第4期大腸癌該如何治療？專科醫詳解大腸直腸癌手術術式比較

根據衛福部108年癌症登記報告，大腸直腸癌是全台癌症發生數第一多、發生率第二高、死亡率第三高的癌症，當年因大腸直腸癌死亡的人數是所有癌症死亡人數的12.81%[1]。根據國外2020年的數據，大腸直腸癌是全世界死亡率第二高的癌症，發生率和死亡率都在逐年攀升中，甚至在高收入國家中的發生率是低收入國家的四倍之多[2]。比起其他癌症，大腸癌的治療仍有發展空間，因此本文要介紹大腸癌的治療手段以及不同階段的治療目標。

現代大腸直腸癌治療觀念介紹

在傳統治療中，大腸癌的治療手段主要是外科手術以及化學治療。然而，轉移的病人預後較差，想要增加治療效果，就必須合併多種療法，混合穿插使用，才能兼顧療效與生活品質，過去單一療法的硬拚，已逐漸淘汰。例如：在手術前或後進行輔助治療，可以有效縮小或穩定腫瘤的大小，減少復發的機率[3]。以下分述目前治療大腸癌的主流手段，希望給讀者正確觀念：

外科手術的治療目的與適合病患

手術切除，是最可能治癒大腸直腸癌的方式之一，不論是1~3期，或是已經轉移的第4期， 能手術完整切除腫瘤的病人，將享有更長的存活期，包括肝、肺或腹膜轉移[4-6]。我手邊有好多第4期患者，經手術治療後，已達癌症痊癒條件(5年後沒復發)，到現在還常常相約去爬山。

1-3期大腸直腸癌

對於沒有轉移的大腸癌，外科手術是治癒大腸癌的最主要治療手段。治療目的是要移除體內所有腫瘤組織，並將周圍可能受癌細胞侵犯的血管及淋巴結清乾淨，而且切除後還得進行腸道重建手術。這項手術十分強調主刀醫師的經驗值與技術，完整切除掉腫瘤及可能侵犯的範圍，是治癒大腸直腸癌最重要的一步。我強調的D3淋巴清除，就是這樣的概念。

手術雖然效果好，但還是有風險。有經驗的醫師應該評估患者的年紀、營養體力、大腸品質、腫瘤位置、及是否合併複雜內科疾病，再來決定外科手術的執行。不少患者來我門診求助時，已經造成腸道阻塞合併營養不良，這時我會建議先放大腸支架並補充靜脈營養，1~2周後再進行腫瘤完整切除，如此不僅減低手術併發症，更增加存活率[6]。

我強調，癌症治療需把握時間沒錯，但對於體況虛弱的病患，反而應避免馬上接受大型腸道手術，防止手術後產生併發症，使原本虛弱的病人，病情雪上加霜[8]。術前準備好，比術後補救來的重要！

大腸直腸手術術式的比較

依照傷口大→小，包含傳統開腹手術、微創腹腔鏡手術、自然孔輔助微創手術。其實不管哪一種手術方式，只要能將腫瘤細胞清除乾淨都是好手術！過去的研究顯示三種手術對大腸直腸癌長期治療效果，沒有任何差異[9, 10]。唯一的差異在病人術後的恢復速度，想當然爾，傷口越小，術後復原更快、疼痛度更小、傷口表面更美觀、術後的併發症也更少，因而更能不費力地進行下一階段的治療，這些在我2020年的文章中都有清楚闡述 [10]。

至於近年常聽到的機器達文西手術，也是微創腹腔鏡手術的一種，只是醫師操作介面不同，但病人傷口大小也類似，國際文獻報告達文西大腸手術在短期與長期的預後，與傳統微創腹腔鏡大腸手術相似[11]。

手術方式如何選擇？

醫師會根據腫瘤大小、緊急狀況、醫師個人能力、醫院設備與團隊合作默契等綜合條件來決定手術方式，這部分牽涉到醫師的專業能力與經驗。在病人條件許可下，我個人推薦選擇自然孔輔助微創手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery, NOTES），與一般腹腔鏡手術最大的差別是不再從體表切開傷口，而是從自然就存在的孔洞如肛門或陰道，放入器械進行微創手術進行切除後或標本取出，造就病人腹壁極小傷口，也因此恢復更快，相對一般腹腔鏡手術更美觀、術後疼痛更減少。有三年追蹤的研究證實，病人的併發症、存活率及復發率與一般腹腔鏡類似，在腫瘤比較小的情況下使用自然孔腹腔鏡手術甚至比一般腹腔鏡效果更好[12]。

第4期大腸直腸癌

面對轉移性大腸直腸癌，全身性化學治療才可以阻止癌細胞到處亂竄，然而，唯有手術完整切除轉移病灶，才有治癒的可能。根據過去經驗歸納，肝臟轉移大小5公分內及數量3顆內[4]、肺臟轉移大小2公分內及數量1顆[5]、腹膜轉移PCI小於6分[6]，這些都是可直接手術切除的範圍，手術對存活率有明顯助益。

面對轉移病灶更大或數量更多的患者，則應該先進行全身性化療，以限制轉移病灶的大小與分布數量，達到可完全切除的地步時，再來進行手術治療。記得，第4期絕非末期，透過完整的治療規劃，還是有治癒的機會。

癌症出現腹膜轉移時 需要整合型治療[13]

雖然全身性化療是治療轉移性大腸直腸癌最主要的方法，但面對腹膜轉移的病人來說，血管腹膜障壁(blood-peritoneal barrier) 會阻礙藥品從血管進入腹膜腔，進而導致靜脈化學治療效果很差[14]。雖然部分腹膜轉移(PCI 腫瘤減積手術（CRS, Cytoreduction Surgery）解決，然而一旦腹膜轉移範圍增加(PCI>10)，PRODIGE7臨床研究則發現，要在術後增加HIPEC治療，才能有效延長病人存活期[15]。所謂腹腔溫熱灌注化療HIPEC（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy），就是把化學治療藥物加熱(41-43度)並灌注在病人腹腔裡面，藉由熱能與化療藥物一同殺死游離在腹腔內的腫瘤細胞，並深入腹膜內。目前腹膜轉移治療的準則分為2階段：第一階段需進行腫瘤減積手術(CRS)，完全切除腹膜腫瘤、第二階段再進行HIPEC，藉以完全清除癌細胞。主要適用於腹膜轉移癌，除了大腸癌之外，卵巢癌、胃癌等腹腔內癌症也會使用這種方法。

對於瀰漫型腹膜轉移患者（High PCI score），該怎麼辦？這類型的患者占大多數，因為轉移數量大，難以將腫瘤切除乾淨，而且常造成腸道阻塞，手術時間長又破壞多，若勉強執行HIPEC+CRS成功率一定低且併發症風險高，對病人健康無疑是雪上加霜。

幸好近年來又有新的術式發明，才改善了這群病人的預後，名為腹腔高壓氣霧化學治療PIPAC（Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy）。PIPAC的作法是使用高壓注射器及霧化機、將化療藥物以氣霧型態打入腹腔中，藉此將藥物均勻分散，再加上升高腹腔內壓力至12-16mmHg，將霧化後化療藥劑更容易且深入地打入腹膜內，抑制惡性腫瘤生長，直接降低腹膜腫瘤的數量。比起傳統化療副作用較小，不需要減積手術也可以縮小腫瘤體積，大幅改善病人的生活品質。但若患者有腸道阻塞的問題時，一定要先以外科手法解決腸道不通的問題，再輔以PIPAC治療，才能成功抗癌。

HIPEC與PIPAC的比較

以上兩種腹腔內化療的治療目標不同：CRS+HIPEC是以治癒為目標，期待完全消滅腹膜腫瘤細胞，但只能選擇腹膜腫瘤量少(PCI 而PIPAC的治療目標則是去控制腫瘤，保留元氣並改善病人生活品質，減少惡性腹水產生。選擇的患者多為腹膜轉移量多，而且惡性度高的大腸直腸癌。大約有14%嚴重的患者，可藉由PIPAC治療轉換為可進行手術完整治療[16]。

施行醫師條件：

為了手術的安全，施行手術的醫師也要進行訓練，必須取得ISSPP (International Society for Study of Pleura and Peritoneum)學會所頒發的訓練證明才可以替病人進行手術。

外科以外：(1) 放射治療

全身立體定位放射治療SBRT（Stereotactic body radiation therapy）又稱為光子刀，是一種放射線治療，利用單次高劑量、少次數的治療方式，提高生物等效劑量。在大腸癌的治療角色較少，主要用於直腸癌的治療，原因是直腸在解剖構造上位置比較固定，適合進行放射治療，不像大腸一樣容易改變位置。放射線治療對於第2及3期直腸癌很重要，大多在手術前進行，可以明顯降低腫瘤復發率，減少手術後排尿及性功能傷害，甚至有15%患者透過放射治療後就可以達到腫瘤完全消除(Complete Remission)，病人後續只需要密切追蹤腫瘤狀況即可，不需切除直腸。

外科以外：(2)化學治療

現行的大腸直腸癌化療時機主要分為兩大類：

(1) 輔助性化療 (Adjuvant Chemotherapy)：手術為主要治療，化療為協助者角色；

(2) 治療性化療(Therapeutic Chemotherapy)：化療本身就是治療的主軸，大多用於第四期患者。

・輔助性化療 (Adjuvant Chemotherapy)

又分為手術前及術後輔助性化療。一位患者因同時大便及尿尿出血，來我門診求診，經檢查後發現他的大腸癌居然侵犯到膀胱，若直接開刀可能連膀胱都需要全部割掉，因此我們先進行3個月的術前輔助性化療後，腫瘤大幅縮小，再去進行微創手術切除腫瘤，成功保住膀胱功能！ 術前化療的觀念我們也常常運用在低位直腸癌，藉以增加保留肛門的比例，更大量保護直腸的功能！此外，術前輔助性化療的方式，更可協助我們將無法切除的轉移處腫瘤，轉變成可切除，讓患者有機會痊癒！

至於術後輔助性化療，是為了降低腸切除後的癌症復發率，部份高風險的第二期病人，除了開刀以外會考慮加做化療防止復發；第三期的病人，因為已經侵犯到淋巴結，一定要做化療。

・治療性化療(Therapeutic Chemotherapy)

針對第4期病人的主要治療，而且一定要加上標靶藥物才能加乘效果，我們會依照病人的治療目標、體能狀況、腫瘤位置、及腫瘤基因檢測結果，來決定使用哪一種化療、標靶藥物。如何使用這些藥物很重要，我有多位病人，因正確選擇每一線的化療標靶藥物，從發病到現在已經超過5年，還保持良好生活品質！

外科以外：(3)標靶治療

標靶治療是針對血管內皮的生長因子（VEGF）或其受器（VEGFR）、表皮生長因子的受體（EGFR）進行抑制。在腫瘤細胞內，生長因子過度表現才導致癌細胞不受抑制的持續生長。因此，使用生長因子抑制劑，也就是所謂的標靶治療，能夠有效治療大腸癌。目前台灣健保給付第四期的大腸癌病患可使用標靶治療，通過的藥物有cetuximab、panitumumab及bevacizumab、aflibercept、ramucirumab[16]。不過這些都需要有相對應基因檢查結果，才能有效達到治療目的。

外科以外：(4)免疫治療

免疫治療也是癌症最新興的治療之一。體內正常免疫反應活化的過程中，會有好幾個免疫系統檢查點（Immune checkpoint）去抑制過度活化的免疫反應。但是癌細胞反而利用免疫檢查點的特性，躲過免疫系統對癌細胞的攻擊。免疫治療的原理便是去抑制免疫檢查點，活化原本體內應有的免疫反應，以達到毒殺腫瘤的效果。目前已經有多個臨床試驗證實免疫治療藥物Nivolumab及Ipilimumab對MSI-H的大腸癌有良好治療效果[17]，因此第四期大腸癌患者我們一定要檢驗MSS status去確認是否適用於免疫治療，因為效果實在太好。然而台灣健保仍未給付免疫治療藥物用於大腸癌上[18]。

而非MSI-H的病友也不用太灰心，目前本院（中醫附醫）的細胞治療 DCV 或 DC-CIK(WT1) 或 GDT 適用於非MSI-H的患者，也是加強患者體內淋巴球攻擊自體癌細胞的能力，藉以治療或抑制癌細胞生長。

輔助決策的基因檢測

1. 大腸癌的精準醫療

精準醫療在現代社會越來越重要。一般認為大腸癌的形成是基因改變加環境影響下造成的結果，基因不穩定使生長因子不斷被活化、組織不斷增生，最終癌化形成腫瘤。每個人的基因變化不同，導致大腸癌患者對治療的反應大不相同。即使切片下的組織型態類似，同樣的治療在不同人身上卻會有不同治療反應。進行基因檢測的好處是，醫師可依據每個病患基因的不同而決定不同治療方向，在醫學上稱之為「個人化醫療決策」（Personalized medicine）[19]。

2. 大腸癌相關基因與對應藥物

由於標靶與免疫治療在晚期或轉移大腸癌的治療角色越來越多，大腸癌NCCN治療指引建議，只要是轉移性的大腸癌，都要做以下三類基因檢測[20]：

・KRAS、NRAS、BRAF：這三個都是表皮生長因子受體（EGFR）下游的分子，任何一個基因變異都會使整條訊息傳遞鏈過度活化。有這三種基因變異，便適合使用表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑的標靶治療。

・MSI：Microsatellite是基因中的重複序列，當基因修復機制Mismatch repair出現異常，會造成Microstellite instability（MSI）。MSI可以作為預測的指標，一是去檢查有無遺傳性癌症的可能，一是去評估是否適合使用免疫治療。

・HER-2：HER-2是表皮生長因子受體（EGFR）家族的其中一種，比較有名的變異是乳癌的HER-2過度表現，在大腸癌的病患中，HER-2過度表現常見於RAS/BRAF基因表現正常者。如果有HER-2過度表現的情形，可以使用HER-2相關的標靶藥物。

3. 標靶藥物的基因檢測

基因檢測的結果除了當作決定治療方向的依據，也可以用來檢測是否適合使用某種療法。舉例而言，如果有UGT1a1基因突變型，使用「抗癌妥 Irinotecan」就會有十分強烈的副作用。提前做基因檢測，就可以避免這樣的事情發生。

4. 基因檢測的效益

整體而言，進行基因檢測可以協助醫師判斷病人的個別化情形，提供醫師開立藥物的依據，找到更適合的治療方式。除了癌症病患，一般民眾也可以利用基因檢測了解自己的疾病風險，提早認識並預防疾病發生。建議癌症病患與一般民眾進行自費檢測時，依照自身狀況考慮要選擇分癌別的小型檢測，或是適用於所有癌症的大型檢測套餐。

參考文獻：

1.取自：衛生福利部國民健康署-108年癌症登記報告

2.Available online：GLOBOCAN. Global Cancer Observatory (GCO): Cancer Today.

3.Hossain MS, Karuniawati H, Jairoun AA, Urbi Z, Ooi DJ, John A, Lim YC, Kibria KMK, Mohiuddin AKM, Ming LC, Goh KW, Hadi MA. Colorectal Cancer: A Review of Carcinogenesis, Global Epidemiology, Current Challenges, Risk Factors, Preventive and Treatment Strategies. Cancers. 2022; 14(7):1732.

4.Gallinger S, Biagi JJ, Fletcher GG, Nhan C, Ruo L, McLeod RS: Liver resection for colorectal cancer metastases. Current oncology (Toronto, Ont) 2013, 20(3):e255-265.

5.Beckers P, Berzenji L, Yogeswaran SK, Lauwers P, Bilotta G, Shkarpa N, Hendriks J, Van Schil PE: Pulmonary metastasectomy in colorectal carcinoma. Journal of thoracic disease 2021, 13(4):2628-2635.

6.Kranenburg O, van der Speeten K, de Hingh I: Peritoneal Metastases From Colorectal Cancer: Defining and Addressing the Challenges. Frontiers in oncology 2021, 11:650098.

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9.Moon SY, Kim S, Lee SY, Han EC, Kang SB, Jeong SY, Park KJ, Oh JH: Laparoscopic surgery for patients with colorectal cancer produces better short-term outcomes with similar survival outcomes in elderly patients compared to open surgery. Cancer medicine 2016, 5(6):1047-1054.

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12.Chang SC, Lee TH, Chen YC, et al. Natural orifice versus conventional mini-laparotomy for specimen extraction after reduced-port laparoscopic surgery for colorectal cancer: propensity score-matched comparative study. Surg Endosc. 2022;36(1):155-166.

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16.Alyami M, Mercier F, Siebert M, Bonnot PE, Laplace N, Villeneuve L, Passot G, Glehen O, Bakrin N, Kepenekian V: Unresectable peritoneal metastasis treated by pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) leading to cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology 2021, 47(1):128-133.

17.Kranenburg O, van der Speeten K, de Hingh I: Peritoneal Metastases From Colorectal Cancer: Defining and Addressing the Challenges. Frontiers in oncology 2021, 11:650098.

18.取自：衛生福利部中央健康保險署—藥品給付規定—第九節 抗癌瘤藥物(111.10.28更新)

19.Vaseghi Maghvan P, Jeibouei S, Akbari ME, et al. Personalized medicine in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2020;13(Suppl1):S18-S28.

20.NCCN guidelines Version 2.2022-Colon cancer. Available online: https://www.nccn.org/guidelines/category_1

【本文獲問8健康新聞網授權刊登，原文標題：【張伸吉醫師】談現代大腸直腸癌治療觀念與不同階段的治療目標(上)、【張伸吉醫師】談現代大腸直腸癌治療觀念與不同階段的治療目標(下)】

責任編輯：辜子桓

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