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腸道菌不可小看 可預測癌患對免疫療法成效

腸道菌種運用
腸道菌種運用
圖/高承源

腸道菌叢能轉化人體無法直接利用的植物纖維素和多醣,影響消化、吸收、代謝和免疫等生理功能,與代謝疾病(如肥胖、第二型糖尿病、脂肪肝)、消化系統疾病、過敏與自體免疫疾病、癌症、神經退化性疾病與憂鬱症等息息相關。

於是,調整腸道微生物相多樣性,以及各菌種間的比例促進健康,成為近年生醫研究的熱門領域。美國白宮2016年發布投資1億2100萬美元的國家級微生物相計畫,美國「克里夫蘭醫學中心」更評選以微生物相來預防、診斷和治療疾病為「2017年十大醫療創新」之首,微生物叢已成為研究與產業熱點。

糞微菌叢植入廣受矚目

近年廣受矚目的應用是糞微菌叢植入治療(Fecal Microbiota Transplant, FMT),曾被「時代」雜誌評為「2013年度十大醫學突破」,亦為「克利夫蘭醫學中心」評選「2014年十大醫療創新」之一。該項治療技術是將健康捐贈者的糞便菌叢,以灌腸、內視鏡或口服膠囊方式植入病人腸道,以恢復腸道菌相平衡,達到治療效果。

對於反覆性或常規治療無效的困難梭菌感染病人,FMT非常有效。目前台灣醫療法規已開放施行適用於此類病人,而對於以FMT治療發炎性大腸疾病、大腸激躁症、代謝性疾病如肥胖、糖尿病等在國外亦有許多臨床研究進行中。2018年以色列Eran Elinav團隊於「細胞」期刊發表傳統益生菌(probiotics)治療與自體糞微菌叢植入(autologous FMT, aFMT, 指受試者在接受抗生素治療前預先儲存糞便備用),對抗生素治療後腸道菌相平衡的復元情況,結論是aFMT效果較傳統益生菌為佳。FMT作用機制尚待釐清,對有效糞便捐贈者的篩選亦為難題之一。

顛覆傳統次世代益生菌

最直覺的腸道微菌叢在生物醫學上應用莫過於「次世代益生菌」。傳統益生菌以較籠統的促進腸道健康、調節免疫力等為訴求,並以膳食補充品、食物原料或化妝、保養品等應用途徑被規範,而次世代益生菌是經由微生物相研究新發現細菌,經由動物及臨床實驗驗證預防、控制與治療特定疾病功效,可能屬於生物製劑的規範。其中最多研究是2004年自人類糞便發現的絕對厭氧革蘭氏陰性菌-艾克曼嗜黏蛋白菌(A. Muciniphila,簡稱Akk菌)。

Akk菌醫學應用領銜明星

起初發現有肥胖發炎和二型糖尿病患腸道或糞便裡,Akk菌豐度較低。隨後愈來愈多證據顯示Akk菌對於人類健康有正面影響,比利時的Patrice Cani教授團隊發現,口服攝取Akk菌的小鼠可以逆轉高脂飼糧引起的肥胖,減緩胰島素抗性和其引發的心臟代謝併發症。其後以Akk活菌以及死菌對肥胖及代謝疾病患者進行臨床試驗,初步結果顯示受試者有不同程度體重減少,胰島素抗性與血脂也漸趨正常,可見Akk菌在肥胖與相關代謝疾病應用潛力。

此外,2018年初「科學」期刊同步發表數篇論文,各自證明癌症病人對免疫治療的效果與腸道菌相關,而Akk菌在動物實驗中亦可顯著增加PD-1抑制劑癌症免疫治療效果。雖然Akk菌口服後在腸道定殖效果以及長期使用後的副作用仍有待評估,但無疑Akk菌是次世代益生菌在醫學應用上的領銜明星。

腸道菌可避免無效醫療

隨著腸道微菌叢作用機制研究往分子層級推進,對於某些細菌菌體成分或製造出的代謝產物分子若能釐清其對宿主作用的靶點與機制,即可以應用為「後生元」(Postbiotics)。這可改善FMT成分不清或益生菌作用模糊的缺點,成為微菌叢應用上最精準的利器。

此外,腸道菌相亦被視為個人化精準醫療最新的環節,如前述可幫助預測癌症病人對免疫療法的成效,避免進行無效的醫療。雖然腸道菌叢領域仍有許多未解的難題,但隨著複雜的拼圖逐步解開,相信會持續帶給我們全新視野。

高承源 研究員
國衛院免疫醫學研究中心副研究員<br />圖/高承源
高承源 研究員 國衛院免疫醫學研究中心副研究員
圖/高承源

益生菌 免疫療法

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