞內的tau蛋白過度磷酸化而產生神經纖維纏結，因此可由抑制磷酸化的酉每或防止神經纖維的凝集著手。此類藥物的研發較少，但也有藥物在進行臨床人體試驗。

治療阿茲海默症的第二個大方向是由其危險因子著手，這方面的藥物人體試驗也不少，如抗氧化物維他命E、女性荷爾蒙、降血脂藥物等等，可惜到目前為止，在人體試驗上都還沒有證實其療效。

目前的藥物治療有兩個瓶頸，一是可能治療得太晚了。阿茲海默症患者腦內的類澱粉和神經纖維纏結在發病前二、三十年就已開始慢慢沉積，如果能以碳11標記（[11C]PIB ）的腦部正子攝影偵測出腦內的類澱粉斑，而在發病前加以治療，效果可能會更好，但目前的技術尚未成熟到可以運用於臨床。第二個瓶頸是這種針對致病機轉的臨床試驗需時至少18個月，參與試驗的患者需數百甚至上千人才能確定療效，因此不僅需要醫療人員積極投入、藥商的龐大經費，更需患者的熱心參與。

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澱粉

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