張金堅／癌症致病機轉及新冠致死率皆與腸道細菌有關？

春節將到，雖然新冠肺炎疫情撲朔迷離，但大家還是忙著準備年貨及年菜，不管傳統菜市場或大賣場，仍有人潮爭相採購（雖然因有線上購買人流稍減）。在大啖美食及家庭團圓的歡聚時節裡，營養學者專家及相關醫師們也適時提醒民眾怎麼吃才能吃得健康，才不會吃出毛病。其實我們腸道有五十兆的微生物（統稱微生物菌種），雖然總重量才1.5公斤，但比我們人體細胞（30兆）還多，它與我們的健康息息相關。

近年來的醫學研究發現，腸道細菌的影響非常廣泛，比我們想像來得更重要。甚至與許多疾病都有高度的相關性。美國政府更因此投入巨額，執行「人類微生物組計畫」(HMP)的研究。舉凡，發炎性的大腸疾病、代謝性疾病、心血管疾病、神經相關疾病、免疫疾病，連與精神相關疾病如憂鬱、焦慮及自閉症都與腸道菌有關。最近很多研究指出，癌症之致癌機轉亦與腸道細菌有關，特別這兩年多來的新冠肺炎之致死率亦與腸道菌之種類及數量有關。因腸道菌相之研究牽涉太廣，本文特別將癌症及新冠肺炎與腸道細菌的關係歸納整理與讀者分享。

（1）今年1月在相當權威之醫學期刊Cancer Discovery的封面，就是用一個指環的圖示，做此期的重點闡述。指環的圖示就是綜論「癌症的特徵」(Hallmarks of Cancer)的新近進展，作者是瑞士Agora 轉譯癌症研究中心的Douglas Hanahan（道格拉斯•漢那）教授，他曾與美國麻省理工學院教授Robert A. Weinberg，在西元2000年及2011年分別在細胞(Cell)之期刊，闡述癌症六大特徵及十大特徵，而在今年又增四項，共十四項特徵，其中一項就是近年來非常熱門的腸道菌相之多形性，其與癌症有密切關係，尤其乳癌與大腸癌有很多相關研究，一致認為腸道菌之種類與其代謝物，在致癌及癌化過程均有關係。一般而言，人體腸道會存在和平共處的正常微生物，當其數量及種類減少，會被一些致病性病原菌取代造成失調現象(dysbiosis)，進而造成很多疾病，其中癌症亦是其中一種。

（2）在乳癌方面，除了腸道細菌的影響外，還有乳腺組織過去認為是無菌，但目前的研究證實，乳腺組織本身可經由乳汁、皮膚、甚至有腸道的細菌，經由腸道易位(translocation)再經血液循環跑到乳腺組織。而且其菌相在正常乳腺組織，良性乳房腫瘤及乳癌組織均有不同，甚至不同乳癌的組織亞型，或是因停經前後罹患乳癌，其菌相也不同。在去年9月高雄醫學大學侯明鋒教授在「實驗及分子醫學」期刊亦收集267位乳癌患者之糞便細菌，並做精密分析，發現年輕乳癌患者以Bacteroides fragilis菌較多，而年長乳癌患者以Klebsiella pneumoniae菌居多，如以14種腸道微生物標記偵測，停經前乳癌患者以α-diversity下降很多。

這些結果證實在致癌過程中，治療期間及預後，均有關係，將來如果改變腸道菌相對乳癌之治療必有更大之進展。

（3）至於大腸癌之致癌機轉，一般認為腸道菌群，會利用腸道菌群之細胞壁抗原及對腸道產生慢性發炎反應（如產生IL-1β及TNF-α等），另外就是衍生毒性代謝物（如產生苯酚、硫化物及亞硝胺等） 。

荷蘭Tjalsma等人提出「駕駛與乘客模式」(driver and passenger model)，正常黏膜時期有所謂的駕駛病原菌(driver)，或叫做驅動病原體，造成黏膜增生與息肉生成；原本共存在腸道內的乘客病原菌(passenger pathogen)卻因癌化微環境改變而造成大量增生，反而和駕駛病原菌競爭，形成乘客病原菌主客易位。在此模式下，大腸直腸癌糞便及黏膜所分離出來的病原菌可能只是乘客病原菌，而非真正的駕駛病原菌。目前關於可能造成大腸直腸癌病原菌研究很多，當中比較確定者包括具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、解沒食子酸鏈球菌(Streptocuccus gallolyticus)以及產硫細菌(Sulfidogenic bacteria)等，比較可能產生大腸直腸癌。

（4）近兩年來，新冠肺炎疫情仍持續進行，篩檢、疫苗、抗病毒藥物相繼問世，各國均有染疫確診者，但症狀輕重不一，致死率亦不盡相同。名古屋大學副教授平山正昭之研究團隊分析日本、美國和芬蘭等10國共953人的腸道細菌。在去年他們發表的醫學期刊(PLOS One)發現，截至去年2月，染疫死亡率低的南韓、日本和芬蘭，擁有柯林斯菌的受試者比率較高，達34%至61%。墨西哥、義大利、美國、比利時和英國擁有柯林斯菌屬的受試者僅4%至18%，染疫死亡率較高，所以如何飲食改變菌相或服用某種益生菌也許可降低新冠肺炎之致死率。

結語

綜上所述，世界各國之專家學者發現腸道細菌扮演的角色非常重要，牽涉範圍極廣，本文所述癌症及新冠肺炎，乃其中之一、二而已。導致這些疾病其原因可能與「發炎」及「免疫」有關。特定的細菌所釋放的內毒素及其他有害分子會經腸壁「滲漏」至血液中，觸發人體的免疫反應，進而造成發炎，產出很多發炎物質，對身體造成傷害。這些菌種，有些好菌，有些壞菌，如何維持動態的「均勢」與「平衡」，才能免於癌症的發生，亦可使新冠肺炎的免疫力增強，減低死亡率。

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張金堅