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去勢抗性前列腺癌 標靶治療找到生機

2019-06-16 17:53聯合報 文/王鴻俊 王鴻俊 國家衛生研究院生技與藥物研究所助研究員

前列腺又名攝護腺,男性年輕時往往感覺不到前列腺存在,年過五十才開始感受前列腺逐步「壓迫」生活,為何如此?因為前列腺體隨年齡而增生肥大。

前列腺為男性生殖器官,位於膀胱正下方延伸入尿道、並圍繞著尿道,如一個核桃大小。前列腺分泌前列腺液,與睪丸製造的精子混合成為精液,並提供精子活動養分。

前列腺隨年齡老化,中老年人因前列腺體肥大壓迫膀胱及尿道,造成頻尿及小便不順。前列腺肥大是細胞增生,絕大部分是良性,僅少數屬惡性腫瘤,發展成前列腺癌

依美國癌症協會發表「2018年全球癌症統計數據」:在全球185個國家及常見36種癌症中,新診斷癌症病例約1810萬,癌症死亡病例960萬人,其中前列腺癌在105國中是男性最常被診斷的癌症。不分男女排名,前列腺癌仍高居第三,僅次肺癌及乳癌。推估2019年全球約130萬男性被診斷出前列腺癌,有36萬人因此死亡。

去勢療法 癌細胞可能復發

前列腺癌細胞生長與轉移受雄性素刺激,常規治療以降低患者雄性素含量為主,稱為荷爾蒙療法或去勢療法,手段包括睪丸切除及注射荷爾蒙。

但經1至2年去勢療法,前列腺癌細胞演化成不需雄性素也能生存,可能再次復發,而轉變為「去勢抗性前列腺癌(CRPC)」(圖1)。

目前治療CRPC,需進一步配合化學治療或服用新型雄性素抑制劑,可緩解症狀及延長生命。然而,去勢療法治療失敗導致前列腺癌轉移(mCRPC),仍是一大挑戰。

對抗去勢抗性前列腺癌新標靶(圖1) 圖/王鴻俊
對抗去勢抗性前列腺癌新標靶(圖1) 圖/王鴻俊

表觀遺傳學 發現治療標靶

對此挑戰,國衛院生技與藥物研究所與台北醫學大學龔行健院士團隊,今年1月在癌症研究期刊「 Oncogene」發表解決「去勢抗性前列腺癌」研究成果。研究團隊結合轉錄體學(transcriptome)、代謝體學(metabolomics)與動物腫瘤實驗等策略,分析包括具去勢抗性與新型雄性素抑制劑抗性的前列腺癌細胞株。

歸納後發現,參與癌症代謝調控的分子丙酮酸激酶(PKM2)與組蛋白去甲基酶(KDM8),在前列腺癌細胞株中均有異常過度表現,也在前列腺癌細胞葡萄糖代謝處高度活化狀態,這二個分子為調控葡萄糖代謝糖解作用(glycolysis)關鍵分子。動物實驗中也發現,KDM8扮演雄性素刺激前列腺癌細胞生長的重要角色。

KDM8活化或降低表達量後,能有效抑制去勢抗性腫瘤細胞生長。為進行抗藥性研究,進一步建構具新型雄性素抑制劑 Enzalutamide抗藥性細胞株並分析其基因表現,發現EZH2分子在這些抗藥性細胞中過度表達。

EZH2抑制劑 臨床表現好

EZH2功能為組蛋白甲基轉移酶,為現今最熱門也是最成熟的抗癌標靶 ; 而現正發展中的許多EZH2抑制劑,在臨床試驗中表現良好。利用這些EZH2抑制劑可抑制 Enzalutamide 抗藥性的細胞株生長(見圖2)。

前列腺癌治療與病程(圖2) 圖/王鴻俊
前列腺癌治療與病程(圖2) 圖/王鴻俊

研究團隊以表觀遺傳學角度提供去勢抗性前列腺癌治療方向,表觀遺傳調控分子KDM8與EZH2的交互抑制,或可成為對抗去勢抗性前列腺癌的標靶。

王鴻俊 國家衛生研究院生技與藥物研究所助研究員 圖/王鴻俊
王鴻俊 國家衛生研究院生技與藥物研究所助研究員 圖/王鴻俊

高油不運動 也是風險因子

治療去勢抗性前列腺癌是未來挑戰,除了老化,高油脂飲食與缺乏運動也是前列腺癌風險因子。在研究方面,隨癌症代謝與表觀遺傳學調控癌細胞生長方式的暸解,將有機會控制去勢抗性前列腺癌。

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前列腺肥大
標靶治療

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