權威期刊研究稱中國研發VV116比Paxlovid更安全？教授這麼說

新英格蘭醫學期刊前天（2022-12-28）發表VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19（VV116 對比Nirmatrelvir–Ritonavir用於 Covid-19 的口服治療）。這是一項三期臨床試驗。

VV116是中國研發的口服瑞德西韋（Remdesivir），而Nirmatrelvir–Ritonavir則是目前首選的新冠藥物，也就是輝瑞的Paxlovid。所以這項研究就是要看VV116是否能勝過Paxlovid，而它的結論是：「在有進展風險的輕度至中度 Covid-19 成人患者中，VV116 在持續臨床恢復時間方面不劣於 nirmatrelvir-ritonavir，且安全性問題較少。」

我們先來看為什麼「安全性問題較少」。我在新冠口服藥：輝瑞與默克，優劣與禁忌（上）這篇文章裡有說，Nirmatrelvir是對抗新冠病毒的M蛋白酶，能抑制病毒的複製，而Ritonavir則是對抗人體裡的CYP3A4。CYP3A4是一種酶，主要存在於肝臟和小腸。它可以氧化外源有機小分子，如毒素和藥物（例如Nirmatrelvir），促使其排出體外。在同時服用Ritonavir的情況下，Nirmatrelvir的血中濃度可以增加大約8倍。也就是說，因為有了Ritonavir，才使得Nirmatrelvir能成為有高效力的抗新冠特效藥。可是，由於Ritonavir 會抑制CYP3A4，所以它當然也會影響非常多藥物在體內的代謝。美國國家健康研究院就列舉了104種會受到影響的藥，而這些藥都是很多人平常都在服用的（例如他汀類）。這就是為什麼，相對於nirmatrelvir-ritonavir來說，VV116的安全性問題較少。

VV116主要是由中國的五家學術機構和兩家公司共同研發。五家學術機構是：中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、中國科學院中亞藥物研發中心/中烏醫藥科技城、臨港實驗室。兩家公司是：旺山旺水生物醫藥公司和君實生物科學公司。

第一篇有關VV116的論文是2021-9-28發表的Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2（針對 SARS-CoV-2 的口服瑞德西韋衍生物 VV116 的設計和開發）。

我在武漢肺炎：試驗新藥似乎有效這篇文章有說，瑞德西韋是美國的吉利德公司原本為了治療伊波拉病毒而研發出來的藥，但後來放棄。它在2020年1月被用來試驗性地治療美國第一位被證實感染新冠肺炎的病人。它是靜脈點滴針劑，而療程是5到10天，所以對病患而言是相當不方便。

從上面那篇論文的標題就可看出VV116是口服藥，但嚴格來說，VV116並不是瑞德西韋的衍生物。事實上，論文裡面有清清楚楚地說，VV116是GS-441524的衍生物。GS-441524也是吉利德公司研發出來的藥，但一直沒有商業化，所以到目前都還只是用GS-441524來作為代號。

GS-441524是口服藥，而瑞德西韋則是靜脈點滴藥。事實上吉利德公司是先研發出GS-441524（2009年獲得專利），然後才將它修改成瑞德西韋（2017年獲得專利）。那，為什麼吉利德公司會捨棄較方便的GS-441524，而選擇較麻煩的瑞德西韋來商業化？目前有兩種說法。

第一，由於GS-441524的專利技術有許多別家公司研發的先例，所以可能會經不起這些公司的挑戰而賺不了錢。請看GS-441524 for COVID19 not pursued by GILEAD（吉利德不追求用GS-441524來治療COVID19 ）。

第二，因為GS-441524的專利會比瑞德西韋的專利早8年失效，所以GS-441524的賺錢期限也就會比瑞德西韋少了8年。請看How China beat US pharma giant Gilead in the race to create a covid antiviral pill（中國如何在創造一個抗新冠病毒藥的競賽中擊敗美國製藥巨頭吉利德）。

那，也許您會問，中國的VV116就不怕被吉利德挑戰嗎？答案是，吉利德可能會挑戰，但成功的機會不大。這是因為，中國團隊是將GS-441524通過一個叫做deuteration（氘化）的步驟而衍生出VV116，而這個步驟就可繞過GS-441524的專利。（註：氘2H是氫1H的同位素）

有關deuteration，我們來看一篇2014年發表的論文Deuterated drugs; where are we now?（氘化藥物； 我們現在在哪裡？）裡面的一段話：「碳-氘鍵比碳-氫要強得多。所以，在藥物分子中用氘來替代氫可以導致藥物生物學效應的有益變化，例如通過降低藥物代謝速率從而減少給藥頻率。這種替代還可以通過減少有毒代謝物的形成而具有降低毒性的作用。」

吉利德是在今年一月宣布他們正在研發一個名叫GS-5245 的口服新冠肺炎藥。但直至目前這項研究還只是在一期試驗，遠遠落後已經完成三期試驗的VV116。

原文：中國研發的口服瑞德西韋，吉利德錯失良機

瑞德西韋 新冠肺炎 新冠口服藥

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