張金堅／為什麼癌症治療會出現抗藥性？看懂6種抗藥性機轉

前言

「化學治療」(chemotherphy)這個名詞首先由諾貝爾獎醫學獎得主，德國科學家保羅•埃爾利希(Paul Ehrlich)於1900年代首先提出而後沈寂很久，癌症治療一直由「手術」及「放射線」治療主宰，一直到1960年代以後，化學治療才廣泛加入癌症治療行列，及至20世紀末期標靶藥物崛起，在B細胞淋巴瘤、乳癌、肺癌、大腸癌等相繼有適用的標靶藥物問世，及至近年來亦有熱門的免疫治療藥物，儘管各類癌症治療藥物蓬勃發展，但仍然會出現抗藥性，也就是藥物失效，造成癌症復發或轉移，使病情惡化甚或死亡，所以針對抗藥性的議題，引起大家的關注與重視。

腫瘤化療抗藥性機轉具多樣性

一般而言，不管是化療、標靶治療對癌細胞造成的毒性，就是期待此等藥物在癌細胞內之濃度較高，可以對大量增生癌細胞一舉殲滅，甚至對於比較頑固，而且原始的腫瘤幹細胞一併毒殺，其毒殺作用，大都是造成細胞凋亡(apoptosis)，細胞凋亡為一種細胞程式化死亡(programmed cell death)，但有時侯，不如預期，初期用藥有效，後來卻產生抗藥性，到目前為止，腫瘤抗藥性的機轉非常多樣，相當複雜，以下針對較重要而且常見的抗藥性機轉作簡介：

(1)將藥物自細胞排出(drug efflux)：早在1983年Kartner博士等人，就發現細胞表面的蛋白質p-glycoprotein，會與ATP結合，獲得能量，可以將化療藥物排出細胞外，使化療藥物無法留在癌細胞內將癌細胞毒殺，其研究結果發表在國際盛名Science(科學期刊)。目前這種蛋白質至少有15種，可使化療造成抗藥性，特叫多重抗藥性(MDR)蛋白。

(2)細胞凋亡途徑(apoptosis pathway)失靈：一般而言，不論化療或標靶治療，其藥物的作用，會使癌細胞凋亡，但人體有時會出現抑制細胞凋亡的因子(如Bcl-2、Bcl-XL及IAP等)使得粒線體的通透性不增加，那麼細胞色素α(cytochrome C)及凋亡蛋白酶(caspase)無法釋放，使細胞凋亡的路徑受到抑制，因而產生抗藥性。

(3)DNA修補系統過度活躍：腫瘤細胞因DNA修補系統發生突變，使修補系統過度活躍，腫瘤細胞之凋亡程序受到抑制，化療或標靶藥物便無法毒殺癌細胞，進而產生抗藥性。

(4)致癌基因活化或抑癌基因去活化：祇要致癌基因活化或抑癌基因去活化，則癌細胞的訊息傳遞路徑不受限制，因而造成癌細胞大量增生，如乳癌PIK/Akt/mTor之訊息傳遞就是典型的例子。

(5)腫瘤幹細胞的存在：一般認為腫瘤幹細胞是發展成腫瘤之最原始的細胞，它高度表現像p-glycoprotein的抗藥性蛋白，它可活化癌細胞DNA修補能力，對細胞凋亡亦有抗性，所以對癌症的治療藥物有很強的抗藥性，所以化療藥物可以殺死腫瘤中大部分的癌細胞，但對極少數的腫瘤幹細胞無法毒殺，致使腫瘤縮少一陣子後，可能沒有被殺死的幹細胞再度增生又使腫瘤變大甚或轉移其他器官。

(6)腫瘤微環境缺氧：絕大多數腫瘤的微環境多少都有缺氧(hypoxia)狀況，腫瘤缺氧的狀態下會刺激產生缺氧誘導因子HIF(hypoxia-inducible factor)，HIF會造成許多影響，而使腫瘤細胞延長存活，產生抗藥性。這些影響包括：代謝功能改變、多重抗藥性蛋白質的過度表現、細胞凋亡的抑制等，這些也都造成抗藥性的原因，另外缺氧可能也與癌症進展造成遠端轉移有關聯，因為HIF可以影響上皮細胞轉型成間質細胞(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)、細胞遷移(cell migration)、建立有利於轉移的利基(pre-metastatic niche)。

結語

我們都知道癌症治療可能產生抗藥性，而抗藥性的機轉具有多樣性，所以針對不同癌症產生不同機轉的抗藥性，如何因應、如何調整或改變藥物，仍是一大挑戰與困境，唯有透過對抗藥性機轉的深入研究，才有機會破解它，然而可以想見的是，抗藥性機轉的複雜性，有如一卷綿密的漁網，需要努力的抽絲剝繭才有可能釐清彼此的關聯性，也才有機會在這場抗癌戰爭中取得勝利，當今二十一世紀，已邁入精準醫學及個人化醫療的時代，癌症治療自不例外，已經慢慢改變過去傳統「一體適用」(one size fit all )之標準療法，而是根據每位癌友個別狀況做量身訂製之個人化的用藥選擇，如此可以達到療効極大化、副作用極小化、如有抗藥性產生亦可適時調整改變用藥，進而提升活存率，降低死亡率，更重要的是讓癌友在治療過程中免受治療期間因為副作用造成之痛苦，使生活品質提升，相對地，也減少不必要的醫療浪費，此乃癌友之福。

癌症治療 化療 標靶藥物 張金堅

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