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拷貝是創新之路?生物學家:人類基因幾乎都源自於複製

2021-10-13 17:25鷹出版 作者/尼爾・蘇賓

基因組在各個階層上都類似於樂譜,相同的樂句以不同的方式變化而重複出現,讓樂曲多采...
基因組在各個階層上都類似於樂譜,相同的樂句以不同的方式變化而重複出現,讓樂曲多采多姿。 圖/ingimage

到處都有複製事件

基因組在各個階層上都類似於樂譜,相同的樂句以不同的方式變化而重複出現,讓樂曲多采多姿。事實上,如果大自然是作曲家,那麼將是史上侵害版權次數最多的傢伙;從DNA序列、整個基因到蛋白質,全都是拷貝之後再修改而成的。觀察基因組中的複製,就像是戴上新眼鏡,整個世界看起來都不一樣了。只要看到基因組中的複製,就會發現基因組中處處都有複製結果。新的遺傳物質看起來像是舊材料拷貝之後有了新用途。這種富含創意的演化力量,就像是數十億年來複製並改造古老的DNA、蛋白質,甚至打造器官藍圖的模仿犯一樣。

祖克康德與鮑林等最早研究蛋白質序列的人,剛好見到了這種複製現象:在血液中運送氧氣的蛋白質血紅素,就有多種類型,每種都對應到不同的生命狀態。胎兒所需的血紅素和成年人不同。在子宮中,氧氣來自於母親血液;在成人時,氧氣則來自於肺臟。生命中不同的階段需要不同的血紅素,這些不同的血紅素是拷貝產生的。

同一類蛋白質的不同版本在胺基酸序列上有一些變化,你可以在每個組織與器官中找到這種現象,皮膚、血液和鼻子都只是一些例子。

角質蛋白賦予了指甲、皮膚和頭髮特殊的物理性質,每種組織中所含的角質蛋白不同,有些柔軟,有些堅硬。角質蛋白基因家族源自某一個古老的角質蛋白基因,這個基因複製之後,製造出每個組織專屬的角質蛋白。

彩色視覺需要有視蛋白(opsin)才能夠產生。人類能夠看到許多種顏色,是因為人類有三種視蛋白,分別感應不同波長的光:紅光、綠光與藍光。這些視蛋白來自於某一個視蛋白基因,複製之後成為三種,使得視覺敏銳程度增加。幫助嗅覺的分子也有這樣的模式。動物能夠聞到多少味道,很大一部分取決於嗅覺受器基因的多寡。人類大約有五百個嗅覺受器基因,但是比不上狗和大鼠。狗有上千個嗅覺基因,大鼠有一千五百個(魚類約有一百五十個)。動物的視覺、嗅覺、呼吸,到幾乎所有功能,都有複製的基因才能夠執行。身體中幾乎每種蛋白質,都是從古代的蛋白質複製之後修改而來,改變用途而有了新功能。

一如路易斯和其他跟隨他研究方向的研究人員所發現,打造出身體的基因往往是從其他基因拷貝修改之後而來。路易斯的雙胸突變基因,以及小鼠中的Hox 基因都是拷貝而來的。Hox 基因與身體架構的關係密切,是一個巨大的家族基因,數量會隨著時間增加。人類和小鼠一樣,有三十八個Hox 基因, 果蠅只有八個。在另一種打造動物身體的基因家族中也是如此;Pax 基因對於眼睛、耳朵、脊椎和內臟的形成很重要,共有九種。Pax 6 參與了眼睛的發育,Pax 4 參與了胰臟的發育,缺乏這些基因的胚胎將不會產生那些器官。這些基因的老祖宗是單一個Pax 基因,經過複製之後,新的拷貝在不同的組織與器官中得到了新功能。

我們現在知道,基因組中的基因屬於基因家族的成員,其中充滿了拷貝,都具備相同的重要序列。一個基因家族可能有數個基因,或甚至數千個基因,每個都有不同的功能。顯然在演化的過程中,拷貝是種力量十分強大的程序。

如同大野的看法,拷貝是創新之路。我在芝加哥大學的同事龍漫遠(Manyuan Long)研究果蠅,估計在不同種類的果蠅中,新基因是如何產生的。他利用了各種果蠅的基因組序列資料,發現各種果蠅之間有多到五百多種不同的新基因,約占了基因組的4%,其中某些新基因的產生方式,我們目前還不知道,但是大部分都是由舊基因拷貝而來。如果能夠拷貝,何必要做新的呢?

基因複製甚至和人類的關係也很密切。

化石紀錄顯示,腦部增大還伴隨著其他改變,最值得注意的是我們祖先所打造與使用的工具...
化石紀錄顯示,腦部增大還伴隨著其他改變,最值得注意的是我們祖先所打造與使用的工具種類變得更為複雜了。 圖/ingimage

大腦袋

人類的特徵之一,是與其他靈長類動物相較起來,腦部對身體的占比大多了。顯然瞭解到腦部形成的遺傳基礎,能讓我們知道思考、語言,以及其他人類獨有的能力是如何出現的。從化石紀錄來看,人類現在的腦部大小是三百萬年前南猿祖先的將近三倍。腦的某些部位增大了,特別是前腦的皮質,這個部位和思考、策劃及學習有關。

化石紀錄顯示,腦部增大還伴隨著其他改變,最值得注意的是我們祖先所打造與使用的工具種類變得更為複雜了。

現在有了基因組技術,帶來的新問題是:瞭解讓人類成為人類的基因。

其中一種研究方式是比較人類和黑猩猩的基因組,找出一些人類有而黑猩猩沒有的基因。這些基因清單中可能含有一些資訊,但也可能無法指出哪個基因對於人腦的起源是重要的。其中的差異可能和任何人類與其他靈長類不同的特徵有關,也可能一點關聯都沒有。解決這個問題的一個方式聽起來像是科幻故事中的情節—在培養皿中培養腦。這樣培養出來的器官甚至已經有個名字了,叫做「類器官」(organoid)。其中的概念是取出發育中動物的腦細胞,放在培養皿中,看在什麼狀況下能讓腦部結構生長出來。在培養皿中研究組織要比在胚胎中研究容易多了,特別是哺乳動物,因為哺乳動物的胚胎在子宮中發育。

加州的一個團隊比較了人類與恆河猴的腦類器官,把兩者的差異羅列了出來。在培養皿中,人腦的類器官長出了一種人類獨有的皮質,是猴腦的類器官所沒有的。研究人員找尋這個組織形成時哪些基因開啟了,結果發現有個基因在每個人腦細胞中都活躍,但在猴子組織中沒有。這個基因是NOTCH2NL,名字念起來拗口,但與腦部發育息息相關。

在此同時,一個遠在萬里外的荷蘭實驗室,不尋常地得到了因為治療而需要進行人工流產的胎兒腦部組織。這個組織的特殊之處,在於胎兒正處於腦部形成的階段。研究人員偵查這時腦部活躍的基因,發現了少數符合腦部形成狀況的相關基因;它們在發育過程中的適當時機開啟,而且會製造蛋白質。其中一種基因便是在培養皿研究中找到的NOTCH2NL 基因。

之後科幻味道變得更重了。荷蘭研究團隊把人類的NOTCH2NL 植入小鼠,製造出人類與小鼠的嵌合動物(chimera)。結果小鼠的皮質細胞數量增加了,這點和人類一樣。

美國加州的團隊接著研究了基因組,比較人類、尼安德塔人和其他靈長類動物的基因組,發現NOTCH2NL 只是人類腦部三種活躍基因中的一種,另外還有兩種,這三種全都類似於NOTCH 基因,而後者從果蠅到靈長類體內都有,參與了許多器官的發育過程。那人類腦部那三個專門的基因是怎麼來的?是從遠古靈長類祖先中的NOTCH 基因拷貝後產生的。一旦有了拷貝,多出的基因就能得到新功能。

基因複製不只能解釋過去發生的事情,到現在也在發揮影響力。在人類基因組中,這三個NOTCH拷貝基因排列在一起,這樣的排列方式讓基因組中的這段區域不大穩定,在細胞分裂、基因組複製時容易斷裂,這種斷裂處就是染色體容易損傷的地方,而這種變化會影響基因和腦部的功能。細胞分裂時,這段區域可以複製或是被刪除。如果成功複製,個體會有比較大的腦。如果失去了那段區域,腦就會比較小。發生這些遺傳變化的人中,雖然有些腦部依然維持正常功能,但大部分會出現思覺失調和自閉症狀。

當然NOTCH2NL 不是唯一讓腦部比較大的基因,但是就如這個基因的運作所顯示出的,人類基因組中塞滿了重複的基因、各種基因家族,以及其他形式的拷貝,這些複製出來的序列可以作為創新與改變的原料。

總的來說,人類基因組中有三分之二由成串的重複序列所組成。 圖/ingimage
總的來說,人類基因組中有三分之二由成串的重複序列所組成。 圖/ingimage

複製變得瘋狂時

羅伊.布列頓(Roy Britten)生來就有科學才能。他在1912 年出生,雙親在不同科學領域中工作。他長大後研讀物理,在二次大戰期間加入研發原子彈的曼哈頓計畫。隨著年紀增長,他越來越趨向和平主義,便想要換其他的工作,最後如願以償地在華盛頓特區的一個地球物理實驗室中找到工作。1953 年,DNA的結構揭露了,總是追求新學術冒險的布列頓,在紐約的冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)上了短期的病毒課程後,具備了這些知識。他認為DNA 是新的領域,便開始研究基因組的結構。

縈繞在布列頓心頭的問題是瞭解基因組中有多少基因,以及這些基因的組織方式。當時還沒有辦法定序基因組,基因組的組織方式仍是一團迷霧。布列頓和之前的大野一樣,在沒有基因定序儀器的狀況下,想出一些巧妙的實驗方式。

追隨大野的腳步,布列頓也認為基因組中有重複的部位。他設計了一個聰明的實驗,用來估計基因組中重複的部位有多少。他把DNA 從細胞中取出,加熱後把DNA 切成數千段小片,接著改變環境狀況,讓因為加熱而分開的雙股DNA 重新合併回去。這個實驗的目標是測量單股片段彼此重合的速度有多快。他的看法是:從DNA 重合的速度,可以推算出基因組中有多少個重複片段。其中的原理在於DNA分子的化學特性,「相似的片段與相似的片段重合」的速度,要比不相似的快多了。一個基因組中重複的片段多,重合的速度自然比重複片段少的基因組更快。

布列頓一開始比較了小牛和鮭魚的DNA,然後拓展到其他物種。雖然他預料到基因組中會有許多重複片段,但結果還是讓他嚇一跳。據他估計,小牛基因組中有四成是重複序列,而鮭魚有將近五成。讓人驚訝的除了所占比例之高,還在於不同物種中普遍都有這種現象。

幾乎每一種DNA 被打破再重合的動物中,都含有大量的重複片段。

他利用當時可行的粗糙技術,估計出有些片段在基因組中重複的數量超過百萬次。

基因組計畫的進展,代表我們發現基因組中有特殊的複製序列,而且對於細節瞭解的程度遠勝於當年的布里奇斯、大野與布列頓。所有的靈長類動物中都有大約三百個鹼基長的ALU 片段。在人類基因組中,約有13% 是重複的ALU。另一個更短的片段LINE1 則有幾十萬個,占了人類基因組的17%。總的來說,人類基因組中有三分之二由成串的重複序列所組成,功能不明。基因組中的複製情況真是有夠瘋狂。

布列頓到持續發表論文,直到2012 年死於胰臟癌之前。他去世前一年在《美國國家科學院學報》(Proceedings of the National Academy of Sciences)發表新發現的論文標題,大野看了一定會微笑:〈人類基因幾乎都源自於複製〉。

※ 本文摘自《我們身體裡的生命演化史》。


《我們身體裡的生命演化史》

作者:尼爾・蘇賓

譯者:鄧子衿

出版社:鷹出版

出版日期:2021/07/28

《我們身體裡的生命演化史》書封。 圖/鷹出版提供
《我們身體裡的生命演化史》書封。 圖/鷹出版提供

蛋白質
DNA
遺傳基因

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