血友病 凝血因子缺乏造成
人體的凝血是一個非常複雜的系統，包含血小板和各種凝血因子的交互作用，甚至白血球、紅血球還有一些免疫相關的因子也牽涉其中。凝血因子依照歷史上發現的順序來編號，到目前已經到第十三凝血因子。不過歷史上的第三因子後來發現是組織因子，不存在人體血漿中而是附著在細胞上，第四因子就是天然的鈣離子，不是人體製造產生的，還有第六因子被發現其實只是活化狀態的第五因子，所以這三個就跳過變成空號了。因此雖然編號到第十三，其實總共只有十個。另外，還有一個很特別的凝血因子，跟其他凝血因子很不一樣，是以多單元聚合體的方式存在。而且它通常跟血小板一起作用，不影響傳統凝血時間的檢查，所以當年也沒有跟其他的凝血因子一起被編號。這個因子稱為von Willebrand factor，是以當時相關疾病的發現者：芬蘭醫師Erik von Willebrand 來命名，有時音譯為「溫偉伯氏因子」，但一般習慣翻譯為「類血友病因子」，因為這個因子缺乏的疾病在台灣翻譯為「類血友病」，取其有點類似血友病，卻又有所不同之意。
除了眾多凝血因子，體內也有數個抗凝血因子，顧名思義其功能就是拮抗凝血因子，產生平衡效應來阻止凝血過度作用，避免血栓的發生。凝血因子缺乏，依照其重要性和缺乏程度不同，可能產生嚴重度不同的出血現象；反之，抗凝血因子的缺乏，則有可能會產生過度凝血，進而造成血栓的現象。
【延伸閱讀】疾病百科／血友病
性聯遺傳 血友病嚴重病人幾乎是男性
血友病的出血症狀是因為缺乏第八或第九凝血因子所致。缺乏第八凝血因子者稱為A型血友病，缺乏第九凝血因子則是B型血友病，兩種血友病的臨床表現非常相似，不做進一步的檢驗難以區分。缺乏的原因是第八或第九凝血因子的基因缺陷所造成，可能是遺傳得到，也有可能是病友們自己產生新的突變而沒有家族史。第八和第九凝血因子的基因，恰好都位於X染色體上，所以血友病的遺傳模式是性聯遺傳，如同色盲、蠶豆症一般，嚴重的病人幾乎都是男性，而女性帶有基因缺陷者，絕大多數沒有症狀或症狀相對輕微。
A型血友病在男性中的盛行率約是一萬分之一，台灣兩千多萬人口，估算大約有一千名左右A型血友病患；B型血友病比較少見，盛行率大概是A型血友病的五分之一，由此大概推估大約有兩百位左右。實際健保登錄的病患人數比推估的數字少，可能是有些輕度的病友症狀不明顯，可能沒有被診斷出來，或因為不常需要治療而沒有相關紀錄。
歷史上最有名的血友病帶因者，是十九世紀統治英國多年的維多利雅女王。根據相關研究，維多利雅女王應是整個家族中，第一個發生突變者，因此往上追溯王室族譜，沒有任何血友病患者，她自己也沒有明顯的出血症狀。不過當年的歐洲皇室非常流行互相通婚，所以眾多的血友病患者就在整個歐洲皇室成員當中出現了。維多利雅女王其中一位外孫女，嫁給了當時俄國沙皇尼古拉二世，所生下的小王子Alexii，原本應是預計要繼承沙皇的王儲，卻不幸恰好遺傳到外曾祖母的缺陷基因，得到重度血友病。當時距今一百多年前，根本沒有人知道血友病是怎麼回事，也沒有任何治療。據稱沙皇和皇后因小王子的無人能解的病情而無心國政，且誤信妖僧拉斯普欽的讒言，終至俄國革命及帝俄時代的終結。有趣的是，這一百多年前的歷史事件，直至最近十多年前，才經由新的考古學技術，證實維多利雅女王乃至於Alexii小王子所得的，其實是比較少見的B型血友病，而不是比較常見的A型。再次說明了從歷史文獻的症狀紀錄，完全無法分辨A型和B型兩種血友病，必須進一步檢驗才能確認。
另外，歷史上曾經把第十一因子缺乏者，稱為C型血友病，但是第十一因子在凝血功能中所扮演的角色比較弱，縱使嚴重缺乏，所造成的出血也大多相當輕微，與A/B型血友病的出血表現與嚴重度完全不同，所以現代醫學已經幾乎不再使用這樣的稱呼。第十一因子缺乏者大多不需治療，也極少見嚴重出血現象。
避免不可逆關節損壞 治療目標「零出血」
第八或第九凝血因子要低到幾乎正常人平均的1%以下，幾乎是完全沒有的狀態，才會有自發性出血的現象，稱之為重度的血友病；體內若有1-5%的第八或第九凝血因子，自發性出血的機率就大幅下降，稱為中度的血友病；若是體內的凝血因子6%到40%之間，雖然還是比正常人低很多，但只有受傷或手術時才會比較嚴重出血，定義為輕度的血友病。凝血因子在40%以上，雖然還是比平均低，但就不稱為「血友病」。如同每個人高矮胖瘦不同，凝血因子的高低也因人而異，凝血因子大於40%，就不會有太明顯的易出血現象了。
血友病是先天性的疾病，意即病友們打從娘胎裡就是這樣的狀態。不過，他們並不是隨時隨地一直都在出血。血友病所造成的是出血傾向，概念上可以說是出血的風險比一般人高的狀態。少數血友病友在出生時，因為經過產道擠壓，產生了嚴重的腦出血，甚至導致嚴重的後遺症，不過大多數血友病友，大約是在學會爬行和走路時，才開始被發現到有異常的關節或肌肉出血現象，進而就醫後診斷。
因為科學上還無法完全解釋的理由，血友病和其他出血性疾病不同，特別容易在關節內出血。出血時除了關節腫脹、疼痛與無法活動等不適之外，還會讓關節本身發生不可逆的損傷，包含軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺等等。隨著反覆出血，各個關節的逐漸損壞也讓病友們活動受限甚至不良於行，生活品質大打折扣。關節損壞之後，再追加更多凝血因子也無法復原。因此，目前國際上對於重度血友病的治療指引與專家共識，都建議需要從小就開始，預防性地定期施打凝血因子，目的在於維持血中一定的凝血因子濃度，讓關節出血的機會降到最低，來避免不可逆的關節損壞。因此「零關節出血」或是簡言之「零出血」成為了血友病治療所努力達到的終極目標。
長效凝血因子 延長注射間隔天數
在很早以前的年代，血友病友們只能養賴捐血者的血液或血漿來治療，所需要的輸注時間很長、效果不佳，且有過敏和感染等許多輸血相關的副作用，治療起來非常辛苦。大約三十多年前，開始有了從血漿分離純化出凝血因子的製成藥物的技術，但是當時技術尚未成熟，血漿的來源若遭受病毒的污染，就會感染使用這些藥物的血友病患者，當年堪稱血友病治療的黑暗年代。現今，血漿分離與純化的技術已可以移除所有已知，甚至未知的病原體，從血漿分離出的凝血因子製劑已經安全無虞。其後更有基因工程凝血因子的問世，也就是將凝血因子基因植入細胞，再大量培養這些細胞來產生凝血因子，不再需要收集血漿來純化凝血因子，如此一來更是完全沒有感染的問題了。
不過，縱使有了安全又有效的凝血因子製劑，血友病的治療要達到「零出血」仍是非常困難。首先，凝血因子的結構特性，讓它只能用靜脈注射的方式給予；再者，天然的第八因子半衰期約只有8到12小時，第九因子則只有18到24小時，要維持體內有保護力的凝血因子濃度，第八因子製劑必須每兩、三天注射一次（或每週三次），第九因子必須每三、四天注射一次（或每週兩次），而且如此頻繁的靜脈注射，得從病友們兩歲甚至更小就開始，才能在任何關節出血前預防它發生。在如此年幼的病童，進行如此頻繁的靜脈注射，而且這個治療需要終生持續執行，對於病童、家屬以及醫護人員，都是非常沈重的壓力與負擔。
因為科技的進步，大約十年前開始有長效凝血因子的發明，經由各種技術將天然的凝血因子加以「改裝」，在不影響凝血功能的前提之下，讓它能在體內的半衰期拉長。目前多數的病友們已經在臨床上使用這種長效的凝血因子。拉長半衰期之後，讓A型血友病患原本每兩到三天一次的預防性注射，延長到每三到五天一次，B型血友病則從原本每週兩次，延長到每週一次甚至少數可以每兩週一次。因為各種加長半衰期的技術仍有其限制，目前的長效凝血因子製劑的半衰期長度，已經到了某種程度的極限，難以再更延長了。血友病友們使用長效的凝血因子藥物來進行預防性注射，雖然已經遠比數十年前進步，仍然只有大約三到四成的血友病友們，能夠達到零出血目標。
A型血友病易產生抗體危機 ITI治療成功率7成
血友病還有另一個可能發生的危機，因為病友體內幾乎沒有第八或第九因子，身體的免疫系統，可能會誤把補充進來的凝血因子，視為是外來的病原，對它產生抗體。這個現象在重度A型血友病比較常見，約一到三成的病友會產生；重度B型血友病患則大約5%會發生。一旦產生抗體，將削弱甚至完全消除補充凝血因子的效果，因此無法再使用第八或第九凝血因子製劑治療出血，更沒有辦法進行預防性的補充來預防出血。
早年這些抗體病友們，僅能使用繞徑藥物（bypassing agent），就是繞過第八或第九因子的凝血路徑的藥物，來達到止血的效果。目前臨床上使用的繞徑藥物只有NovoSeven®和 FEIBA® 兩種，皆可以用來治療抗體血友病患的出血。但是因為繞了遠路來達成凝血，所以止血效果遠不如直接補充所缺乏的凝血因子，縱使不惜成本的進行預防性注射這些藥物，也無法發揮好的保護效果。因此，有抗體的血友病患出血頻率更高，關節更容易損壞，生活品質也更差。
多年前有些醫師無意間發現，對於產生抗體的血友病友，刻意頻繁且大量的給予凝血因子注射，經過一段相當長的時間，部分病友的抗體可以被消除，恢復到沒有抗體的狀態。這種治療模式被稱為免疫耐受引導治療（immune tolerance induction, ITI）。ITI在A型血友病的成功率大約七成，B型血友病則比較困難，約只有三成成功率。ITI執行起來相當辛苦，也會耗費非常大量的凝血因子藥物。依據成功率較高的作法，凝血因子必須每天注射一般劑量的兩倍以上，持續期間有時可能超過一年以上才能成功。而且最好是抗體剛剛發生時，就要盡快開始執行ITI，才會有高的成功率。抗體常常發生在病友們兩三歲的時候，其執行難度可想而知是更上層樓。但若是等到抗體病友們青少年或成人時期再執行ITI，雖然靜脈注射容易許多，但ITI成功率會低很多，對比其執行的辛苦程度及大量的凝血因子耗用，相當不划算。
血友病是先天性的，但有一種很罕見的狀況，稱為「後天性血友病」。這是因為身體的免疫系統，莫名其妙對自己的凝血因子產生抗體（絕大多數是對抗第八凝血因子），造成突發性且暫時地讓體內第八凝血因子失去功能，臨床上很像A型血友病具有抗體的病友，但是出血現象是成人甚至老年才突然發生，而且不分男女都有機會得到。後天性血友病的發生率，大約每年百萬分之一左右，所以整個台灣一年大概最多發生幾十個，可以說是比先天性血友病還更要稀少。後天性血友病患，止血的處置比照A型血友病的抗體病患，使用繞徑藥物來止血。不同的是，後天性血友病的發生起因是免疫的失調，所以根本解決方法是使用免疫抑制藥物，來消除莫名產生的第八凝血因子抗體。平均治療數個月，多數病患抗體可以消除而恢復健康，少數病患需要更長時間的治療。但在抗體完全消除之前，仍如同先天性血友病且具有抗體者一樣有出血風險。
2種突破困境的現代治療
血友病目前已有安全且有效的凝血因子可以使用，但為了達到零關節出血而避免關節損傷的目標，仍有兩大難題需要解決，一是凝血因子製劑，縱使是長效型，仍需要從小頻繁靜脈注射直至終生，而且保護力仍不完美，只有四成病友可以達到零出血；二是產生抗體的病友，預防注射凝血因子完全無效，免疫耐受引導治療（ITI）執行起來相當辛苦且漫長，也不見得完全成功。
不過，血友病治療隨著科技的突飛猛進，產生了「非凝血因子療法」和「基因治療」兩者非常有潛力突破目前治療困境的療法。
非凝血因子療法
非凝血因子療法，目前有兩類：
1.第八因子模擬藥物
在凝血系統的功能當中，第九因子是活化第十因子的酵素，第八因子則是催化上述作用的催化劑，兩者同樣重要，但所負責的工作不同。日本奈良大學Shima教授靈機一動，認為可以使用非凝血因子的藥物，來取代第八凝血因子的催化功能。經過多年的努力，做出了一個可以同時接合第九因子和第十因子的雙特異性抗體，可以有效地取代第八因子的功能，而且不受病患體內抗體的影響。目前已經在多國包括台灣核准上市，在台灣也被健保核准使用在A型血友病已經產生抗體的病人。
這類藥物以皮下注射的給予，與凝血因子比較起來方便許多，而且半衰期相當長，可以每一到四週施打一次。經過臨床試驗證實，A型血友病患不論有無抗體，使用這樣的藥物都能達到良好的預防性效果，約有八到九成病患能夠達成零出血的目標。不過，仍有極少數病友可能會對這個藥物產生抗體，或是因為不明原因止血效果不佳，需要回到原本凝血因子治療方式。然而，目前這一類藥物僅有一個上市，許多藥廠陸續在研發應用相同概念，但功能更強的類似藥物，未來應該會有多個更新一代的藥物上市，有機會克服對特定藥物產生抗體或療效不佳的問題。
2.血凝再平衡藥物
血凝再平衡藥物的概念，來自於人體內血凝系統中，原先就有凝血因子與抗凝血因子的平衡，讓體內不至於過度出血或血栓。血友病患因為凝血因子缺乏變得容易出血。然而，補充凝血因子的治療方式有其極限。於是科學家們反向思考，設計出能夠拮抗或消除「抗凝血因子」的藥物，負負得正讓整個血凝系統「再恢復平衡」，來達到止血的目的，因此稱為血凝再平衡藥物。
此類藥物目前都尚未被核准上市，仍在進行臨床試驗中。給藥方式以皮下注射為主，半衰期各個藥物不同，用法從每天一次到每兩個月一次不等。除了不需要靜脈注射之外，其最大的特色是，藥效並不針對特定的凝血功能異常。所以不論A型或B型血友病，也不管有沒有抗體，都可以適用，效果也沒有差異。然而，在發展過程中，少數藥物產生了血栓的副作用，甚至有因危及病人生命而終止研發者。然而，血凝再平衡藥物經過持續的努力，已經逐漸找出恰當拿捏劑量的方式，有一個藥物目前第三期臨床試驗已接近完成。其後還有許多藥物努力研發當中，未來前景依然值得期待，也非常有機會帶給血友病友們更多治療選擇及更好的生活品質。
血友病的基因治療
自從美國St Jude 兒童醫院與倫敦大學醫院合作，在2011年底發表了第一個成功的血友病基因治療的人體試驗成果之後，血友病的基因治療終於出現了一線曙光。經過了十多年的研究與反覆的臨床試驗，血友病的基因治療逐漸發展成型。2022年8月，歐盟核准了第一個血友病的基因治療上市，自此基因治療已經正式成為血友病治療的選項之一。期待不久的將來也能成為國內血友病治療的可能選擇。
基因治療的原理，是把正常的第八或第九凝血因子基因，放進血友病病人的身體中的特定細胞裡，讓凝血因子的製造部分恢復甚至回到接近正常。換言之，基因治療並沒有把血友們的基因完全修好，還是可能會遺傳給下一代，但是成功的基因治療，可以讓重度血友們體內的凝血因子濃度達到輕度血友甚至正常人的範圍，不再需要預防注射凝血因子，有可能甚至連接受手術也沒問題。
理論上要把基因送進人體，可行的做法有很多種，目前已經在人體試驗成功的方式，是利用一種對人類不會致病的病毒：腺相關病毒（Adeno-Associated Virus）簡稱AAV，把正確的第八或第九凝血因子基因，借用AAV外殼帶進病人的肝細胞中。目前不論在A型或B型血友病都有相當好的成果，除了安全性上並沒有發現太大的問題之外，也都能成功提升血友的凝血因子濃度，達到不需要進行預防性治療且零自發性出血的程度。也正是因為安全及療效都能過關，首個血友病的基因治療才會被歐盟核准上市。然而，目前的基因治療的成果，到真正能夠治癒血友病仍有一段距離，因為還有以下幾項限制與問題存在，尚待研究與克服：
1.使用族群限制於成人、無AAV抗體及肝臟健康者：
基因治療臨床試驗只在成人進行，因為安全性的考量，目前還不適用青少年、兒童甚至嬰兒。AAV是個不會致病的病毒，所以有不少人可能曾被AAV感染過而不自知。感染過AAV就會在體內產生對抗AAV的抗體，於是就無法接受以AAV為載體的基因治療。基因治療針對肝臟細胞投入基因，所以肝臟已經不好的血友們被臨床試驗以安全為由排除，可能也不適合使用。
最後，已經對凝血因子有抗體的病友，不確定療效可能有多少，目前也還不適合。但是已有動物實驗證明，基因治療有可能可以發揮類似ITI的效應，所以針對已有凝血因子抗體的病友，也已經有臨床試驗正在進行中，未來有可能不是個基因治療的限制。
2.療效在個體間的差異與不可預期性：
雖然目前的基因治療達成零出血完全沒有問題，但是會產生到多高的凝血因子，則因某些還不甚了解的理由，個體差異非常大。接受同一個基因治療，使用相同劑量，結果可以相差許多倍。有人僅到輕度血友病的程度，產生大約10-20%左右的凝血因子，雖然不需要預防性注射，但仍要小心創傷出血；同時卻有人凝血因子可以表現超過100%，不只開刀創傷都沒問題，甚至高到臨床上擔心可能引發血栓的程度，目前還沒有任何方式，可以預測個體之間基因治療效果的差異。
3.免疫動員與免疫抑制劑使用
以AAV為載體的基因治療，存在一個問題，在於身體的免疫細胞可能會動員，破壞被投入基因的肝細胞。因為對身體而言，基因治療就像是被AAV病毒感染一樣。被投入基因的肝細胞比例很低，只佔不到所有肝細胞的1-2%，這些肝細胞破壞對身體健康幾乎沒有影響，但是卻會讓基因治療的效果付諸流水。要阻止這樣的免疫動員反應，必須在基因治療後的半年到一年內，非常密集地抽血監測肝臟指數及凝血因子濃度（一般需要至少每週一次）。才能精準的在免疫有動員跡象時，給予免疫抑制藥物，來避免基因治療的成果被免疫破壞。除了密集監測對病友來說，得時常到醫院抽血，相當麻煩之外，免疫抑制藥物本身也有副作用，在臨床試驗中也有極少數，因使用免疫抑制藥物而產生嚴重感染的案例，等於間接也可以算是基因治療所造成的問題。
4.可能無法終生有效
這大概是所有基因治療的問題中，最令人沮喪的一點了。以現行眾多的血友病基因治療臨床試驗成果來看，雖然各個都能夠維持相當長的時間，但有些效果在第二年後就會開始逐漸下降，推測是被投入基因的肝細胞自然代謝凋亡的結果。以凝血因子濃度下降的速度估算，有可能基因治療的效果只能維持五到十餘年左右，似乎無法維持終生有效。這也讓原本預期可以「治癒」血友病的基因治療，失去其最吸引人之處。雖然能夠持五到十年，不需要任何其他血友病治療，也是個很了不起的成就，但是我們可能要等到未來的技術再次突破躍進，才有機會發展出能夠真正「治癒」血友病的療法。
筆者身為中生代的血友病治療醫師，見證從血友病以血漿製劑治療，逐漸發展到長效基因工程合成凝血因子，到目前百家爭鳴，蓬勃發展中的非凝血因子藥物以及基因治療藥物。隨著醫療科技進步，一步步減輕這個病對血友們人生的磨難，逐漸改善他們的生活品質，解開一個又一個由疾病加諸於他們身上的枷鎖。當然，也承蒙健保署能夠給付各種血友病治療藥物，讓病友們接受治療時，不用承受巨大的經濟壓力與負擔。雖然到目前為止，所有的治療都仍未臻完美，但此才是更需要我輩持續努力之時。期待未來每位血友病友們都能與所有人一樣健康成長，享受人生，並能夠無所顧忌的自由追逐自己的夢想。唯有達成如此目標，才是血友病真正治癒之日。
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