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「莫德納要不是獲得巨大的成功,就是徹底失敗」mRNA技術何以能在新冠危機中異軍突起?

2022-01-05 16:03聯經出版 作者/布蘭登・波瑞爾

莫德納疫苗。路透社
莫德納疫苗。路透社
在一月第三個星期的瑞士達弗斯(Davos),街道上的積雪堆得老高,世界經濟論壇(WEF)正在這裡舉行,地區的機場私人飛機的交通如此擁擠,以至於附近的軍事基地為它們開放一條飛機跑道。至少有一百一十九名億萬富豪被列入二○二○年的賓客名單,他們將演講有關改變世界的大構想,並和世界領袖以及較低經濟階級的與會者閒聊,包括十幾歲的氣候活動份子格蕾塔‧童貝里(Greta Thunberg)和大提琴家馬友友。

在前一個星期,一些新聞主播稱為「武漢流感」的新病例從四十一例激增到二百八十二例,還有少數確診的感染出現在泰國、日本和南韓。當財經新聞網CNBC的一名記者對英國大藥廠阿斯特捷利康(AstraZeneca,簡稱AZ)的執行長蘇博科(Pascal Soriot)提到這個話題時,他似乎很鎮定。他回答說:「現在看起來疫情似乎控制得很好。」被問到這個冠狀病毒對經濟潛在的衝擊時,另一家全球頂尖疫苗製造商賽諾菲(Sanofi)的執行長韓保羅(PaulHudson)轉變話題,談起他公司的季節性流感疫苗為公司帶來了可靠的獲利。「我們盡力確保能生產足夠數量的疫苗。」他說。備受尊敬的美國公司默克(Merck)告訴CNBC,它將等候世衛組織的指示。

大致說來,大藥廠的結論是,追逐新興的傳染病無利可圖。正如默克和賽諾菲從自身在伊波拉和茲卡病毒的第一手經驗學到的,大多數疫情爆發都是很嚇人、佔據報紙頭版的事件,但很快就被人們完全忘記,至少在未受直接影響的人身上是如此。疫苗得花數億美元開發,且通常耗時數年、甚至數十年才能推出市場。很少疫苗的經歷如同默克一九六七年的腮腺炎疫苗一樣,它在四年內開發出來並獲准上市,直到今日還需求殷切。

一旦短暫的流行過去,就沒有人可以試驗你開發的疫苗,而且更重要的,也沒有人會購買你的疫苗。

來自政府和基金會的外部資金─如果有的話─將很快枯竭,開發計畫將被擱置。高薪聘請的科學家將回到那些賺錢的計畫,恢復被打斷的生計。所以,何必強求?

莫德納執行長班塞爾抵達達弗斯前,早已清楚疫苗開發很少有成功的紀錄,他此行只有一個目標:確保為公司發展的冠狀病毒疫苗取得資金。班塞爾戴著工程師常戴的那種金屬框眼鏡,在剪裁合宜的西裝下有著長跑健將的身體。他從三十幾歲就參加達弗斯的年度會議,所以能完全融入這個環境。現在四十幾歲的他本身不是億萬富豪,但身價也相當可觀。如果那一年有一本書與他形影不離,那就是前迪士尼公司執行長羅伯特‧艾格(Robert Iger)寫的《我生命中的一段歷險》(The Ride of a Lifetime)。艾格在書中寫到,打安全牌在企業世界中絕對無法讓人成功:「真正的創新只發生在人有勇氣的時候。」

正如葛拉漢決心證明疫苗設計在他的病原體預防模式下可以進展的比以前快,班塞爾看到一個機會可以展現他的公司擁有的一種技術─信使RNA(messenger RNA,mRNA)─能讓這種設計比競爭者更快實現。從一九八○年代以來開發的大多數疫苗依賴一種模糊而耗時的程序,就是在一個裝滿基因工程化細胞湯的大不鏽鋼桶裡培養病毒蛋白。莫德納的方法是只把製造那些蛋白所需的指令遞送給人體細胞。這種疫苗就像冠狀病毒本身,會劫持我們細胞裡已經存在的機制。

你可能知道你的基因組─基因的總和─是包含在DNA裡,而DNA的形狀則像雙鏈的螺旋,其結構好像扭轉的繩梯。第二鏈扮演第一鏈的備份硬碟,形成包含你生存所需的所有基因一個重複而持久的存檔。例如,一個基因描述如何製造胰島素,是一種控制血糖的酵素;另一個基因決定你眼睛的色素數量。細胞核裡交纏的二十三對染色體是以DNA組成,但DNA在細胞內其實並沒有做多少事,做事的是DNA過度活躍的搭檔mRNA,mRNA會在恰當的時機讓那些指令化為行動。

當一個特定的基因需要被表達─也就是轉變成蛋白─時,DNA的雙鏈會暫時解開交纏,像拉鏈那樣拉開。然後像Scrabble字母般浮在細胞中的核苷酸,會沿著這些暴露的鏈自動安排,形成一個對應於特定基因的mRNA。然後這些短暫存在的單鏈分子衝出細胞核,並與核醣體連結,核醣體就是看起來像層疊煎餅的細胞工廠。在核醣體工廠裡,那些mRNA遞交拼接所需蛋白的指令。

莫德納的疫苗破解這個程序,把合成的mRNA直接送到細胞內。核醣體不在乎那些外來的mRNA來自何方。一連幾天─也許長達一星期,直到那些mRNA鏈腐壞─核醣體遵循它們的指令並產出蛋白。那個蛋白扮演一個假分子,讓身體能練習它的免疫反應。

這是一個很令人振奮的創意,但它行得通嗎?mRNA從未在世界任何國家獲准用於人體的疫苗或藥物,莫德納的財務前途完全看能否達成這個目標。在二○一八年十二月,該公司在股市的首次公開發行股票規模創下全球生物科技業的最高紀錄,使公司估值達到七十五億美元。除了傳染病疫苗外,該公司的開發計畫中包括在罕見的基因疾病和癌症採用mRNA原理的治療法。但在莫德納創立至今的十年間,它從未在市場上成功地推出一項產品,在生物科技圈裡,對莫德納的懷疑逐年升高。一位頗具影響力的藥品界部落客曾批評說:「唯一可以確定的是他們PowerPoint投影片的說服力。」

莫德納疫苗。路透
莫德納疫苗。路透

這些話班塞爾全都聽在耳裡。批評者把他描繪成一個殘暴、不輕易饒恕、只關心股價的老闆─但這與最了解他的人對他的看法並不相符。他的惡意批評者忽略的是那些偉大的構想─那種可以改變世界、拯救世界的構想─需要花大錢,當然更不用說需要一個有足夠技術和足夠動機去籌措它們的人。

班塞爾總是說,莫德納要不是獲得巨大的成功,就是徹底失敗。沒有其他可能。

班塞爾入住他在達弗斯擁擠的歐式旅館房間後,立即發出一封電子郵件給一個可以幫助他達成任務的人:一位名叫理查‧哈契特(Richard Hatchett)的美國醫生,他也在達弗斯。哈契特主持流行病預防創新聯盟(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations,CEPI),是一個總部設在挪威、由蓋茲與梅琳達基金會(Bill and Melinda Gates Foundation)在伊波拉和茲卡疫苗上市失敗後創立的組織。還有其他全球組織提供救命的疫苗給需要的國家,但流行病預防創新聯盟專注在為下一個流行病─X疾病─做準備。哈契特一直在密切觀察冠狀病毒的疫情,而他的幕僚之一已經與葛拉漢討論過。「過去二十年來我學到的每一件事都讓我感到很焦慮。」哈契特說。他看到班塞爾寄來的電子郵件後,回信答應立即會面。

哈契特有著雪白的頭髮和沒有血色的削瘦臉孔。他從機率的觀點來看待病毒世界。在與班塞爾會面時,哈契特表達他對武漢疫情爆發的擔憂。還沒有人能確定這種未命名的新型冠狀病毒有多大的傳染力,不過哈契特從流感的數學模型中知道,一旦新病毒株感染了三十到五十個人,一場大流行將無可避免,除非採取特殊的應變措施。如果這種新型冠狀病毒也適用此一模型,那麼世界已經遲了一步。

班塞爾向哈契特報告莫德納準備生產第一批臨床疫苗的最新狀況。他最近做了一次粗略的計算,並得到自己也很驚訝的結果。他發現莫德納可以使用該公司用於個人化癌症治療的小規模設備,生產第一批用於人體安全試驗的疫苗。這可以讓成本從原本三百萬到五百萬美元降至一百萬美元以下,確實很划算。

即使在會面前,哈契特和他的團隊就希望能參與這項試驗,並已迅速組織一個小組座談會以吸引注意。一月二十三日星期四下午,哈契特在外觀極其摩登的達弗斯會議中心宣布,流行病預防創新聯盟將提供莫德納一百萬美元,以生產首批用於國家衛生研究院第一期試驗的疫苗。輪到班塞爾說話時,他帶著法國腔以平易近人的方式解釋該公司採用的技術。他說那就像一套軟體,只需要為最新的病毒疫情做更新。

有人問他,他認為需要多長的時間推出疫苗。

「我還沒有時間表,」班塞爾說:「以前沒有人這麼做過。」

當班塞爾和哈契特陸續走出會議室時,他們用手機檢視來自中國的最新消息。武漢的高鐵火車站擠滿了旅客,他們穿著羽絨外套,戴著口罩,爭搶著想搭上最後一班離開這個城市的火車。機場已經關閉,當局已開始封鎖主要道路。電影院已關門、網路咖啡廳已斷線,雜貨店的貨架空蕩蕩。湖北省各地現在有超過五千萬居民的行動受到限制,中國最大的節日假期農曆春節,已被正式取消。

在記者會兩天後,班塞爾發出一封緊急訊息給葛拉漢、佛奇和疫苗研究中心主任馬斯科拉。「我已縮短我在歐洲的行程,明天將飛回美國。」他寫道。他將直接到華盛頓特區為臨床試驗擬訂策略,並已開始尋求額外的政府資金。「我們現在需要投資,以便擴大mRNA製程的規模。」他寫道:「所以有許多要談的事,但我們會搞定。」

國家衛生研究院領導的團隊仍在努力為前臨床試驗培養修改過的刺突蛋白,包括確保它已相當穩定;另一方面,莫德納的科學家、工程師和技術人員,正在趕超製造mRNA疫苗本身的進度。每一批疫苗都必須檢驗以確保RNA與初始的基因序列相同,最終的疫苗也必須妥善地消毒和確保安全性。莫德納推出臨床級候選疫苗最快的時間紀錄是十個月,那是一款茲卡疫苗。在冠狀病毒計畫的頭幾天,該公司資深董事漢米頓‧班尼特(Hamilton Bennett)問一位團隊成員,計畫的時程表會是如何。他得到的回答是:一百二十天。「那太瘋狂了。」他說:「你確定嗎?」不確定,實際上他們只是希望儘快製造出疫苗。團隊成員決定他們將夜以繼日地工作,並且每星期工作七天。「病毒不休假的。」一名工程師告訴班尼特:「所以我們也不能休假。」不久後,工程師把他們的時間表縮減一半到六十天。如果動物試驗進行順利,到了三月就會有一種可用來進行第一期試驗的疫苗。

班塞爾並非唯一跟病毒賽跑的人,如果他在自己的記者會後打開電視,他將看到格瑞格里‧葛倫(Gregory Glenn)的臉。葛倫是另一家生物科技公司Novavax的科學長,他正接受彭博新聞和CNBC的訪問。葛倫坐在他位於馬里蘭州蓋瑟斯堡(Gaithersburg)的公司總部一張桌子後,穿著西裝外套和未扣第一顆鈕扣的牛津襯衫。「我必須承認這是很令人興奮的時刻,」葛倫說:「這將是個測試案例。」他說,Novavax已加入冠狀病毒疫苗競賽。

如果莫德納是疫苗世界的蘋果公司,一家人人稱羨、既酷炫又資本滿溢的公司;那麼Novavax就是諾基亞(Nokia),一家仍然在賣東西、但你不確定有誰在買的舊公司。該公司註冊商標的封裝(encapsulation)技術Novasomes,是以延時釋放機制開發的顯微脂肪泡泡,用在雞隻的疫苗,但它們證明用在一種護膚產品「Nova肌膚保養系列」(Nova Skin Care)更有價值。而拜它們綿密的口感所賜,Novasomes最終被用在低脂肪的女童軍餅乾上,和理察‧西蒙斯(Richard Simmons)的西蒙斯九七%無脂肪餅乾。三十年後,Novavax已放棄Novasomes產品,但仍嘗試─但未成功─在市場上推出一種人類疫苗。

該公司專注於蛋白質次單元疫苗(protein-subunit vaccines)。和莫德納的mRNA疫苗─傳遞如何製造刺突蛋白的指令給身體細胞─不同,Novavax的疫苗傳遞刺突蛋白本身。蛋白質次單元疫苗發明於一九八○年代的基因工程革命期,而雖然它們的製造需要的時間比mRNA疫苗來得長,但這種技術有很可靠的紀錄。你可以在各種有機體裡培養病毒蛋白,從大腸桿菌細菌到菸草株都可以。回顧一九八○年代,在出任Novavax疫苗發展部主管之前很久,高爾‧史密斯(Gale Smith)就已發明一種用於最快、最奇怪的平台技術:毛毛蟲卵巢細胞。不管什麼時候有任何傳染病疫情爆發,包括從豬流感到伊波拉等,Novavax就會在這些細胞中製造一種候選疫苗,並發布連串的新聞稿來拉抬一下它的股價。但每一次公司都讓投資人失望,也讓自己失望。這一次,葛倫和史密斯希望結果會有所不同。

※ 本文摘自《疫苗戰爭:全球危機下Covid-19疫苗研發揭密,一場由科學家、企業、政府官員交織而成的權力遊戲與英雄史詩》。


《疫苗戰爭:全球危機下Covid-19疫苗研發揭密,一場由科學家、企業、政府官員交織而成的權力遊戲與英雄史詩》

作者:布蘭登・波瑞爾

譯者:吳國卿, 王惟芬, 高霈芬

出版社:聯經出版

出版日期:2021/12/02

《疫苗戰爭:全球危機下Covid-19疫苗研發揭密,一場由科學家、企業、政府官員...
《疫苗戰爭:全球危機下Covid-19疫苗研發揭密,一場由科學家、企業、政府官員交織而成的權力遊戲與英雄史詩》書封。 圖/聯經出版提供

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