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若無法正確辨認病毒反而可能帶來危險 曾困擾新冠疫苗開發者的兩條路徑

輝瑞大藥廠和德國BioNTech共同研發的COVID-19疫苗。
輝瑞大藥廠和德國BioNTech共同研發的COVID-19疫苗。
美聯社

聽健康

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要讓疫苗發揮功效,理想情況下應該把疫苗設計為棘蛋白的高腳杯形狀。受過訓練的免疫系統會在棘蛋白變形成可以刺穿細胞的彈簧刀形狀前發動攻擊。運氣好的話,就能破壞病毒強大的對接機制。

對於在實驗室將活體新冠病毒去活化,藉以製造疫苗的公司而言,用來剝奪病毒攻擊力的方法,如使用甲醛或極端高溫,有可能阻止疫苗完美地複製棘蛋白的高腳杯形狀。

但是對BioNTech,以及那些希望透過提供遺傳指令讓人體自行複製棘蛋白的人來說,困難之處在於蛋白質的結構天生就不穩定。當mRNA傳遞棘蛋白的序列(也就是棘蛋白的製造藍圖)時,人體最後可能產生結構稍有不同的蛋白質,而不是讓疫苗發揮作用所需的蛋白質。

如果人體的武力部隊無法正確辨認冠狀病毒,那麼可能造成疫苗無效。

這也可能帶來危險,1960年代的RSV災難,以及MERS和SARS原型疫苗的不幸故事,正是因此而起。

幸好,埋首苦讀研究資料的那個週末,吳沙忻發現距離梅因茲六千四百公里之外有位仁兄,他的職業生涯致力於穩定病毒抗原的結構,希望研究人員最後能藉此開發出對抗RSV、HIV和其他病原體的有效藥物。他就是葛拉漢(Barney Graham)

▌盟友

美國國家衛生院(National Institutes of Health,NIH)資深免疫學家和病毒學家的葛拉漢,來自堪薩斯州,家裡開設養豬場。他原本念的是數學,最後把注意力轉向了生物學。

葛拉漢(Barney Graham)。<br />圖/截自<a href="https://en.wikipedia.org/wiki/Barney_S._Graham" target="_blank">維基百科</a>
葛拉漢(Barney Graham)。
圖/截自維基百科
1980年代,在目睹愛滋病大流行肆虐之後,葛拉漢便著迷於瞭解HIV和其他惱人的病毒,如RSV。當他意識到是蛋白質變形阻礙了疫苗的效力,讓免疫系統狙擊手難以分離出攻擊目標時,他開始嘗試穩定蛋白質的形狀。2012年,利用現代生物工程技術,葛拉漢設計出一種可以保持「融合前」形狀的抗原,終於為開發安全的RSV疫苗帶來了希望。

隨後,葛拉漢試著對MERS病毒做同樣的事,他所利用的檢體來自一位產生類流感症狀的博士生。當時這位博士生剛從沙烏地阿拉伯的麥加朝聖歸來,而沙烏地阿拉伯就是MERS病毒最先被人發現的地方。

透過策略性地僅置換棘蛋白序列中的兩個胺基酸,葛拉漢得以穩定棘蛋白的結構,並誘發出更為強烈的抗體反應。在1月的那個週末,吳沙忻正是讀到了這一項突破性的進展,並立刻認定這對成功開發出新冠病毒疫苗來說有潛在的重要性。

吳沙忻並不清楚葛拉漢是否已經開始研究新冠肺炎,但上海新型冠狀病毒的基因序列跟MERS病毒約有54%的相似度,這樣的相似度已足夠吳沙忻做出一些有根據的猜測。進一步檢視這兩種病毒的基因組,吳沙忻意識到葛拉漢的方法或許也能穩定武漢冠狀病毒的蛋白質結構。利用這項設計,BioNTech的疫苗不僅更有機會發揮效用,還能避免可怕的抗體依賴性增強現象

身為腫瘤免疫學家的吳沙忻,從來沒有和專長領域在傳染病的葛拉漢碰過面。經過一番研究,吳沙忻發現葛拉漢和莫德納這間mRNA公司有合作關係,而莫德納也已經大張旗鼓地宣布他們正在研發冠狀病毒疫苗。但吳沙忻說自己並未因此感到困擾,他說:「我相信我可以依靠科學家同僚的責任感。」吳沙忻毫不猶豫地發了一封電子郵件給葛拉漢,自介之外,也懇求對方提供學術上的幫助。

令人開心的是,葛拉漢很快就回信了,後續雙方也透過電話和電子郵件進行了友善的交流,討論手邊和新冠病毒棘蛋白構形有關的證據。碰巧,自從1月11日新型冠狀病毒的基因序列上傳之後,這位美國國家衛生院的科學家確實一直對此進行鑽研(事實上,葛拉漢就是推動公布序列的重要研究人員之一)。兩人的對話中,葛拉漢直爽地提供吳沙忻所需要的資訊,也就是分子版的保險箱密碼。

「我感覺得出來吳沙忻是一位傑出的科學家,」留著灰色山羊鬍的葛拉漢如此說道,他的辦公室裡擺著病毒蛋白質的立體模型。葛拉漢說:「我只是告訴他,如果要製造疫苗我會怎麼做,編號九百八十六和九百八十七的位置應該可以穩定棘蛋白。」

葛拉漢把跟莫德納產生專利衝突的問題擺在一旁,「我是公務員,」這位此時已退休的資深研究人員如此說道:「這麼做的原因全是為了讓事情進展得更快、更好。」至少,葛拉漢說自己和美國生技公司的關係比較偏向概念性的合作,而他也跟美國國家衛生院轄下傳染病機構的領導人佛奇討論過,如果能幫助全球擊敗這個新型冠狀病毒,他們應該把美國政府機構的專業知識公諸於世。

葛拉漢回憶道:「這場疫情感覺是個危機,我們內部做了決定,不會過度擔心智慧財產或機密的問題。」隨後,BioNTech的業務開發團隊和美國國家衛生院互相交換資訊,同意彼此的合作關係。

然而,對於棘蛋白的偵查,此時還有很長一段路要走。做了更深入的研究之後,吳沙忻發現研究人員之間意見分歧。

新冠病毒感染細胞示意圖。路透/alamy
新冠病毒感染細胞示意圖。路透/alamy

▌兩種方式大PK

許多人主張在疫苗中複製完整的棘蛋白,有些人認為僅複製其中一小部分,也就是所謂的受體結合區域(receptor binding domain,RBD),會是更好的方式。受體結合區域是棘蛋白最尖端的部分,就是這個區域讓棘蛋白能夠發揮功能,緊扣住肺細胞上的特定受器。理論上,對許多疫苗開發者來說,製造僅複製受體結合區域的疫苗會讓事情變得簡單許多。他們只需要在疫苗提供的「通緝犯海報」上重新畫出敵人一小部分的面容,而不需要畫出一模一樣的棘蛋白。

這種方法的擁護者認為,如此一來,除了疫苗的製程變得更容易,產生較少的基因「垃圾」(這樣的疫苗僅含兩百個胺基酸,也就是蛋白質的建構單位,而非完整棘蛋白的一千兩百個胺基酸),還可以縮小目標範圍,大幅降低產生抗體依賴性增強現象的風險。棘蛋白的其餘部分不會受到抗體反應的影響,進而把抗體上Y型突起(也就是恆定區)幫助病毒入侵細胞的機會降到最低。

此外,免疫反應愈集中,抗體中和個別棘蛋白(一個病毒顆粒上有二十五到四十個棘蛋白)的機會就愈大。鎖定受體結合區域,可以防止病毒上較不重要的部分造成免疫系統軍隊分心,迫使它們專注在最重要的事情上:把敵軍入侵健康細胞所用的武器尖端給弄鈍。

這種做法的支持者不乏一些科學界的重量級人物,特別是中國疾病預防控制中心的主任高福,是一位曾就讀牛津大學和哈佛大學的免疫學家。

高福和葛拉漢是舊識,這幾個禮拜以來,他們一直在討論各自支持的不同方法。葛拉漢相信他的設計,那就是「利用結構穩定的完整棘蛋白」,還是比較好,但他試圖委婉地說服吳沙忻改用針對受體結合區域的方式製造疫苗,他說:「我想幫助高福。」

莫德納要以完整的棘蛋白來製造疫苗,葛拉漢認為如果有其他人去嘗試另一種選項,對這個世界是件好事,畢竟誰也說不準這或許是更好的方法。他根本不知道BioNTech要製造一種面面俱到的疫苗。

葛拉漢的論點吸引了吳沙忻。他知道受體結合區域是所謂的「突變熱點」,假設病毒如常地開始出現變種,以完整棘蛋白製造的疫苗,效力可能會維持得較好,效用時間較長。

※ 本文摘自《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》。


《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》

作者:喬.米勒, 吳沙忻, 厄茲勒姆.圖雷西

譯者:陸維濃

出版社:天下文化

出版日期:2022/03/31

《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》書封 <br />圖/天下文化提供
《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》書封
圖/天下文化提供

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