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潘懷宗/標靶藥物有沒有效可預知?透過基因檢測,大腸癌治療可望更精準!

潘懷宗

藥理學教授

針對晚期(轉移性)大腸癌患者,醫學界可以同時給予化療藥物和標靶藥物的組合治療<br />圖/ingimage
針對晚期(轉移性)大腸癌患者,醫學界可以同時給予化療藥物和標靶藥物的組合治療
圖/ingimage
針對晚期(轉移性)大腸癌患者,醫學界可以同時給予化療藥物和標靶藥物的組合治療,其中,第一線標靶藥物有兩種選擇,第一是掐斷癌細胞營養供應水管的血管新生抑制劑(如癌思停;Avastin),進而阻止腫瘤的生長與轉移。或是第二種選擇,可以抑制癌細胞增殖,並導致腫瘤凋亡的表皮生長抑制劑(如爾必得舒;Erbitux)。

上述兩種選擇,到底要選擇哪一種,病患可以和專科醫師詳細討論後,做出決定。不過,第二種選擇,也就是表皮生長抑制劑(爾必得舒),必須先做基因檢測(時間約需要1~2週左右),確定癌細胞的RAS(註1)基因仍然是原生型後(詳見圖1右上方RAS WT灰色),才能使用,否則就只能選擇第一種。原因是當癌細胞的RAS基因變異後(詳見圖1左上方RAS Mutant紅色),會導致對表皮生長抑制劑產生抗藥性,用了也是白用,沒啥效果。

2021 年 12 月 14 日發表在《細胞報告》(Cell Reports)國際期刊上的一篇論文,引起了媒體界的重視。該論文是由美國加州索爾克研究所(Salk Institute)生物研究小組內科助理教授史蒂斯醫生(Edward Stites)所領導完成的,研究人員固定使用同一種癌細胞,但卻有RAS不同位點的單一突變,這使得他們能夠比較每個特定突變點,如何影響對表皮生長抑制劑藥物的有效性。他們發現某些 RAS的突變點並不會阻止藥物發揮作用,同時這些實驗數據還能夠和他們模型計算的預測,互相驗證,因此確立了利用基因模型預測藥物有效性的方法,藉此精準篩選出比以前更多的大腸癌患者,是可以使用表皮生長抑制劑(爾必得舒)的標靶藥物來獲得治療,改善病情的。粗估在美國每年就可以讓多達 12,000 名的額外患者受益。史蒂斯醫生特別強調,論文的研究結果雖然仍需要進一步的臨床驗證,但他們期望藉由這項研究,激勵藥廠和臨床醫生們合作,開展後續的臨床試驗計畫。

2004年,美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准了第一個表皮生長抑制劑的藥物(爾必得舒),其作用是阻斷表皮生長因子接受體(EGFR;Epidermal growth factor receptor)的訊號傳遞。之後,另一個EGFR 的標靶藥物也獲得了批准(維必施;Vectibix)。但從這些藥物先前的研究數據來看,醫界認為患者癌細胞如果有RAS 基因變異後(紅色圓團;圖1),就無法對 EGFR 藥物產生反應。因此,每當對患者腫瘤的基因進行檢測後,如果發現RAS變異成紅色,就不會再使用這種標靶藥物來治療。但是,史蒂斯醫生實驗室的研究成果發現,癌細胞的RAS基因變異並非都是以相同的方式改變。例如,變異後的RAS是否仍然擁有和神經纖維蛋白(NF1;註2)的結合能力,就至為關鍵。如果可以互相緊緊結合,就表示表皮生長抑制劑已經對癌細胞無效,但是,如果不會結合在一起,就表示藥物有效(詳圖1),所以仍舊可以使用表皮生長抑制劑來對抗癌細胞。研究團隊通過基因模型,對生物物理特徵篩選 RAS 變異後的各種方式,找出了10 個額外的RAS變異特點,可以用來預測表皮生長抑制劑藥物是否仍然有效的基因標誌,於是取得了癌症個人化治療的預測能力與方法,相當成功且重要。

(圖1)當使用EGFR inhibitor(表皮生長抑制劑--爾必得舒)這個標靶藥物後,會有兩種情況出
(圖1)當使用EGFR inhibitor(表皮生長抑制劑--爾必得舒)這個標靶藥物後,會有兩種情況出

目前擔任赫斯特基金會發展主席的史蒂斯醫生強調,這項研究同時驗證了他們團隊所開發的數學和計算模型,解決了傳統方法無法預測的科學問題,希望未來的臨床試驗能夠進一步確定病人的臨床效益。

【註1】RAS (Rat sarcoma virus)基因家族中包含HRAS、NRAS及KRAS三個成員,所產生的RAS蛋白質位於細胞膜的內側,在傳遞細胞生長分化信號方面起重要作用。突變後的RAS會導致惡性腫瘤: 胰臟癌(90%)、大腸癌(50%)、肺癌(30%)、甲狀腺癌(50%)、膀胱癌(6%)、卵巢癌(15%)等等。

【註2】Neurofibromin 1 (NF1)是人類第17對染色體上的基因,可以製造出神經纖維蛋白,此蛋白質在身體內扮演許多重要的功能,例如細胞增殖和遷移,神經突觸生長和多巴胺水平。

參考文獻:

1. Thomas McFall, Edward C. Stites. Identification of RAS mutant biomarkers for EGFR inhibitor sensitivity using a systems biochemical approach. Cell Reports, 2021; 37 (11): 110096 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110096

標靶藥物 大腸癌 基因變異 基因檢測 抗藥性

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