張金堅／加速癌細胞惡化 這些邪惡鄰居是助紂為虐的禍首

過去對於癌症的研究，都著重在癌細胞本身，然而近年來，許多研究發現，腫瘤細胞旁邊的細胞外基質及間質細胞等，與癌細胞之間有密切關係。算是腫瘤細胞周邊的鄰居與環境，統稱腫瘤的微環境，這些鄰居與腫瘤細胞互動頻繁，互相支援，反而使癌細胞更加惡行惡狀，大肆擴展，甚或造成轉移，至於細胞外基質及間質細胞到底是什麼？包括哪些？對癌細胞的作用如何，分述如下：

（１）腫瘤相關巨噬細胞：

是一群多樣性細胞，主要來自腫瘤周邊組織或骨髓，分二種型態：Ｍ１及Ｍ２，在腫瘤早期大部分為Ｍ１，可以抑制腫瘤生長，但Ｍ２反而促進腫瘤生長，一般認為腫瘤在組織缺氧情況下，可以誘發Ｍ２之增加，其腫瘤惡性度反而增高，預後不佳。

（２）腫瘤相關纖維母細胞：

此等長在腫瘤附近的纖維母細胞，與一般纖維母細胞不同，他會受一些生長因子的活化，而會分泌血管上皮生長因子，促使血管新生，使腫瘤變大。至於為什麼變成作惡性多端的纖維母細胞，其原因尚不明，有待進一步的研究與探討。

（３）腫瘤附近新生血管：

在1971年，Folkman醫師提出一個嶄新的概念，認為所有腫瘤的生長都需要有新生血管的產生，而後新生血管成了一門顯學。一般認為正在長大的腫瘤需要氧氣與養分，而這需要有新生血管來運送。這些新生血管的結構與一般血管不同，其血管外被細胞與血管周邊細胞是有缺口的，且通透性較大，也就是有漏洞、不緊密的血管系統。所以如何抑制血管新生使腫瘤不致坐大變成非常重要。

（４）細胞外基質：

細胞外基質並非細胞成分，其組成很複雜，包括有膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多醣、生長因子、蛋白酶，以及位在細胞表面，負責黏附細胞到細胞外基質的黏附分子，如integrin(整合素)、其在腫瘤生成中占有很重要的角色，其生理作用參與了細胞生長、分化、附著、移動、血管新生，而在腫瘤微環境中，它可以加強腫瘤細胞的存活、遷移、侵入，因而促進腫瘤的轉移。

（５）腫瘤附近的免疫細胞：

在腫瘤生成時，從骨髓移動出來並浸潤在腫瘤的中間及附近；其功能包含，促進腫瘤血管生成、破壞樹突細胞的抗原呈現、抑制T細胞活化、促進M2腫瘤相關巨噬細胞增生、抑制NK細胞的細胞毒殺作用等。另外在腫瘤附近有很多這些浸潤淋巴球，與腫瘤免疫息息相關，隨著醫學進步，才開始發現「免疫查核點」的重要性。免疫查核點的分子有點像是免疫系統的煞車，負責抑制免疫的過度反應，而癌細胞非常狡猾地利用這些免疫查核點的分子來抑制免疫系統，逃脫免疫細胞的攻擊，使腫瘤越長越大。

目前有許多的免疫查核點分子被發現，包括：CTLA-4 會降低T細胞對腫瘤細胞的攻擊；PD-1/PD-L1 則會讓在腫瘤周圍的免疫T細胞處於沉默(不活化)的狀態，不去攻擊癌細胞。

因此，科學家發現如果能設計針對癌細胞的「免疫檢查點抑制劑」，便可喚醒原本沉睡的免疫系統來對抗癌細胞。經過大型臨床試驗證明：免疫查核點抑制劑的抗癌療效比先前的刺激免疫反應的藥劑來得有效。如三陰性乳癌，在2018年第一次證明了使用免疫查核點抑制劑(Atezolizumab)搭配化學療法進行轉移性三陰性乳癌的第一線治療，相較於標準對照(傳統化療)組別，能明顯增加存活期，且這樣的免疫療法的效益在有表現PD-L1的患者中效益更為顯著(大約有40%三陰性乳癌病患有PD-L1的表現)。這也是對三陰性乳癌提供另一項有效藥物的選擇。

結語

腫瘤微環境在腫瘤的生成、進展、侵犯、轉移扮演相當重要的角色，其組成也是相當複雜，包括腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關纖維母細胞、細胞外基質、血管新生、腫瘤浸潤淋巴球等，還有許多的細胞激素或生長因子構成一個極其複雜的網絡。目前已經有相當多的研究藥物是以腫瘤微環境當做標靶，希望可以達到抑制腫瘤生長，甚至是殺死腫瘤細胞，將來可以掌握腫瘤附近的邪惡鄰居，對癌症治療想必會有很大的幫助，以嘉惠更多癌症病人。

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張金堅