臨床上透過多種藥物組合治療，第二期與第三期患者術後，通常使用簡稱為FOLFOX的藥物組合，包含Folinic acid、Fluorouracil與Oxaliplatin等三種成分藥物，健保給付每兩周一次、共12次。
遠端轉移 標靶提升治療效果
第四期大腸直腸癌，癌細胞轉移至遠端器官，此時需要化療合併標靶藥物。標靶藥物讓治療反應率從三、四成提升至五、六成。
在第四期的第一線治療中，不論KRAS基因有無突變，可用抑制血管新生的標靶藥物合併FOLFIRI組合，包括Folinic acid、5-FU與IrInotecan等三種成分藥物；若KRAS基因未突變，也可用抑制表皮生長因子受體的標靶藥物，合併FOLFIRI或FOLFOX組合。
第二線治療使用抑制血管新生的標靶藥物，合併FOLFIRI組合。第三線治療中，無論KRAS基因有無突變，可單使用多重激酶的小分子抑制劑標靶藥物，或者單使用第三代5-FU口服化療藥；若KRAS基因未突變，也可用抑制表皮生長因子受體的標靶藥物，合併FOLFIRI組合。
藥物反應 與患者體能有關
部分患者一確診就是第四期、不曾化療，此時化療選用FOLFOX組合或FOLFIRI組合均可，同樣搭配血管新生抑制劑為第一線療法，不過健保只給付FOLFIRI與血管新生抑制劑的組合。
僅有約四成晚期患者能順利讓腫瘤縮小一半以上，目前難以預測患者化療的效果。臨床觀察，男女的化療反應率沒有差異，但年長者、失能臥床者的化療反應率往往較差。
研究：搭配熱療 增加療效
國外研究顯示，患者同時接受化療與腫瘤熱療法（Hyperthermia），可增加化療藥物反應率。賴基銘表示，熱療法適用腫瘤在骨盆腔或後腹腔患者，由機器從體外聚焦加熱，腫瘤在攝氏43度以上開始死亡，溫度愈高，凋亡時間愈快。再者，腫瘤附近區域升溫能促進局部血液循環，讓化療藥物容易被吸收，提升療效。
臨床建議，腫瘤在骨盆腔與下腹腔的患者，可考慮自費在化療前後兩小時、甚至化療時使用熱療法，促進局部血液循環、增加藥物穿透性，提升療效。
至於治療後復發，又可分為局部復發與遠端轉移。賴基銘表示，理論上，局部復發患者可能需要先切除轉移腫瘤，再進行局部放療；遠端轉移患者則需要進行化療。
但醫界普遍認為，即使乍看無遠端轉移，很可能是尚未觀察到，仍建議化療。若先前未作過化療，FOLFOX或FOLFIRI均可選擇，若用過其中一種，應嘗試另種組合。
接受免疫療法 去年僅兩位
另外，對於近年倍受矚目的免疫檢查點抑制劑，賴基銘表示，對大腸直腸癌患者來說，需帶有基因型「MSI-H（microsatellite instability-high）才有治療效果，反應率約一成五，由於患者人數少，約占所有療法都失敗的5%至10%，臨床應用也少，根據去年度衛福部國健署癌症登記報告，全台僅兩名女性接受免疫治療。
