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肺纖維化治療見曙光!內質網蛋白扮演關鍵角色

台大醫院楊鎧鍵醫師研究團隊找到關鍵蛋白質,可望成為「肺纖維化」的治療新解方。<br />攝影╱林俊良
台大醫院楊鎧鍵醫師研究團隊找到關鍵蛋白質,可望成為「肺纖維化」的治療新解方。
攝影╱林俊良

根據臨床研究統計,纖維化造成的癌症、器官衰竭等疾病,佔已開發國家死亡率約45%,顯示許多現代的重大疾病都是由器官或組織纖維化所引起。

心臟纖維化會導致心臟衰竭、Covid-19造成的肺纖維化也會導致肺部功能惡化、呼吸衰竭;肝硬化所導致的肝炎、肝癌,也都是肝纖維化所造成;慢性腎病變所導致的洗腎主要原因也是腎臟纖維化。

楊鎧鍵本身是台大醫院心臟內科主治醫師,對於心臟病的觀察和治療有數十年的經驗,他表示,心臟衰竭有一個十分難解決的問題:心臟纖維化,目前全世界沒有任何藥物可以抑制或治療心臟纖維化,因此,團隊最初就是希望找到新的機轉,進而開發出可以抑制或治療心臟纖維化的藥物。

研究團隊從各種生物資源、動物和人類的心臟研究當中,找到一種內質網蛋白thioredoxin domain containing 5(簡稱TXNDC5),根據研究發現,TXNDC5在心臟纖維化的過程中扮演很重要的角色,可望為心臟纖維化治療提供新方向。

研究成果刊登於國際頂尖期刊

經過多年研究,楊鎧鍵醫師團隊在2018年發表了第一篇論文;2020 年 8月又有一篇研究論文刊登於國際頂尖期刊「自然通訊(Nature Communications)」,引起各界關注。

研發團隊認為,既然許多疾病都與纖維化有關,那這項研究的成果,應該有機會運用於肝臟、肺臟和腎臟等因纖維化而產生的疾病,因此相繼投入其他器官纖維化的相關研究。團隊運用基因編輯技術將TXNDC5剔除之後,初步證實這些疾病都可以獲得相當程度的改善。

由於新藥研發是一個漫長且高風險、高投資的過程,因此,楊鎧鍵醫師團隊的策略是先切入發展孤兒藥,在臨床上驗證藥物的功效,再發展其他類似機轉的新適應症。

例如,同樣是與器官纖維化有關的特發性肺纖維化(IPF),這是一種致命的間質性肺病,常導致嚴重呼吸衰竭而死亡,目前可用於治療的藥物選擇很少,且療效有限,病患在用藥後,仍需要進行心肺移植,因此,研發團隊選擇先投入特發性肺纖維化孤兒藥作為藥物開發的第一步。

不僅挽救生命 也可以創造龐大商機

器官纖維化是組織受損後,身體自然的修復反應,但持續而過度的纖維化卻也是造成器官功能喪失,甚至走向衰竭的重要原因,目前器官纖維化仍缺乏專一而有效的治療藥物,因此,開發延緩或治療器官纖維化藥物可以滿足未被滿足的醫療需求,不僅可以挽救許多病患的生命,也可以創造龐大的商機。

楊鎧鍵指出,以往醫師都是在等待藥廠和生技公司所開發出來的藥物,現在我們團隊開始投入疾病機轉的研究和藥物的開發,透過和生技中心的合作,將想像力一步步建構出夢想的藍圖。

尤其生技中心吳忠勳執行長給了很大的幫助,不僅提供給研發上的寶貴建議,且協助進行商化、布建專利、市場分析等,這些都是以往當醫師沒有接觸過的事情。未來研究團隊將持續開發抑制TXNDC5活性的藥物,可望作為器官纖維化疾病的新治療藥物,為心臟衰竭、慢性腎病變及肝硬化治療帶來新曙光。

這項新發現不僅登上國際頂尖期刊,實驗室也將著手探討應用在其他組織、器官纖維化等疾病。<br />攝影╱林俊良
這項新發現不僅登上國際頂尖期刊,實驗室也將著手探討應用在其他組織、器官纖維化等疾病。
攝影╱林俊良

安靜的人不會成功

「不要怕失敗、不要太早下結論或被一時的失敗擊倒!」楊鎧鍵分享一路走來的心得。團隊在跌跌撞撞中學習、前進、另闢蹊徑,原本以為是錯的假設,卻在轉彎出看見新契機。

他說,研發初期思考要使用哪一種藥物去抑制這個蛋白時,一直遭遇技術上的瓶頸,有一次去聽了楊泮池校長的一場演講,會中聽到他與幾位學生在討論開發一個肺癌藥物,嘗試用配適體(Aptamer)去篩選的機制,突然茅塞頓開,找到新的方向。

「科學是逐漸的累積,不是一條直線,不會憑空出現,當時若非受到楊泮池校長因緣際會一席話的啟發,我們也無法突破這個瓶頸!」楊鎧鍵說道。「安靜的人不會成功,要勇於去表現自己,去溝通、闡述是你的想法,然後獲得別人的回饋、鏈結別人的資源,不斷改進調整自己的想法,往既定的標邁進。」

Box 台灣大學藥理學研究所楊鎧鍵醫師團隊

由醫學院藥理所副教授楊鎧鍵帶領研究團隊,發現內質網蛋白TXNDC5在肺臟纖維化形成中所扮演的重要角色,為肺臟纖維化的治療提供了新方向。實驗室的核心研究人員還包括博士班、碩士畢業生,以及合作夥伴林頌然教授、林水龍教授、曹伯年教授、芝加哥大學Yun Fang副教授。

特發性肺纖維化

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