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把走上癌細胞道路的細胞送進體內:為何基因編輯可能是把雙面刃?

基因編輯的過程其實就是剪切DNA,對DNA而言是一種損傷。圖/ingimage
基因編輯的過程其實就是剪切DNA,對DNA而言是一種損傷。圖/ingimage

▍這是一把雙面刃

然而,說了這些並不表示基因編輯可以直接跳過安全性問題,特別是要應用在治療人類疾病時。目前,科學界正針對一項潛在的問題領域進行大量研究。

p53 聽起來像是一條市郊的公車路線代號,但它其實是人體細胞裡最重要的蛋白質之一,特別是提到癌症的時候。有時候,p53 又被稱為基因體的守護者,這麼說也許誇張了點,但並不是太糟糕的描述。人體細胞總是接受各種因素的攻擊,如輻射和某些化學物質,這些都有可能造成DNA受損。如果修復不當,這些因素造成的變化可能會導致突變,在某些例子當中,這些突變最終引發癌症。對生物體而言,殺死受損的細胞通常是比較安全的做法,這時候就需要 p53 出馬,基本上,它的工作就是啟動細胞的自殺反應。如果,細胞失去了 p53,或者細胞內的 p53 無法進入活化狀態,往往會導致突變累積在細胞裡。少了功能正常的 p53,再加上突變累積,是大多數癌症的正字標記。

基因編輯的過程其實就是剪切DNA,對DNA而言是一種損傷,因此,其中一個潛在問題就是:

細胞「不會知道」這是我們刻意傷害DNA,於是就跟遇到其他形式的DNA損傷一樣,細胞會產生同樣的反應,尤其是活化 p53,藉此限制損傷繼續擴大。

可能就是這個原因導致相關實驗中,基因編輯成功的細胞比例通常遠低於百分之百。未能編輯成功的細胞,可能就是太擅長預防DNA受損了,因為它們的 p53 正常發揮。

二○一八年,有兩個研究團隊各自獨立證明基因編輯的效率確實會受 p53 機制影響。從這裡也衍生出令人憂心的假說:也許,編輯成功的細胞,是 p53 途徑有缺陷的細胞。在大部分實驗狀況下,這或許不是什麼大問題,但是,如果你打算把這些細胞放進病人體內,那就事關重大了。如果要把細胞放進病人體內,你得先對一堆細胞進行編輯,選出編輯成功的細胞,再把這些細胞注入病人體內。但是,如果這些細胞之所以被你編輯成功,是因為它們的 p53 系統有問題呢?這下子你等於用人為方式,把 p53系統有缺陷的細胞優先注入病人體內,而不是注入 p53 系統能夠正常運作的細胞。基本上,你可能就是把一群稍微走上癌細胞道路的細胞,送給了病人。

這兩份已發表的關鍵文章中,作者負責任地指出,這樣的擔憂目前僅局限於理論上的可能性,而且只適用在基因編輯轄下的特定技術類群,也就是那些想要校正基因瑕疵,而非單純刪除基因的技術層面。

了解基因編輯效率和 p53 存在與否的關係,其實很有幫助。我們可以藉此設計更好的實驗,來評估這項技術用於治療疾病的長期安全性。我們可以提出假說,驗證假說,檢查所有重新植入人體的細胞,是否都具備完整的 p53 途徑。

這些結果都很好,但對專門做基因編輯的公開上市公司來說可不是。這類研究的消息一傳開,那些正在開發最先進基因編輯技術,藉此治療人類疾病的公司,股價下跌了五到十三點。

只擔心 p53 的故事會影響股市,從許多方面來看都挺諷刺的。因為說到治療人類疾病,癌症是基因編輯極有可能發揮重大影響的領域,目前有一種新療法,在面對某些腫瘤類型時發揮了驚人效果。使用這種方法的科學家,從癌症病人身上提取特定的免疫細胞,透過基因改造的方法改變這些細胞,讓它們可以攻擊、摧毀癌細胞,並在二○一五年針對兒童癌症進行試驗,受試者都是對既有的其他癌症療法沒有反應的孩子。接受治療後,三十位病人裡有二十七位的癌細胞消失了,這種程度的療效在腫瘤界幾乎是前所未聞。

基因編輯本身就是一項適合改造DNA的技術,上述這個療法採用基因編輯技術,針對特定病人創造出他們需要的免疫細胞,其實並不是什麼值得大驚小怪的事。目前,學術界和產業界正在全力探索這項療法。

※ 本文摘自《竄改基因:改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》。


《竄改基因:改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》

作者:奈莎‧卡雷

譯者:陸維濃

出版社:貓頭鷹

出版日期:2022/01/24

基因編輯 基因突變 癌症治療

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