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最聰明、最惡性的癌細胞 惡性腦瘤細胞生存的攻防

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2019-06-05 00:08元氣網 林欣榮/花蓮慈濟醫學中心教授、院長
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◎最聰明、最惡性的癌細胞

惡性腦瘤的特性,不但存活時間短,平均只能活4個月,且外科手術切除後極易再復發,目前也沒有標靶化療藥物可用,只能做放射性治療。在美國一年約可發現2萬位病患,台灣則約兩千例。罹患惡性腦瘤知名人士有美國甘迺迪家族的愛德華甘迺迪,及2018年往生的越戰英雄約翰馬肯(John Sidney McCain III), 台灣有前教育部長林清江及陽明大學首任校長韓偉。相較於惡性腦瘤, 乳癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌及攝護腺癌生存期就長多了。

◎基因不斷突變、重組

惡性腦瘤細胞非常聰明,隨時在變,適應環境,得以生存並壯大自己。人類細胞約有兩萬個基因,惡性腦瘤突變重組基因至少超過二百個,目前常見約有七十八種可做為檢測標誌。十年前,世界衛生組織利用不同基因的突變,把惡性腦瘤重新分類,例如 IDH-1突變的存活期較長些,約一年;IDH-1、p53基因未突變,1p19q未遺失的三陰性病患生存期短,更惡性。癌細胞生長快,變異侵入腦組織,更容易變性成為癌幹細胞。

◎惡性腦瘤細胞, 如何躲過腦的正常防禦

腦瘤細胞一旦發生基因突變,如表皮生長因子受體(EGFR),就會有異常蛋白質產生,身體的防禦細胞馬上會察覺,並設法殺死這個發生突變的癌細胞。防禦細胞相當多種,包括T細胞,殺手細胞(NK cell),樹突狀細胞(Dendritic cell),誘導細胞(CIK cell),管控細胞 (Treg cell)……等等。管控細胞是幫癌細胞對抗防禦細胞,讓癌細胞更快成長、茁壯、武裝、消滅防禦細胞對抗癌細胞的能力。惡性腦瘤得以快速成長,原因之一是召集了很多管控細胞到癌組織內, 使眾多防禦細胞奈何不了癌細胞。

◎惡性腦瘤外泌體,攻擊防禦細胞,強化武裝癌細胞不怕放射線

惡性腦瘤細胞一旦成功躲過防禦細胞的攻擊而存活下來,就會大量複製,並吐出外泌體,反過來殺防禦細胞於千里外,亦即使防禦細胞無法靠近癌細胞。外泌體是由癌細胞製造並吐出於細胞外,沿著腦神經纖維及腦血管間隙,隨著腦脊髓液流通於大腦內。外泌體上含PDL-1物質,可以大大削弱防禦細胞的攻擊力,就好比警察的警槍警械都被剝奪了,無法對抗歹徒。外泌體內含微細核苷酸(miRNA),可使低惡性腦瘤細胞變成含SOX-2基因的癌幹細胞,對抗放射線的照射。

◎惡性腦瘤細胞可挾持人體防禦細胞,讓防禦細胞自相殘殺。

惡性腦瘤在體內會演變出對於惡性細胞生長及存活有利的條件,因此腫瘤會發展出能躲避免疫系統攻擊,讓腫瘤不斷增生並轉移到其他器官及組織。有些腫瘤降低細胞表面抗原,或是細胞表面不表現MHC class I分子(正常情況有核的細胞皆會具有MHC class I),因而無法讓細胞毒性T-細胞辨識到腫瘤細胞的存在,儘管自然殺手細胞(natural killer cell)可負責摧毀這些不帶有 MHC class I分子的惡性細胞,但是自然殺手細胞數量只占血液循環中淋巴細胞的十分之一,是否足夠完全防禦體內惡性腫瘤生長是沒辦法確定的。腫瘤會釋放細胞激素,例如TGF-β(transforming growth f a c tor-β)、IL-10(interleukin-10)以及VEGF (vascular endothelial growth factor)。TGF-β會抑制T細胞的分化和增生,及吞噬細胞活化,刺激管控細胞(Treg cell)活化,抑制殺手T細胞殺死腫瘤。IL-10抑制免疫反應, VEGF會抑制樹枝狀細胞成熟,導致免疫系統對腫瘤抗原產生耐受性,無法有效發動攻擊。惡性腦瘤中的小膠質細胞 (Microglia cell)和巨噬細胞 (Macrophage),明顯增加發炎反應,加速腫瘤的進展。

◎對抗惡性腦瘤之路

(一)外科手術在保留原來運動神經功能下,盡量切除癌組織。殘存腦癌細胞愈少,就會存活愈久。切除超過95%以上, 存活超過一年的就機會愈高。

(二)化療藥物Temozolomide(TMZ)是一種把癌細胞DNA甲基化的非標靶藥物。可抑制惡性腦瘤生長,延長壽命約半年左右。主要是因癌細胞會活化MGMT基因,對抗化療藥,約使用半年後便產生抗藥性。

(三)BCNU非標靶藥的腦貼片

含3.85%的BCNU非標靶藥的腦貼片,手術後放置於腦手術切面,把殘存的腦瘤細胞於一個月左右,利用緩釋型的BCNU藥物,盡量去除。但癌細胞相當聰明,很快具抗藥性而且只含3.85%藥物,藥物分布也受限在0.2公分範圍內,超過貼片0.2公分以外的腦瘤就無法去除,很快就出現腫瘤復發,平均延長存活只有三個月左右。

(四)衛生福利部特管免疫細胞療法

衛生福利部最近有條件開放對抗腫瘤的免疫細胞療法,也把惡性腦瘤納入項目,所以惡性腦瘤病患,在接受常規療法時,也可增加免疫細胞療法的治療、血管抑制劑(AVASTIN)等治療。可向健保申請腦癌的血管抑制劑給付,利用靜脈注射血管抑制劑可以抑制惡性腦瘤生長,延長生存期約3個月左右。

◎腦貼片新藥人體試驗

為改良老藥3.85% BCNU腦貼片只能影響0.2公分內的腦癌細胞,而且BCNU又會引起神經浮腫產生疾病,及傷口癒合不良,因此含25%新藥的腦貼片,可影響4公分範圍內的腦癌細胞,動物試驗結果顯示,藥物副作用如腦浮腫極低。本藥正進行人體試驗中。

◎研發中的外泌體抗體

惡性腦瘤細胞可極力的加強自己細胞的新陳代謝,除了本身細胞快速分裂,侵入腦組織,構築充分的血液養分供給,並吐出大量的外泌體,快速擴散癌細胞的勢力及生存空間。外泌體內含基因及各類蛋白質體,因此我們已製作出至少八類抗體。惡性腦瘤細胞一旦接觸到這些抗體,其活性馬上降低,抗藥性很快消失,而且對Temozolomide的化療藥更敏感,抗藥性馬上消失,因此外泌體抗體可是對抗惡性腦瘤的新標靶藥開放的方向之一。

◎惡性腦瘤不除,誓不放棄

惡性腦瘤是一重大疾病,預後不佳,以外科手術、合併放射線及化學療法治療,最惡性的多形性神經膠質母細胞瘤,五年存活率只有5%,要治癒確實是極大的挑戰,但花蓮慈濟醫學中心神經團隊,秉持「惡性腫瘤不除,誓不放棄」,為提高病人的存活率,積極創新研發新藥及療法,為改善病人的生活品質奮戰不懈。

腦瘤
腦癌
神經母細胞瘤

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