最聰明、最惡性的癌細胞惡性腦瘤細胞生存的攻防｜科普好健康｜新聞

◎最聰明、最惡性的癌細胞

惡性腦瘤的特性，不但存活時間短，平均只能活4個月，且外科手術切除後極易再復發，目前也沒有標靶化療藥物可用，只能做放射性治療。在美國一年約可發現2萬位病患，台灣則約兩千例。罹患惡性腦瘤知名人士有美國甘迺迪家族的愛德華甘迺迪，及2018年往生的越戰英雄約翰馬肯(John Sidney McCain III)，台灣有前教育部長林清江及陽明大學首任校長韓偉。相較於惡性腦瘤，乳癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌及攝護腺癌生存期就長多了。

◎基因不斷突變、重組

惡性腦瘤細胞非常聰明，隨時在變，適應環境，得以生存並壯大自己。人類細胞約有兩萬個基因，惡性腦瘤突變重組基因至少超過二百個，目前常見約有七十八種可做為檢測標誌。十年前，世界衛生組織利用不同基因的突變，把惡性腦瘤重新分類，例如 IDH-1突變的存活期較長些，約一年；IDH-1、p53基因未突變，1p19q未遺失的三陰性病患生存期短，更惡性。癌細胞生長快，變異侵入腦組織，更容易變性成為癌幹細胞。

◎惡性腦瘤細胞，如何躲過腦的正常防禦

腦瘤細胞一旦發生基因突變，如表皮生長因子受體(EGFR)，就會有異常蛋白質產生，身體的防禦細胞馬上會察覺，並設法殺死這個發生突變的癌細胞。防禦細胞相當多種，包括T細胞，殺手細胞(NK cell)，樹突狀細胞(Dendritic cell)，誘導細胞(CIK cell)，管控細胞 (Treg cell)……等等。管控細胞是幫癌細胞對抗防禦細胞，讓癌細胞更快成長、茁壯、武裝、消滅防禦細胞對抗癌細胞的能力。惡性腦瘤得以快速成長，原因之一是召集了很多管控細胞到癌組織內，使眾多防禦細胞奈何不了癌細胞。

◎惡性腦瘤外泌體，攻擊防禦細胞，強化武裝癌細胞不怕放射線

惡性腦瘤細胞一旦成功躲過防禦細胞的攻擊而存活下來，就會大量複製，並吐出外泌體，反過來殺防禦細胞於千里外，亦即使防禦細胞無法靠近癌細胞。外泌體是由癌細胞製造並吐出於細胞外，沿著腦神經纖維及腦血管間隙，隨著腦脊髓液流通於大腦內。外泌體上含PDL-1物質，可以大大削弱防禦細胞的攻擊力，就好比警察的警槍警械都被剝奪了，無法對抗歹徒。外泌體內含微細核苷酸(miRNA)，可使低惡性腦瘤細胞變成含SOX-2基因的癌幹細胞，對抗放射線的照射。

◎惡性腦瘤細胞可挾持人體防禦細胞，讓防禦細胞自相殘殺。

惡性腦瘤在體內會演變出對於惡性細胞生長及存活有利的條件，因此腫瘤會發展出能躲避免疫系統攻擊，讓腫瘤不斷增生並轉移到其他器官及組織。有些腫瘤降低細胞表面抗原，或是細胞表面不表現MHC class I分子（正常情況有核的細胞皆會具有MHC class I），因而無法讓細胞毒性T-細胞辨識到腫瘤細胞的存在，儘管自然殺手細胞（natural killer cell）可負責摧毀這些不帶有 MHC class I分子的惡性細胞，但是自然殺手細胞數量只占血液循環中淋巴細胞的十分之一，是否足夠完全防禦體內惡性腫瘤生長是沒辦法確定的。腫瘤會釋放細胞激素，例如TGF-β（transforming growth f a c tor-β）、IL-10（interleukin-10）以及VEGF （vascular endothelial growth factor）。TGF-β會抑制T細胞的分化和增生，及吞噬細胞活化，刺激管控細胞(Treg cell)活化，抑制殺手T細胞殺死腫瘤。IL-10抑制免疫反應， VEGF會抑制樹枝狀細胞成熟，導致免疫系統對腫瘤抗原產生耐受性，無法有效發動攻擊。惡性腦瘤中的小膠質細胞 (Microglia cell)和巨噬細胞 (Macrophage)，明顯增加發炎反應，加速腫瘤的進展。

◎對抗惡性腦瘤之路

(一)外科手術在保留原來運動神經功能下，盡量切除癌組織。殘存腦癌細胞愈少，就會存活愈久。切除超過95%以上, 存活超過一年的就機會愈高。

(二)化療藥物Temozolomide(TMZ)是一種把癌細胞DNA甲基化的非標靶藥物。可抑制惡性腦瘤生長，延長壽命約半年左右。主要是因癌細胞會活化MGMT基因，對抗化療藥，約使用半年後便產生抗藥性。

(三)BCNU非標靶藥的腦貼片

含3.85%的BCNU非標靶藥的腦貼片，手術後放置於腦手術切面，把殘存的腦瘤細胞於一個月左右，利用緩釋型的BCNU藥物，盡量去除。但癌細胞相當聰明，很快具抗藥性而且只含3.85%藥物，藥物分布也受限在0.2公分範圍內，超過貼片0.2公分以外的腦瘤就無法去除，很快就出現腫瘤復發，平均延長存活只有三個月左右。

(四)衛生福利部特管免疫細胞療法

衛生福利部最近有條件開放對抗腫瘤的免疫細胞療法，也把惡性腦瘤納入項目，所以惡性腦瘤病患，在接受常規療法時，也可增加免疫細胞療法的治療、血管抑制劑(AVASTIN)等治療。可向健保申請腦癌的血管抑制劑給付，利用靜脈注射血管抑制劑可以抑制惡性腦瘤生長，延長生存期約3個月左右。

◎腦貼片新藥人體試驗

為改良老藥3.85% BCNU腦貼片只能影響0.2公分內的腦癌細胞，而且BCNU又會引起神經浮腫產生疾病，及傷口癒合不良，因此含25%新藥的腦貼片，可影響4公分範圍內的腦癌細胞，動物試驗結果顯示，藥物副作用如腦浮腫極低。本藥正進行人體試驗中。

◎研發中的外泌體抗體

惡性腦瘤細胞可極力的加強自己細胞的新陳代謝，除了本身細胞快速分裂，侵入腦組織，構築充分的血液養分供給，並吐出大量的外泌體，快速擴散癌細胞的勢力及生存空間。外泌體內含基因及各類蛋白質體，因此我們已製作出至少八類抗體。惡性腦瘤細胞一旦接觸到這些抗體，其活性馬上降低，抗藥性很快消失，而且對Temozolomide的化療藥更敏感，抗藥性馬上消失，因此外泌體抗體可是對抗惡性腦瘤的新標靶藥開放的方向之一。