拷貝是創新之路？生物學家：人類基因幾乎都源自於複製

到處都有複製事件

基因組在各個階層上都類似於樂譜，相同的樂句以不同的方式變化而重複出現，讓樂曲多采多姿。事實上，如果大自然是作曲家，那麼將是史上侵害版權次數最多的傢伙；從DNA序列、整個基因到蛋白質，全都是拷貝之後再修改而成的。觀察基因組中的複製，就像是戴上新眼鏡，整個世界看起來都不一樣了。只要看到基因組中的複製，就會發現基因組中處處都有複製結果。新的遺傳物質看起來像是舊材料拷貝之後有了新用途。這種富含創意的演化力量，就像是數十億年來複製並改造古老的DNA、蛋白質，甚至打造器官藍圖的模仿犯一樣。

祖克康德與鮑林等最早研究蛋白質序列的人，剛好見到了這種複製現象：在血液中運送氧氣的蛋白質血紅素，就有多種類型，每種都對應到不同的生命狀態。胎兒所需的血紅素和成年人不同。在子宮中，氧氣來自於母親血液；在成人時，氧氣則來自於肺臟。生命中不同的階段需要不同的血紅素，這些不同的血紅素是拷貝產生的。

角質蛋白賦予了指甲、皮膚和頭髮特殊的物理性質，每種組織中所含的角質蛋白不同，有些柔軟，有些堅硬。角質蛋白基因家族源自某一個古老的角質蛋白基因，這個基因複製之後，製造出每個組織專屬的角質蛋白。

彩色視覺需要有視蛋白（opsin）才能夠產生。人類能夠看到許多種顏色，是因為人類有三種視蛋白，分別感應不同波長的光：紅光、綠光與藍光。這些視蛋白來自於某一個視蛋白基因，複製之後成為三種，使得視覺敏銳程度增加。幫助嗅覺的分子也有這樣的模式。動物能夠聞到多少味道，很大一部分取決於嗅覺受器基因的多寡。人類大約有五百個嗅覺受器基因，但是比不上狗和大鼠。狗有上千個嗅覺基因，大鼠有一千五百個（魚類約有一百五十個）。動物的視覺、嗅覺、呼吸，到幾乎所有功能，都有複製的基因才能夠執行。身體中幾乎每種蛋白質，都是從古代的蛋白質複製之後修改而來，改變用途而有了新功能。

一如路易斯和其他跟隨他研究方向的研究人員所發現，打造出身體的基因往往是從其他基因拷貝修改之後而來。路易斯的雙胸突變基因，以及小鼠中的Hox 基因都是拷貝而來的。Hox 基因與身體架構的關係密切，是一個巨大的家族基因，數量會隨著時間增加。人類和小鼠一樣，有三十八個Hox 基因， 果蠅只有八個。在另一種打造動物身體的基因家族中也是如此；Pax 基因對於眼睛、耳朵、脊椎和內臟的形成很重要，共有九種。Pax 6 參與了眼睛的發育，Pax 4 參與了胰臟的發育，缺乏這些基因的胚胎將不會產生那些器官。這些基因的老祖宗是單一個Pax 基因，經過複製之後，新的拷貝在不同的組織與器官中得到了新功能。

我們現在知道，基因組中的基因屬於基因家族的成員，其中充滿了拷貝，都具備相同的重要序列。一個基因家族可能有數個基因，或甚至數千個基因，每個都有不同的功能。顯然在演化的過程中，拷貝是種力量十分強大的程序。

如同大野的看法，拷貝是創新之路。我在芝加哥大學的同事龍漫遠（Manyuan Long）研究果蠅，估計在不同種類的果蠅中，新基因是如何產生的。他利用了各種果蠅的基因組序列資料，發現各種果蠅之間有多到五百多種不同的新基因，約占了基因組的4%，其中某些新基因的產生方式，我們目前還不知道，但是大部分都是由舊基因拷貝而來。如果能夠拷貝，何必要做新的呢？

基因複製甚至和人類的關係也很密切。

大腦袋

人類的特徵之一，是與其他靈長類動物相較起來，腦部對身體的占比大多了。顯然瞭解到腦部形成的遺傳基礎，能讓我們知道思考、語言，以及其他人類獨有的能力是如何出現的。從化石紀錄來看，人類現在的腦部大小是三百萬年前南猿祖先的將近三倍。腦的某些部位增大了，特別是前腦的皮質，這個部位和思考、策劃及學習有關。

現在有了基因組技術，帶來的新問題是：瞭解讓人類成為人類的基因。

其中一種研究方式是比較人類和黑猩猩的基因組，找出一些人類有而黑猩猩沒有的基因。這些基因清單中可能含有一些資訊，但也可能無法指出哪個基因對於人腦的起源是重要的。其中的差異可能和任何人類與其他靈長類不同的特徵有關，也可能一點關聯都沒有。解決這個問題的一個方式聽起來像是科幻故事中的情節—在培養皿中培養腦。這樣培養出來的器官甚至已經有個名字了，叫做「類器官」（organoid）。其中的概念是取出發育中動物的腦細胞，放在培養皿中，看在什麼狀況下能讓腦部結構生長出來。在培養皿中研究組織要比在胚胎中研究容易多了，特別是哺乳動物，因為哺乳動物的胚胎在子宮中發育。

加州的一個團隊比較了人類與恆河猴的腦類器官，把兩者的差異羅列了出來。在培養皿中，人腦的類器官長出了一種人類獨有的皮質，是猴腦的類器官所沒有的。研究人員找尋這個組織形成時哪些基因開啟了，結果發現有個基因在每個人腦細胞中都活躍，但在猴子組織中沒有。這個基因是NOTCH2NL，名字念起來拗口，但與腦部發育息息相關。

在此同時，一個遠在萬里外的荷蘭實驗室，不尋常地得到了因為治療而需要進行人工流產的胎兒腦部組織。這個組織的特殊之處，在於胎兒正處於腦部形成的階段。研究人員偵查這時腦部活躍的基因，發現了少數符合腦部形成狀況的相關基因；它們在發育過程中的適當時機開啟，而且會製造蛋白質。其中一種基因便是在培養皿研究中找到的NOTCH2NL 基因。

之後科幻味道變得更重了。荷蘭研究團隊把人類的NOTCH2NL 植入小鼠，製造出人類與小鼠的嵌合動物（chimera）。結果小鼠的皮質細胞數量增加了，這點和人類一樣。

美國加州的團隊接著研究了基因組，比較人類、尼安德塔人和其他靈長類動物的基因組，發現NOTCH2NL 只是人類腦部三種活躍基因中的一種，另外還有兩種，這三種全都類似於NOTCH 基因，而後者從果蠅到靈長類體內都有，參與了許多器官的發育過程。那人類腦部那三個專門的基因是怎麼來的？是從遠古靈長類祖先中的NOTCH 基因拷貝後產生的。一旦有了拷貝，多出的基因就能得到新功能。

基因複製不只能解釋過去發生的事情，到現在也在發揮影響力。在人類基因組中，這三個NOTCH拷貝基因排列在一起，這樣的排列方式讓基因組中的這段區域不大穩定，在細胞分裂、基因組複製時容易斷裂，這種斷裂處就是染色體容易損傷的地方，而這種變化會影響基因和腦部的功能。細胞分裂時，這段區域可以複製或是被刪除。如果成功複製，個體會有比較大的腦。如果失去了那段區域，腦就會比較小。發生這些遺傳變化的人中，雖然有些腦部依然維持正常功能，但大部分會出現思覺失調和自閉症狀。

當然NOTCH2NL 不是唯一讓腦部比較大的基因，但是就如這個基因的運作所顯示出的，人類基因組中塞滿了重複的基因、各種基因家族，以及其他形式的拷貝，這些複製出來的序列可以作為創新與改變的原料。

複製變得瘋狂時

羅伊．布列頓（Roy Britten）生來就有科學才能。他在1912 年出生，雙親在不同科學領域中工作。他長大後研讀物理，在二次大戰期間加入研發原子彈的曼哈頓計畫。隨著年紀增長，他越來越趨向和平主義，便想要換其他的工作，最後如願以償地在華盛頓特區的一個地球物理實驗室中找到工作。1953 年，DNA的結構揭露了，總是追求新學術冒險的布列頓，在紐約的冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）上了短期的病毒課程後，具備了這些知識。他認為DNA 是新的領域，便開始研究基因組的結構。

縈繞在布列頓心頭的問題是瞭解基因組中有多少基因，以及這些基因的組織方式。當時還沒有辦法定序基因組，基因組的組織方式仍是一團迷霧。布列頓和之前的大野一樣，在沒有基因定序儀器的狀況下，想出一些巧妙的實驗方式。

追隨大野的腳步，布列頓也認為基因組中有重複的部位。他設計了一個聰明的實驗，用來估計基因組中重複的部位有多少。他把DNA 從細胞中取出，加熱後把DNA 切成數千段小片，接著改變環境狀況，讓因為加熱而分開的雙股DNA 重新合併回去。這個實驗的目標是測量單股片段彼此重合的速度有多快。他的看法是：從DNA 重合的速度，可以推算出基因組中有多少個重複片段。其中的原理在於DNA分子的化學特性，「相似的片段與相似的片段重合」的速度，要比不相似的快多了。一個基因組中重複的片段多，重合的速度自然比重複片段少的基因組更快。

布列頓一開始比較了小牛和鮭魚的DNA，然後拓展到其他物種。雖然他預料到基因組中會有許多重複片段，但結果還是讓他嚇一跳。據他估計，小牛基因組中有四成是重複序列，而鮭魚有將近五成。讓人驚訝的除了所占比例之高，還在於不同物種中普遍都有這種現象。

他利用當時可行的粗糙技術，估計出有些片段在基因組中重複的數量超過百萬次。

基因組計畫的進展，代表我們發現基因組中有特殊的複製序列，而且對於細節瞭解的程度遠勝於當年的布里奇斯、大野與布列頓。所有的靈長類動物中都有大約三百個鹼基長的ALU 片段。在人類基因組中，約有13% 是重複的ALU。另一個更短的片段LINE1 則有幾十萬個，占了人類基因組的17%。總的來說，人類基因組中有三分之二由成串的重複序列所組成，功能不明。基因組中的複製情況真是有夠瘋狂。

布列頓到持續發表論文，直到2012 年死於胰臟癌之前。他去世前一年在《美國國家科學院學報》（Proceedings of the National Academy of Sciences）發表新發現的論文標題，大野看了一定會微笑：〈人類基因幾乎都源自於複製〉。

※ 本文摘自《我們身體裡的生命演化史》。

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《我們身體裡的生命演化史》

作者：尼爾・蘇賓

譯者：鄧子衿

出版社：鷹出版

出版日期：2021/07/28

蛋白質 DNA 遺傳基因

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