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造就女人比男人複雜的原因:為何男性X染色體基因量只有女性的一半?

為什麼男性的X染色體基因量可以只有女性的一半?圖/ingimage
為什麼男性的X染色體基因量可以只有女性的一半?圖/ingimage

▍抓對劑量

X染色體約有一千三百個基因。這衍生出一個有趣問題:女性有兩條X染色體,但男性只有一條;也就是說,這一千三百個位在X染色體上的基因,女性有兩份拷貝、男性只有一份。基於這一點,也許有人會推測,女性照這一千三百個X染色體基因做出來的蛋白質量會是男性的兩倍。

然而,以我們對唐氏症的了解來看,情況似乎並非如此。人體細胞若帶有三條二十一號染色體(正常為兩條),會導致唐氏症,一種常見的先天病症。發生在其他染色體的三倍體症大多因為異常太過嚴重、導致胚胎無法正常發育,因而永遠不會長成胎兒以至出生;「世上不曾有過細胞內帶有三條一號染色體的孩子」即為一例。假如體染色體只不過多表現百分之五十,就造成三倍體症這種問題,那麼我們又該如何解釋X染色體的情形?女性的X染色體基因硬是比男性多出一倍,她們怎麼可能存活下來?又或者,咱們換個方式說:

為什麼男性的X染色體基因量可以只有女性的一半?

答案是,雖然染色體數目不同,但兩性的「X性聯基因」(X-linked genes)表現程度其實差不多。這個現象稱為「劑量補償效應」(dosage compensation)。其他動物綱並非由XY系統決定性別,因此僅有胎盤哺乳動物才有X染色體劑量補償效應效應

在一九六○年代早期,一位名叫瑪麗.里昂(Mary Lyon)的英國遺傳學家提出假設,描述X染色體如何進行劑量補償效應。以下是她的推測:

1. 正常女性細胞只會帶有一條具活性的X染色體。

2. X染色體不活化的發生時間可能在發育初期。

3. 不活化的X染色體可能源自父親、亦可能源自母親。細胞不活化哪一條X染色體也是隨機決定的。

4. 在體細胞及其子代(descendent)細胞內,X染色體不活化的程序不可逆。

經證明,上述預測極具先見之明。里昂的預測精準到後世有許多教科書都將X染色體不活化稱為「里昂化作用」(Lyonisation)。以下逐一解釋她的預測:

1. 正常女性的細胞確實只表現一條X染色體的基因。實際說來,另一條X染色體被「關閉」了。

2. X染色體不活化發生在發育早期,約莫是胚胎內細胞團的超多能分化型細胞開始分化、進入不同細胞系的階段(位置差不多在沃丁頓表觀遺傳地貌圖頂端)。

3. 女性身上不活化的X染色體平均有一半來自母親,另一半源自父親。

4. 細胞一旦「關閉」其中一條X染色體,該細胞所有子細胞的該染色體拷貝將終生處於關閉狀態,即使該女性長壽超過一百歲也一樣。

X染色體不活化並非突變造成,染色體上的DNA序列仍完好無缺。X染色體不活化乃是表觀遺傳學最卓越精采的一頁。

X染色體不活化已證明是一塊尚待開墾的肥沃領域。其中涉及的機制,有些也能在不少表觀遺傳程序或細胞生理機制中找到。X染色體不活化對人類的多種先天異常與治療性複製技術(therapeutic cloning)具有相當重要的影響;即使在今天、距瑪麗.里昂提出重大突破見解已歷經半個世紀,X染色體不活化究竟怎麼發生,其中尚有許多神祕未解之處。

我們愈是斟酌X染色體不活化現象、就愈見其偉大非凡之處。首先,這個不活化過程僅發生在X染色體、不會在其他體染色體上,因此細胞鐵定有一套辨別X染色體與體染色體的方法。再者,X染色體不活化不只影響一個或少數幾個基因,與銘印完全不同;事實上,X染色體不活化時有超過一千個基因被關閉,且關閉時間長達數十年。

試想某廠牌的汽車在日本和德國各有一座車廠。銘印相當於為因應不同市場而改變部分規格:德國車廠可能會開啟在方向盤附近加裝暖氣的生產線、關閉插入自動空氣濾淨機的機器手臂,而日本車廠正好相反。X染色體不活化則相當於關閉、封存一整座車廠,除非該公司被其他製造商買下,否則該車廠永遠不再重新啟用。

▍隨機不活化

X染色體不活化與銘印的另一個主要差異是,X染色體的銘印作用不具所謂的親源效應。體細胞的X染色體不論遺傳自父親或母親,二者被不活化的機率皆為百分之五十,沒有差異。背後的理由完全符合演化概念。

銘印的主要功能在平衡父、母雙方基因體之間的競爭需求,尤其是在胚胎及胎兒發育階段。銘印機制已演化到可專門鎖定某些會影響胎兒成長的特定基因、或一小撮基因簇。但話說回來,哺乳動物基因體內的銘印基因也不過五十至一百個而已。

但X染色體不活化運作的層面更廣。這個機制可一次且永久關閉上千個基因。一千個基因可不少,約莫占總蛋白質編碼基因的百分之五,因此X染色體上的任何一個基因都可能發生突變。圖9.2比較具銘印記號的不活化X染色體(左)與隨機不活化的X染色體(右)。為求簡明扼要,圖中僅將突變置於父系基因,將具銘印記號的不活化X染色體設定遺傳自母親。

圖9.2 每個圈圈均代表一枚女性細胞,內含兩條X 染色體。從母親遺傳得來的X 染色體以女性符號表示,從父親遺傳得來的X 染色體以男性符號表示、並有一處突變(以白色小缺口表示)。圖左顯示具銘印標記、遺傳自母親的不活化X 染色體會導致全身所有細胞僅表現帶突變的X 染色體,也就是承襲自父親的X 染色體。圖右顯示,由於X 染色體隨機不活化,不受親源效應影響,因此平均會有半數的體細胞表現正常版的X 染色體。就演化策略而言,隨機不活化X 染色體的風險比不活化銘印X 染色體為低。圖/貓頭鷹出版社提供
圖9.2 每個圈圈均代表一枚女性細胞,內含兩條X 染色體。從母親遺傳得來的X 染色體以女性符號表示,從父親遺傳得來的X 染色體以男性符號表示、並有一處突變(以白色小缺口表示)。圖左顯示具銘印標記、遺傳自母親的不活化X 染色體會導致全身所有細胞僅表現帶突變的X 染色體,也就是承襲自父親的X 染色體。圖右顯示,由於X 染色體隨機不活化,不受親源效應影響,因此平均會有半數的體細胞表現正常版的X 染色體。就演化策略而言,隨機不活化X 染色體的風險比不活化銘印X 染色體為低。圖/貓頭鷹出版社提供

細胞可藉由隨機不活化X染色體,縮小X性聯基因的突變效應。

務必切記的是:不活化的X染色體是真的不活化、不作用的。這點很重要。這條染色體上幾乎所有基因永久關閉,且不活化的狀態通常不可能再破除開啟。在提到「活化的X染色體」時,這個說法其實有些曖昧;因為這並不代表每個細胞的X性聯基因隨時都處於活化狀態,而是「具活化潛能」。所有正常的表觀遺傳調控機制都可能作用在這些基因上、控制基因表現,透過開啟或關閉選中的基因,反應發育指引或環境訊號。

▍女人當真比男人複雜

X染色體不活化導致的有趣後果是:把女人變得比男人複雜,至少就表觀遺傳而言是如此。

男性細胞只有一條X染色體,所以不會進行X染色體不活化;但女性的所有細胞皆需執行X染色體隨機不活化,其結果是,從根本層次來看,女性身上的細胞皆可依不活化哪一條X染色體、拆成兩個陣營。用一句話來說,女性就像表觀遺傳馬賽克磚。

女性的表觀遺傳控制極複雜微妙,過程管控相當嚴密,這時瑪麗.里昂的預測正好派上用場,給我們一個概念架構。我們將這個架構簡化為以下四個步驟:

1. 計算(counting)。正常女性細胞僅含一條活化的X染色體。

2. 選擇(choice)。X染色體不活化會在發育早期執行。

3. 啟動(initiation)。不活化的X染色體可能承襲自父親、亦可能來自母親。任何細胞內的X染色體不活化作用皆以隨機方式進行。

4. 維持(maintenance)。體細胞與其所有子細胞的X染色體完成不活化之後,無法可逆還原。

為解開這四個步驟背後的機制,研究人員足足忙了近五十年,直到現在也還在努力。這些步驟複雜得不可思議,有時涉及的機制完全超乎科學家想像。但這實在沒啥好訝異的:因為里昂化作用實在太過特殊:所謂「X染色體不活化」是細胞以兩種截然不同、完全互斥的方式對待兩條一模一樣的染色體呀。

從實驗角度來看,X染色體不活化是個值得一探的挑戰。這是細胞內精巧平衡的系統,若操作技術稍有變化,即可能對實驗結果造成巨大衝擊;就連用哪種動物最合適也引起極大爭議。傳統上,小鼠細胞一直是實驗最佳選擇,但現在我們已經知道,人類和小鼠的X染色體不活化機制其實並不相同;然而,縱使人鼠之間有諸多歧異,一幅引人入勝的圖像仍緩緩浮現。

※ 本文摘自《表觀遺傳大革命:現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。


《表觀遺傳大革命:現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》

作者:奈莎‧卡雷

譯者:黎湛平

出版社:貓頭鷹

出版日期:2021/09/09

染色體 遺傳基因

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