2019-06-05 新聞.科普好健康
最聰明、最惡性的癌細胞 惡性腦瘤細胞生存的攻防
◎最聰明、最惡性的癌細胞惡性腦瘤的特性,不但存活時間短,平均只能活4個月,且外科手術切除後極易再復發,目前也沒有標靶化療藥物可用,只能做放射性治療。在美國一年約可發現2萬位病患,台灣則約兩千例。罹患惡性腦瘤知名人士有美國甘迺迪家族的愛德華甘迺迪,及2018年往生的越戰英雄約翰馬肯(John Sidney McCain III), 台灣有前教育部長林清江及陽明大學首任校長韓偉。相較於惡性腦瘤, 乳癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌及攝護腺癌生存期就長多了。◎基因不斷突變、重組惡性腦瘤細胞非常聰明,隨時在變,適應環境,得以生存並壯大自己。人類細胞約有兩萬個基因,惡性腦瘤突變重組基因至少超過二百個,目前常見約有七十八種可做為檢測標誌。十年前,世界衛生組織利用不同基因的突變,把惡性腦瘤重新分類,例如 IDH-1突變的存活期較長些,約一年;IDH-1、p53基因未突變,1p19q未遺失的三陰性病患生存期短,更惡性。癌細胞生長快,變異侵入腦組織,更容易變性成為癌幹細胞。 ◎惡性腦瘤細胞, 如何躲過腦的正常防禦腦瘤細胞一旦發生基因突變,如表皮生長因子受體(EGFR),就會有異常蛋白質產生,身體的防禦細胞馬上會察覺,並設法殺死這個發生突變的癌細胞。防禦細胞相當多種,包括T細胞,殺手細胞(NK cell),樹突狀細胞(Dendritic cell),誘導細胞(CIK cell),管控細胞 (Treg cell)……等等。管控細胞是幫癌細胞對抗防禦細胞,讓癌細胞更快成長、茁壯、武裝、消滅防禦細胞對抗癌細胞的能力。惡性腦瘤得以快速成長,原因之一是召集了很多管控細胞到癌組織內, 使眾多防禦細胞奈何不了癌細胞。 ◎惡性腦瘤外泌體,攻擊防禦細胞,強化武裝癌細胞不怕放射線惡性腦瘤細胞一旦成功躲過防禦細胞的攻擊而存活下來,就會大量複製,並吐出外泌體,反過來殺防禦細胞於千里外,亦即使防禦細胞無法靠近癌細胞。外泌體是由癌細胞製造並吐出於細胞外,沿著腦神經纖維及腦血管間隙,隨著腦脊髓液流通於大腦內。外泌體上含PDL-1物質,可以大大削弱防禦細胞的攻擊力,就好比警察的警槍警械都被剝奪了,無法對抗歹徒。外泌體內含微細核苷酸(miRNA),可使低惡性腦瘤細胞變成含SOX-2基因的癌幹細胞,對抗放射線的照射。◎惡性腦瘤細胞可挾持人體防禦細胞,讓防禦細胞自相殘殺。 惡性腦瘤在體內會演變出對於惡性細胞生長及存活有利的條件,因此腫瘤會發展出能躲避免疫系統攻擊,讓腫瘤不斷增生並轉移到其他器官及組織。有些腫瘤降低細胞表面抗原,或是細胞表面不表現MHC class I分子(正常情況有核的細胞皆會具有MHC class I),因而無法讓細胞毒性T-細胞辨識到腫瘤細胞的存在,儘管自然殺手細胞(natural killer cell)可負責摧毀這些不帶有 MHC class I分子的惡性細胞,但是自然殺手細胞數量只占血液循環中淋巴細胞的十分之一,是否足夠完全防禦體內惡性腫瘤生長是沒辦法確定的。腫瘤會釋放細胞激素,例如TGF-β(transforming growth f a c tor-β)、IL-10(interleukin-10)以及VEGF (vascular endothelial growth factor)。TGF-β會抑制T細胞的分化和增生,及吞噬細胞活化,刺激管控細胞(Treg cell)活化,抑制殺手T細胞殺死腫瘤。IL-10抑制免疫反應, VEGF會抑制樹枝狀細胞成熟,導致免疫系統對腫瘤抗原產生耐受性,無法有效發動攻擊。惡性腦瘤中的小膠質細胞 (Microglia cell)和巨噬細胞 (Macrophage),明顯增加發炎反應,加速腫瘤的進展。◎對抗惡性腦瘤之路(一)外科手術在保留原來運動神經功能下,盡量切除癌組織。殘存腦癌細胞愈少,就會存活愈久。切除超過95%以上, 存活超過一年的就機會愈高。(二)化療藥物Temozolomide(TMZ)是一種把癌細胞DNA甲基化的非標靶藥物。可抑制惡性腦瘤生長,延長壽命約半年左右。主要是因癌細胞會活化MGMT基因,對抗化療藥,約使用半年後便產生抗藥性。(三)BCNU非標靶藥的腦貼片含3.85%的BCNU非標靶藥的腦貼片,手術後放置於腦手術切面,把殘存的腦瘤細胞於一個月左右,利用緩釋型的BCNU藥物,盡量去除。但癌細胞相當聰明,很快具抗藥性而且只含3.85%藥物,藥物分布也受限在0.2公分範圍內,超過貼片0.2公分以外的腦瘤就無法去除,很快就出現腫瘤復發,平均延長存活只有三個月左右。(四)衛生福利部特管免疫細胞療法衛生福利部最近有條件開放對抗腫瘤的免疫細胞療法,也把惡性腦瘤納入項目,所以惡性腦瘤病患,在接受常規療法時,也可增加免疫細胞療法的治療、血管抑制劑(AVASTIN)等治療。可向健保申請腦癌的血管抑制劑給付,利用靜脈注射血管抑制劑可以抑制惡性腦瘤生長,延長生存期約3個月左右。◎腦貼片新藥人體試驗為改良老藥3.85% BCNU腦貼片只能影響0.2公分內的腦癌細胞,而且BCNU又會引起神經浮腫產生疾病,及傷口癒合不良,因此含25%新藥的腦貼片,可影響4公分範圍內的腦癌細胞,動物試驗結果顯示,藥物副作用如腦浮腫極低。本藥正進行人體試驗中。◎研發中的外泌體抗體惡性腦瘤細胞可極力的加強自己細胞的新陳代謝,除了本身細胞快速分裂,侵入腦組織,構築充分的血液養分供給,並吐出大量的外泌體,快速擴散癌細胞的勢力及生存空間。外泌體內含基因及各類蛋白質體,因此我們已製作出至少八類抗體。惡性腦瘤細胞一旦接觸到這些抗體,其活性馬上降低,抗藥性很快消失,而且對Temozolomide的化療藥更敏感,抗藥性馬上消失,因此外泌體抗體可是對抗惡性腦瘤的新標靶藥開放的方向之一。◎惡性腦瘤不除,誓不放棄惡性腦瘤是一重大疾病,預後不佳,以外科手術、合併放射線及化學療法治療,最惡性的多形性神經膠質母細胞瘤,五年存活率只有5%,要治癒確實是極大的挑戰,但花蓮慈濟醫學中心神經團隊,秉持「惡性腫瘤不除,誓不放棄」,為提高病人的存活率,積極創新研發新藥及療法,為改善病人的生活品質奮戰不懈。