張金堅 相關文章

• 2024-06-28 醫聲.Podcast

  🎧｜咖啡這樣喝不僅養身還能促進好菌，這「5種人」要小心不能亂喝

  現代人咖啡成癮已不是新鮮事，截至2023年為止，台灣一年賣約28.5億杯咖啡，驚人的黑金經濟，顯見大眾的熱愛。乳癌治療權威、台大醫學院外科部名譽教授及乳癌防治基金會董事長張金堅提醒，早上十點和下午三點，是飲用咖啡最佳時段，每天至多喝三杯；尤其咖啡對心血管疾病、糖尿病等都有正面影響，化療期間也可飲用，不會對治療產生負面影響。🎧立即收聽 按右下角播放鍵↓適量飲用咖啡益處多，「黑金」還能降低罹癌風險張金堅指出，近十年來研究顯示，咖啡的益處多於壞處，飲用適量的咖啡，對心血管疾病、糖尿病等都有正面影響。尤其許多癌症患者，擔心罹癌後是否不能飲用咖啡？他表示，乳癌患者治療後可以適量喝咖啡，特別是賀爾蒙接受體陽性的人，不會增加復發的風險；尤其咖啡對大腸癌、肝癌等癌症有一定的保護作用，在化療期間也可適度飲用咖啡。「過去我從不喝咖啡，學生時代喝過一次，不僅胸悶還肚痛，後來只喝茶和白開水。沒想到退休後，因經常搭高鐵，在高鐵上聞到那股咖啡的濃醇香，喝下竟感覺神清氣爽，就這樣一試成主顧。」張金堅豪爽地說道，強調自己退而不休，生活依舊十分忙碌。自從愛上咖啡後，他不僅品嚐咖啡，還深入研究咖啡的成分和其對健康的影響，發現咖啡中有超過一千種成分，其中咖啡因僅佔1.5%，更含有綠原酸、咖啡酸和奎寧酸等酚酸類成分，是人類攝取抗氧化物的最大來源；抗氧化物還能中和自由基，減少其對細胞的損害，有助於降低罹患癌症的風險。而咖啡中的多酚和益生原，能促進腸道好菌的生長，對乳酸桿菌的生長效果更好。這「五類人」要小心飲用咖啡然而，並非所有人都適合喝咖啡，張金堅也提醒，有以下症狀或疾病的患者，應慎重飲用咖啡：1.心血管疾病患者：過量攝取咖啡因，可能導致心悸或血壓升高。2.胃食道逆流或胃潰瘍患者：咖啡會刺激胃酸分泌，可能加重症狀。3.腸易激綜合症患者：咖啡會增加腸道蠕動，可能加重症狀。4.失眠症患者：咖啡因會干擾睡眠，應避免在下午或晚上飲用咖啡。5.孕婦和12歲以下兒童：孕婦應控制咖啡攝取量；兒童因生長發育尚未完全，不建議飲用咖啡。而大家最擔心的「咖啡因」是否會攝取過量？張金堅建議，每天喝兩至三杯咖啡最適宜，攝取量不要超過400毫克，這樣既能享受咖啡提神效果，又不會對健康造成負擔。尤其可以儘量在早上十點及下午三點時飲用咖啡；適量的咖啡能夠提振精神，但要避免在晚上或臨睡前喝咖啡，容易影響睡眠品質，進而導致失眠。他也提醒，咖啡雖然有很多健康益處，但每個人的體質不同，適量且適時飲用才是關鍵。張金堅小檔案現職：財團法人乳癌防治基金會董事長台大醫學院外科部名譽教授經歷：衛生署桃園醫院院長台大醫院外科部主任中華民國癌症醫學會理事長學歷：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, N.Y.(U.S.A.)腫瘤免疫研究員台灣大學醫學院臨床醫學研究所醫學博士台灣大學醫學院醫學系Podcast工作人員聯合報健康事業部製作人：韋麗文主持人：許凱婷音訊剪輯：蘇湘雲腳本撰寫：許凱婷音訊錄製：蘇湘雲特別感謝：財團法人乳癌防治基金會

• 2024-03-22 名人.張金堅

  「你當醫師，或許就能治好我的病。」父確診開放性肺結核，張金堅受父影響決定執醫，奉為終身志業！

  外科醫學會今年頒發「終身成就獎」給予乳癌基金會董事長張金堅及亞洲換肝之父、高雄長庚榮譽院長陳肇隆，表彰兩位醫界典範四十年來在乳癌治療、肝臟移植等醫學領域的卓越貢獻，元氣網刊出兩位得主專訪，分享他們的生命故事，也紀錄台灣醫療發展進步的軌跡。全方位守護乳癌病友 奉為終身志業 曾獲「癌聯會癌症醫療終身成就獎」、「中華民國醫師公會全聯會台灣醫療典範獎」，張金堅教授在近30年前創立「乳癌防治基金會」，將照護乳癌病友視為終身志業，並成立全台第一跨科別整合醫學會──「台灣乳房醫學會」，緊密結合關懷病友、臨床醫學，成為全方位的乳癌姊妹照護者，堪稱外科醫界典範，獲頒今年台灣外科醫學會年會終身成就獎。張金堅在求學期間靠著清寒獎學金、家教收入完成學業，畢業進入職場後，提攜後進不遺餘力，熱心教學，以「教書不要繁複，而要精簡」等原則，規畫「外科核心一百」臨床敎學方案。另編輯外科住院醫師手冊、外科急救手冊、外科臨床案例及手術圖譜，成為實習和住院外科醫師的學習教科書範本。在醫學研究方面，著重於跨領域的團隊研究，整合台大醫院、醫學院、工學院、電資學院研究人員，完成學界科專大型計畫的研究，6年產學合作，研發專利10項以上，技轉生醫業者，其中包括，台灣首創電腦輔助診斷軟體，促使台灣的醫療生技產業加速升級。此外，張金堅帶領台灣頂尖的醫學人才及物理、力學、材料學、數位資訊等專家，探討血管新生的奧秘，完成「血管新生相關疾病診斷與治療新技術研發」，證實腫瘤及缺血性、發炎性、感染性和免疫性疾病，均與血管新生缺陷有關，研究成果相當具有前瞻性。家貧苦讀 力爭上游的模範生張金堅為早年台灣社會家貧苦讀、力爭上游的模範個案，他在家裡排行老五，出生於1946年，張父因只有小學畢業，謀職不易，格外重視孩子教育，鼓勵六個孩子唸書，堅信只要考上大學，才有機會翻身，脫離貧困。張父在台灣鐵路局擔任「司爐」，主要工作是將煤塊鏟進鍋爐，透過高溫燒煤，讓蒸氣火車往前行駛，因工作環境惡劣，身處封閉空間，空氣裡盡是煤灰，埋下罹患肺結核的因子。張金堅醫師就讀台中一中時，張父確診開放性肺結核，經常大量咳血，被強制隔離在八卦山療養所，家人只能在假日至彰化探望，交談時必須隔著玻璃。當時父親一句「如果你當醫師，或許就能治好我的病。」讓張金堅萌生了執醫意念，第一年考取台大電機系，隔年重考，如願考上台大醫學系。就讀期間，父親因病離世，所以考慮畢業後專攻胸腔內科，拯救更多肺結核患者，以告慰父親在天之靈。矢志刀到病除 專攻乳房外科但在選科前夕，他體悟到「刀到病除」是外科醫師職人精神，對於患者的幫助更為直接，例如，切除惡性腫瘤，就能救人無數，因而換至一般外科，師承當時全台外科權威、被尊稱「雷公」的台大外科主任陳楷模，在恩師引領下，鑽研當時仍屬冷門的乳房外科。1965年考取台大醫科，至1996年晉升台大外科部主任，張金堅醫師是當時台大醫院最年輕的主任。1997年3月8日婦女節當天，張金堅與現任台大醫院乳房醫學中心主任黃俊升師徒兩人，攜手創立「財團法人乳癌防治基金會」，期許癌友在基金會的陪伴和扶持下，面對衝擊（Impact）、接受全人照顧（Care），迎向飛躍重生（Revival）。同年12月，張金堅教授創立跨科別整合的「台灣乳房醫學會」。他表示，乳癌治療層面甚廣，舉凡外科手術、化療、放療、荷爾蒙治療、標靶治療，相關科別眾多，包括，乳房外科、放射腫瘤科、血液腫瘤科，唯有加強相關科別之間互動、學術交流，才能提升台灣乳房疾病治療水準，減輕癌友治療過程的奔波辛勞。台灣乳房醫學會跨科整合 洞燭機先張金堅表示，乳房醫學會是台灣第一個針對單項疾病而成立的跨科別學會，隨著治療藥物及技術的精進，所招募的會員對象也愈來愈廣，一般外科、腫瘤內科、放射腫瘤科、影像醫學科、病理科、整形外科等等，而照護團隊也擴及護理師、營養師、個案管理師、心理諮商師等。從1997年迄今，歷時27年，難以想像，當時張金堅教授在癌症治療領域上，就有著如此獨到的見解。他認為抗癌藥物研發精進，勢必朝向個人化精準醫療，因此，在規畫乳房醫學會時，籌組多專科團隊，高瞻遠矚、真知灼見的精闢預判及見解，著實令人敬佩。行醫逾半個世紀，始終重視乳癌病友身、心、靈，致力於全人醫療，舉辦上千場乳癌預防及篩檢活動，以及病友會、專題講座，被喻為台灣國寶級乳癌權威。醫療科技日新月異，張金堅教授認為，醫師也需與時俱進，持續進修，即使行醫已50年，目前繼續看診，從事公益活動，工作忙碌，但他仍不斷吸收基因檢測、免疫療法、AI大數據應用等醫學新知。善用科技的進步 更重視人性的溫度在醫學年會上，張金堅教授以「刀起刀落的外科醫學人生──刀上救病人、刀下救地球」為題發表專題演說。他表示，數位、虛擬、AI大數據等科技確實能讓醫學跨出驚人的成長步伐，例如，精準判讀影像圖片、元宇宙醫學大幅縮短了臨床試驗時間，手術傷口從大變小，甚至術後不見疤痕，但只能將醫療科技視為輔助角色，如果全盤依賴，則有可能走火入魔，而漠視了患者的真正需求。另譬如，再過一、二十年，真正的醫療機器人應已問世，屆時醫療水準突飛猛進，大幅提升手術成功率，且可節省許多人力及醫療成本，但可想而知的是，醫病關係恐趨於冰冷，因為缺乏人性互動與關懷。此外，手術後的導管、耗材等醫療廢棄物愈來愈多，造成嚴重環境汙染，等於「救了病人，卻汙染了地球」，張金堅教授強調，「醫療必須回歸人文人性」，醫界應該思考「這到底是進步還是退步？」能否想出兩全其美的方案，既可救人，又能不增加地球負擔，必須對未來後代子孫負責。數位科技跨足至醫療，這讓張金堅教授經常反思，擔心一味地求快比好，講究快速知識，恐讓傳統的緩效知識逐漸萎縮，許多醫事人員如果學習腳步慢一點，跟不上時代腳步，很快就被淹沒。更值得討論的是，科技是離不開人性，在醫療上，仍須重視人與人（醫病）之間互動溝通。張金堅教授強調，醫師在運用數位醫療、AI大數據時，仍須保持執醫初衷，具有同理心，保有悲天憫人的情懷，以及關心飽受疾病折磨的病患，不能捨棄醫學倫理、傳統文化及生活美感。即將80歲的張金堅教授對於科技新知又愛又畏，如果拒絕接觸，堅決抵抗，勢必成為「數位科技文盲」，但面對及學習時，卻又深感惶恐，因為充滿挫折與挑戰，但他深知處於不可逆的數位時代，必須「活到老、學到老」，才能與時俱進。掌握抗癌新趨勢 更要顧及病患權益對於免疫治療、細胞療法，張金堅教授表示，這是抗癌的新趨勢，從最開始的化學治療，乃至於標靶治療，最近十年則進展至免疫治療、細胞治療，在幹細胞、誘導性多功能幹細胞等技術日趨純熟後，已被視為治療癌症、心血管疾病等重大突破，寄以厚望。不過，部分生技業者打著「再生醫學」旗幟，誇大幹細胞治療效果，容易招貼負面形象，不利於細胞療法的發展，張金堅教授呼籲，政府及立法院務必嚴格審議「再生醫療雙法」條文，在醫療創新與病患權益之間找出平衡點，不要讓昂貴的細胞療法成為「富人醫療」。隨著時代演進，外科早已不是醫學系學生首選科別，因為專業訓練過程艱辛，工時長且不規律，常擠壓私人領域，幾乎沒有生活品質可言。再者，醫病關係緊繃，可能面對漫長的醫療糾紛或訴訟，身心備受煎熬折騰。因此，張金堅教授讚許新一代年輕外科醫師，願意勞心勞力地投入外科領域，但提醒，應時時謹記著醫師誓詞，保有救人的使命感、責任感。電影中的受人景仰、天下第一的武俠英雄，必須學習各種武藝，勤加練習，歷經時間的淬練，終底於成。如果想成為一名優秀的外科醫師，難度更高，除了擁有高超的手術技巧，雙手靈敏，還需具有高人一等的抗壓力，能在關鍵時刻做出精準正確的判斷，最重要的是，要保有熱情與善良，懂得如何與病人、家屬懇切溝通。外科醫師的訓練 學無止境一次手術成功，執刀的外科醫師當然功不可沒，但這不是單打獨鬥，背後仰賴著堅強醫療團隊的緊密合作，過程中需與麻醉科及其他專科醫師、護理師等人齊心協力。因此，如何培養出團隊合作的默契，也是外科醫師不可或缺的訓練項目。張金堅教授表示，數位科技無所不在，對於醫療及病患來說，可以是福氣，但對外科醫師而言，卻是一大挑戰，因為必須學習的事物與技巧愈來愈多且複雜，新世代外科醫師除了持續吸收新知、累積手術經驗，還應具有前瞻性思維，保持機動性、靈活度，與時間賽跑，才能在數位洪流中屹立不搖。在乳癌治療領域，張金堅教授獨具慧眼，在近30年前即預測個人化精準治療世代的到來，成立國內第一個乳癌病友協會「乳癌防治基金會」，以及跨科別整合「台灣乳房醫學會」，陪伴數萬名乳癌姊妹走過人生低潮。早期撰寫外科臨床敎學教科書，為台灣外科醫學奠定深厚根基。近年來，致力於產學合作，從臨床醫學走入實際產業運用，畢生奉獻杏林，張金堅教授獲得本屆台灣外科醫學會年會終身成就獎，實至名歸。外科醫學會頒發「終身成就獎」的同時，也頒發獎金廿萬元給張金堅，他把獎金全數捐出，其中十萬元捐給長期關注氣候變遷的台灣健康空氣行動聯盟，另十萬元捐給長期關注動保及友善動物的「貓咪也瘋狂公益協會」。保有熱情與善良、有同理心，還與悲天憫人的情懷，是張金堅始終不忘的執醫初衷。責任編輯：陳學梅

• 2024-02-07 活動.活動最前線

  直播／【張金堅教授講健康】我們不能不知道的健康警訊②

  你知道嗎？「乳癌」是目前國內女性好發癌症的第一位，死亡率則為第四位；「大腸癌」的早期症狀不明顯，大多是透過檢查時才發現異常，另外「子宮頸癌」及「胃癌」也都是經常潛伏在你我身邊的邪惡份子。這些癌症該怎麼做才能預防呢？這次張金堅教授將會在直播中帶著大家一起了解，記得揪朋友們一起來準時收看喔！直播尾聲會有抽獎活動，將會贈送精美小禮給來參與線上直播的朋友們，歡迎一起糾團來直播，跟著張教授揭開身體的各種謎題🔍📆 直播日期 | 2024/02/07(三) 下午 2：00（結束有抽獎活動唷🎁）▶️YT收看連結：https://www.youtube.com/watch?v=XJ7KALrcOVQ

• 2022-10-28 名人.張金堅

  張金堅 ／沒復發就代表生活重回正軌嗎？乳癌長期康復者不可輕忽的6項後遺症

  十月是國際乳癌防治月，雖已近尾聲，但因國內乳癌高居女性第一位發生率，大家頗為重視。朱俐靜之不幸往生、但朱芯儀積極抗癌而且樂觀面對，她們都是屬於年輕型的乳癌，備受關注。我長期從事乳癌醫療診治工作，迄今已超過四十年了，在這漫長的歲月裡，見證許多乳癌病友的重生與不幸，對我而言，面對癌友是生命的交託。有時充滿專業與自信，但有時也有挫敗的時候。 由於國內現在癌症篩檢的觀念日漸普及加上乳癌的治療更趨先進而且全方位，預後良好，乳癌病友活上十年以上增加很多，預估國內乳癌長期康復者已多達三十萬人，所謂長期康復者，一般是指經診斷治療後，五年後沒有再發或轉移者，這些康復者其生活應該回到正軌，但其實不然，她們可能面對一些長期副作用，造成生活上的困擾與不安。 根據 Akechi 及 Runowicz 之報告，這些長期副作用包括生理及心理兩方面，生理方面，如使用化療後長期對心臟血管的影響、淋巴水腫、骨骼肌肉不適，不明原因疼痛，神經感覺異常、生育/早發性停經、疲倦、骨質疏鬆等，其造成的影響，如活動活力降低，工作就業機會減少、月經不規則、熱潮紅、陰道乾燥、情緒不穩、不孕、乳房美容外觀改變等。 至於心裡的層次，如害怕癌症再復發、長期焦慮甚至恐慌、憂鬱、認知能力降低、記憶力變差、注意力不集中、身體意像(body image)改變，性生活無法滿足、行為退縮、社交活動減少。其造成的影響包括睡眠品質不佳、工作表現不理想與伴侶相處隔閡甚至分居或離婚，學習及感知功能減損、以至於活得不快樂、沒有幸福感。有鑑於此，不管國內外，開始重視這方面的議題，即所謂「康復者(Cancer Survivor)議題」。(如表一) 根據 Brennan, Monino, Fang, Li 及 Hwang 等多位學者在不同機構進行的調查及研究結果，認為長期康復者需要注意下列事項： (1) 癌後應持續定期追蹤，五年後仍要進行 Brennan,Fiszer 及 So 等三人分別在其報告中均指出，由於復發機會持續十五年以上，所以醫療團隊與癌友本人都要有共同的體認，乳癌與其他癌症有所不同，根據最近的研究顯示，三陰性或 Her-2 陽性乳癌，其復發高峰期第二至三年，荷爾蒙受體陽性乳癌復發有二個高峰期，分別在第四年及第七、八年，甚至有些患者在十、二十年之後復發。所以在追蹤檢查方面，不應輕忽。特別對於另側乳房的檢查，亦要小心。如果不帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變者，則得對側乳癌風險稍低，每年 1%或終身平均 15%。如果帶 BRCA1 或 BRCA2 基因者罹患對側乳癌風險則較高，每年 2%或終身平均 30%。另外除了關心復發與轉移的可能外，也要注意其他可能衍生的毛病，如心臟血管疾病、淋巴水腫及化療腦及疼痛疾病症候群都要小心並做適當的處理或轉介。 (2) 注意可能有化療腦的長期副作用及其改善措施 目前比較一致的看法，認為化療腦，可能是因為化療藥物，造成低度發炎與 DNA 修復障礙有關，這些可能造成認知能力減退、記憶力降低等現象，透過功能性磁振造影發現，大腦白質與灰質減少，目前有些學者認為電腦化認知訓練計畫及認知行為治療或冥想、瑜珈、運動均可以紓解症狀。 (3) 心臟血管疾病的追蹤及改善計畫 放射線治療及有些化療藥(如小紅莓等)，甚至一些標靶藥物(如賀癌平)有機會造成長期心臟血管疾病的副作用，目前有所謂腫瘤心臟學(Oncocardiology)的專門領域，心臟專科醫師對心臟功能評估，心臟功能訓練都有一套精準而且完整的改善計畫，對於副作用的改善確有相當成效。 (4) 造成第二種癌症之可能與預防 化療如小紅莓及環磷醯胺 (cyclophosphamide)經證實會提高血癌發生率，但發生率很低，由 0.21% 增加至 1.01%而已，不必擔心，至於放射線治療會發生骨髓增生不良性症候群或急性骨髓性白血病之狀況，但發生率亦很低，也不用操心，而抗荷爾蒙治療的泰莫西芬會增加子宮內膜癌風險，祇每年接受婦產科之檢查，其風險亦很低，比起療效相對低很多，亦大可放心。 (5) 癌因性疲勞 造成長期性疲勞確實有很多癌友都有這種狀況，可能有些不良發炎因子存於體內造成，目前有些前瞻性臨床試驗證實可以使用是黃耆萃取的藥物會改善，此外運動、心理支持、正念、針灸、冥想、瑜珈，都有文獻報告可以減少不良發炎因子，且可改善疲勞的症狀。 (6) 其他神經病變、關節疼痛、骨質流失、睡眠障礙、影響性生活及生育等問題 這些情況的發生，不一定是乳癌長期康復者才有，其實年長者亦可能有同樣情況發生，所以要充分與癌友溝通、討論，必要時要照會其他相關之專科，如神經科、精神科(如腫瘤心理學,Oncopsycology)及婦產科(如癌症病患生殖照護, Oncofertility)等專家。 目前歐美及日本等先進國家，都非常重視乳癌長期康復者的生活品質相關議題，所以現在比較完備的癌症中心，均設有癌症資源中心，會提供更完整更正確的資料，甚至有對應的專科護理師，提供個人化的服務，對於相關醫學資訊亦透過各種方式滿足癌友的需求，如遠距醫療、電話諮詢、癌友座談等，特別長期康復者更需要相關醫療人員的照護，他們都覺得時間久了，醫療團隊的關心或接觸減少了(如表二)。 結語 在台灣，目前已有高達 30 萬的乳癌長期康復者，在國家的層次對於癌症除了行之有年的癌症品質認證以外，最近又推出「乳癌照護品質」進階版認證，除了強調活存率要提升以外，更要重視乳癌癌友的生活品質，所以在監測指標，也有更高一層的要求，這對乳癌癌友而言，是一項利多消息，希望乳癌癌友活得進康以外，還要活得快樂與幸福。 【2022乳癌大型病友會】乳癌病友回娘家#免費活動 #名額限300名 #專題演講 #與專家有約⏩報名網址：https://reurl.cc/1mWKMX🔹活動日期 | 111年11月12日(六)🔹活動時間 | 下午13:30-17:00 (13:00報到)🔹活動地點 | 張榮發國際會議中心11F-1101廳 (台北市中正區中山南路11號)活動詳情：https://www.breastcf.org.tw/official/activity_ct?id=177

• 2022-02-11 癌症.乳癌

  安潔莉娜裘莉沒得乳癌卻切除雙乳！乳癌高危險群需預防性切除？乳癌權威說出真相

  本文摘自466期 文／夏金剛好萊塢巨星「安潔莉娜裘莉」，於2013年5月14日向世界拋出了震撼彈。健康的她，宣稱為了降低罹癌風險，已在當年4月27日完成「預防性雙乳切除手術」治療，消息一出，舉世震驚，當學界的攻防尚未止息，兩年後，她又摘除了卵巢。失去雙乳和卵巢，對女性身心會造成多大的影響，更遑論她還是全球性感偶像，當然，這個艱難的決定，是經過專業醫療評估與深思熟慮，因為，裘莉已清楚意識到自己是乳癌的最高危險群…… 高危險群分三類乳癌防治基金會董事長張金堅指出，乳癌基本上真的有高危險群，它分成低高危險群、中高危險群及最高危險群。 ❶低高危險群包括了肥胖、缺乏運動、熱愛高脂高醣低纖維飲食、吸菸、經常暴露於環境荷爾蒙者，若將健康女性設定為「1」，低高危險群的罹癌機率約為健康女性的1.5倍（1.1~1.9倍）。❷中高危險群具有更為清晰的輪廓，詳述如下：‧家族史：二等親內有人得乳癌（祖母、外婆、母親、姊妹、女兒）；家族中至少有兩人得乳癌；家族中罹癌者低於35歲，則與遺傳基因明顯相關，個人發生乳癌的機率也隨之提高。‧個人病史：一側乳房曾得過乳癌；曾得過卵巢癌或子宮內膜癌。‧荷爾蒙：初經早（12歲以前）停經晚（55歲以後）；停經後長時間補充女性荷爾蒙；停經後肥胖者。‧分娩相關：35歲才生第一胎；沒有生育過；沒有哺乳過。上述類型，罹患乳癌的機率，約為健康女性的2～4倍。❸最高危險群至於超過4倍的「最高危險群」，且以裘莉的案例來進行說明。裘莉的母親得了卵巢癌，阿姨得了乳癌，兩位長輩去做了基因篩檢，雙雙測出BRCA1基因變異，裘莉檢查也出現變異，BRCA1和BRCA2屬於抑癌基因，這兩個基因若其中之一有缺陷，細胞就會發生癌變。另外，一側乳房得過乳癌及乳房切片有不正常細胞增生現象，亦屬最高危險群。「雖然上述三種危險群的罹癌機率較一般人高，但癌症發生的成因很複雜，臨床上，90％罹患乳癌的女性也沒有家族史，所以每個人都不可以掉以輕心。」張金堅說。BRCA1帶因者罹癌機率高達8成張金堅表示，基於家族二等親罹癌和基因變異的雙重憂慮，結果裘莉也去檢測基因，並證實自己也是BRCA1帶因者，BRCA1帶因者罹癌的機率不能以高出健康女性多少倍來描述，而是她們終其一生罹患乳癌的機率高達80％，得到卵巢癌的機會也達50～60％。裘莉為了延長陪伴兒女的光陰，決定去做「雙側預防性全乳房切除手術」。由於現代醫學發達，乳房可以重建，胸型美觀倒不受影響，但就算切除雙乳，裘莉仍面臨卵巢癌的風險，因此兩年後她也切掉了卵巢，一旦乳房和卵巢都切除， BRCA1帶因者可增加24%絕對存活率。隨子宮頸癌退位，乳癌個案年年增多張金堅進一步說明，子宮頸癌曾是台灣女性癌症之冠，國民健康署自1995年起提供30歲以上女性免費子宮頸抹片檢查服務，「6分鐘護一生」推動25年來，癌症發生率從第1位降到2016年的第8位；死亡率則從第4位降到第7位。另外，接種人類乳突病毒疫苗HPV，固然也可預防子宮頸癌，但國家補助癌症篩檢，可說功不可沒，子宮頸癌五年存活率能達九成以上，多拜「早期發現，早期治療」之賜。隨著子宮頸癌退位，乳癌排名在這短短15年不斷向前，每年都以7～8％的速度在衝刺，自2003年起，登上台灣女性十大癌症的榜首，蟬聯至今，平均每46.6分鐘就有一人被診斷為乳癌，2018新增個案超過一萬四千人，而且人數還在不斷上升中。 少了乳房和卵巢，還有女人味嗎？「沒有卵巢就不會得卵巢癌，沒有乳房就不會得乳癌，這時候她就可以補充荷爾蒙，所以不會失去女人味。」張金堅回答：「針對BRCA1或BRCA2帶因者，預防性切除是醫界認定可行的方法。」它能降低很高的死亡率，但手術邊緣務必切除乾淨，以免在角落處留下少許乳腺組織，不然還是有機會轉變成乳癌。由於裘莉還沒有罹癌，因此不會有癌細胞跑到血液中，所以才稱之為「預防性切除」，這個遺傳基因在美國占10％，台灣差不多在5～10％中間，比較低一點。X光攝影檢查，揪出早期乳癌張金堅表示，這個成長趨勢不全然負面，除了社會高齡化、肥胖人口增加、飲食生活型態改變等因素導致新病人數增加之外，由國民健康署補助之「婦女乳房X光攝影檢查」，亦協助找出了更多的早期乳癌患者。針對45～69歲的婦女，若有家族史之婦女，則從40～44歲開始，提供每兩年一次的免費篩檢服務，以達到「早期發現，早期治療」的任務。由於國家公共衛生政策的推廣，乳癌人口雖然逐年增加，死亡率卻沒有跟著上升，反而趨近平穩，近年來更有下降的趨勢。「篩檢」的目的是在癌症造成腫塊或其他症狀之前，先把它找出來。乳房攝影是目前全世界公認乳癌篩檢的工具。影像醫學部的專科醫師可以捕捉到小至0.5公分的病灶，若徒手檢查，腫塊要達到1公分之際才可觸得，根據台灣台大公衛學院的統計，透過乳癌篩檢，可以降低乳癌致死率達41％，也可以增加30％之早期發現比率。拍攝時，如果乳房擠壓得越緊密，影像就越精確，穿透組織所需的輻射量也越少，但同樣也會帶來些許疼痛，可能讓部分女性朋友抗拒再做第二次。「現在設備比較先進，已大幅降低不適感，一次短痛可換來健康的保障，算相當值得。倘若因為怕痛而延誤成了第2、第3期，甚至第4期，就太不划算了，如果第0期、第1期就可以發現，治療起來也比較簡單。」張金堅總是苦口婆心的勸導女性朋友。 定期接受篩檢，遠離乳癌威脅張金堅說明，找到早期的乳癌有幾個好處，首先，治療會比較簡單，藥物副作用較少，不只生活品質會好，活存率更高，醫療資源也不會浪費。而乳癌如果能早期發現及早治療，以台灣現有的醫療水平，0至1期5年的存活率超過95%，第2期達89％，第3期達72％，甚至第4期仍有33％，因此民眾不需談癌色變，只要定期接受篩檢，保持良好生活作息，相信全國民眾皆可以輕鬆防癌，遠離乳癌之健康威脅。正如安潔莉娜裘莉所說：「生命本就存在著許多挑戰，但我們不該被那些可以預防並控制的事件給擊倒。搭配乳房超音波，找出隱藏緻密乳房間塊狀物但乳房攝影較不適用於緻密的乳房。這時便要進一步藉由診斷，利用乳房超音波輔助。雖然乳房攝影可以看見觸診無法發現的腫塊或不正常的惡性鈣化點，但超音波也可能相對找到乳房攝影看不見的腫塊。超音波的優勢在於不會有輻射的疑慮，而且可應用於無法使用乳房攝影檢測的緻密乳房，並找出隱藏在緻密乳房間的塊狀物。目前認為超音波對人體無害，尤其適用於不到40歲的女性、懷孕或正哺乳的女性。不過，超音波同樣有其侷限性，與乳房攝影相比，它非常依賴操作者本身的經驗，因此不適合做大型篩檢。 延伸閱讀: 。國際期刊證實:中年婦女只要做這個動作，乳癌發生風險大降3成2 。吃紅肉增乳癌風險，國際期刊研究：改吃這個顏色的肉，可以降低發生率

• 2022-02-01 名人.張金堅

  張金堅／癌細胞也會冬眠！談「腫瘤休眠」在癌症治療中的新進展

  前言去年(2021年)6月2日在知名國際醫學期刊「自然」(Nature)由瑞士巴塞爾大學Mohamed Bentires-Alj教授之研究團隊利用小鼠及人體組織樣本，發現乳癌細胞從原發腫瘤病灶轉移到肝臟，會在肝臟休眠一段時間，休眠時間可長可短，但有時候被喚醒而且變大，這種「沉睡」與「甦醒」有特殊而且關鍵的「開關」。在其研究成果裡證實，「沉睡冬眠」時是因肝臟中有足夠的自然殺手細胞(NK cells)可以分泌干擾素γ（IFN-γ），控制腫瘤細胞處於休眠狀態。但如果NK細胞數量如果不夠多的時候，則會被肝星狀細胞（hepatic stellate cells）取代。此等活化肝臟星狀細胞，會分泌一種CXCL12分子，與NK細胞上的受體CXCR4結合，抑制NK細胞增生，反而「喚醒」腫瘤細胞，並開始增殖，且在肝臟大肆轉移與擴大。此外，在去年(2021年)12月13日在「自然癌症」期刊，亦有一篇與「腫瘤休眠」有關之重要發現。此是由紐約西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）所進行，結果發現腫瘤附近第三型膠原蛋白較多的話，則可使癌細胞保持休眠狀態，如果腫瘤細胞附近的膠原蛋白變少，則癌細胞再次活躍，進而長大擴散。這二篇研究在「腫瘤休眠」有突破性的進展，使我們對「腫瘤休眠」在癌症進展中扮演的角色倍加重視。什麼是「腫瘤休眠」及「腫瘤休眠」的機轉腫瘤休眠的現象早於1864年就被Dr.White提出，指在原發腫瘤切除後很長時間才發生全身或局部的腫瘤復發。處於腫瘤休眠的病人，如同處於慢性疾病病人疾病完全控制的狀態，沒有臨床症狀，而且各種影像或任何檢查都無法發現病灶。1954年，Dr.Hadreld首先用休眠一詞來描述長期存在於人體但又沒有明顯增殖的惡性腫瘤細胞。他觀察到在部分乳癌、黑色素瘤、直腸結腸癌等實體瘤中，在原發腫瘤切除後2年以上，甚至數十年以後出現復發，而推測殘存的腫瘤細胞很可能是進入了一種分裂停滯狀態，並用休眠一詞來描述這些長期存活而又沒有明顯增殖的惡性腫瘤細胞的生存狀態。另一方面，Dr.Holmgeren等在研究血管生成與腫瘤生長的相關性過程中，發現了腫瘤體積之所以不增加，是因為增殖與凋亡取得了平衡。腫瘤休眠是指腫瘤細胞在人體內長期存在而沒有明顯生長的一種狀態。腫瘤休眠可以分為腫瘤塊休眠(tumor mass dormancy)和腫瘤細胞休眠(tumor cell dormancy) 或細胞休眠(cellular dormancy)兩種。前者是指腫瘤細胞仍然分裂，但由於血液供應受限或免疫系統被啟動的原因，腫瘤大小在長時間內無明顯改變；後者是指腫瘤細胞進入靜止在細胞週期的G0-G1階段，既不增殖也不凋亡，但仍具有增殖的潛能。早期乳腺切除後處於臨床無病狀態的乳癌病人中，術後10-20年的復發率穩定在1.5%左右。臨床癌症休眠還常見於甲狀腺癌、腎癌、攝護腺癌以及B細胞淋巴瘤和黑色素瘤，而肺癌很少出現這種現象。1971年，美國哈佛醫學院福克曼博士(Judah Folkman)指出，腫瘤生長必須依賴於血管的生成，也就是後來廣為人知的血管不充分新生(insufficient angiogenesis)假說。為了支持和證明這一假設，世界各國科學家進行了廣泛的研究，發現當直徑很小的微小轉移灶內的癌細胞處於無血管生成時，雖然癌細胞的增殖速度與原發病灶的癌細胞增殖速度可以相近，但由於尚無血管生成，癌細胞仍長期處於休眠狀態。但是，一旦腫瘤血管系統在轉移灶內形成，癌灶則進人血管期。由於新的血管生成提供給癌細胞以足夠的營養，這時癌細胞瘋狂增長，危害身體健康。腫瘤休眠在轉移性腫瘤治療上的應用晚期癌症治療有幾個重要觀念：(1)正視腫瘤的存在，要有與腫瘤長期共存的準備；(2)要有足夠的抵抗力和營養支持，避免併發症，為與腫瘤長期共存營造有利而適當的條件；(3)個人化治療使腫瘤休眠，而不一味追求腫瘤縮小或消失。目前最常用的腫瘤休眠方法仍是化療，但與傳統化療不同，並不要求通過化療使腫瘤減小或消失，而是適度的化療，使活躍生長和高侵犯性的癌細胞得以遏止，使之處於不活躍狀態。化療藥物並不是只有對癌細胞本身發揮作用，化學治療對癌細胞周遭的環境也會產生影響。這其中受到相當大注意的即是腫瘤新生血管 (tumor neovasculature)。自從1986年mitoxantrone首先被證實具有抗血管新生作用 (anti-angiogenic effect)後，幾乎大多數的抗癌藥物均被證實或多或少具有抗腫瘤新生血管的作用，最近亦有抗血管新生藥物的標靶治療相繼問世。結語隨著基因圖譜的解謎，越來越多致癌信號機轉被發現。有關腫瘤休眠和復發機制一旦完全闡明，可通過研發標靶藥物及合併適量的化學治療，清除或控制這些持續存在的腫瘤細胞，從而控制腫瘤的轉移和復發。希望有一天，我們在面對末期癌症的時候，也能像治療高血壓、糖尿病之類的慢性病一樣（這些疾病至今也是無法根治的）。透過藥物的循序調整，與疾病和平共處，並繼續維持有生活品質的人生旅程。

• 2022-01-25 名人.張金堅

  張金堅／癌症致病機轉及新冠致死率皆與腸道細菌有關？

  春節將到，雖然新冠肺炎疫情撲朔迷離，但大家還是忙著準備年貨及年菜，不管傳統菜市場或大賣場，仍有人潮爭相採購（雖然因有線上購買人流稍減）。在大啖美食及家庭團圓的歡聚時節裡，營養學者專家及相關醫師們也適時提醒民眾怎麼吃才能吃得健康，才不會吃出毛病。其實我們腸道有五十兆的微生物（統稱微生物菌種），雖然總重量才1.5公斤，但比我們人體細胞（30兆）還多，它與我們的健康息息相關。近年來的醫學研究發現，腸道細菌的影響非常廣泛，比我們想像來得更重要。甚至與許多疾病都有高度的相關性。美國政府更因此投入巨額，執行「人類微生物組計畫」(HMP)的研究。舉凡，發炎性的大腸疾病、代謝性疾病、心血管疾病、神經相關疾病、免疫疾病，連與精神相關疾病如憂鬱、焦慮及自閉症都與腸道菌有關。最近很多研究指出，癌症之致癌機轉亦與腸道細菌有關，特別這兩年多來的新冠肺炎之致死率亦與腸道菌之種類及數量有關。因腸道菌相之研究牽涉太廣，本文特別將癌症及新冠肺炎與腸道細菌的關係歸納整理與讀者分享。（1）今年1月在相當權威之醫學期刊Cancer Discovery的封面，就是用一個指環的圖示，做此期的重點闡述。指環的圖示就是綜論「癌症的特徵」(Hallmarks of Cancer)的新近進展，作者是瑞士Agora 轉譯癌症研究中心的Douglas Hanahan（道格拉斯•漢那）教授，他曾與美國麻省理工學院教授Robert A. Weinberg，在西元2000年及2011年分別在細胞(Cell)之期刊，闡述癌症六大特徵及十大特徵，而在今年又增四項，共十四項特徵，其中一項就是近年來非常熱門的腸道菌相之多形性，其與癌症有密切關係，尤其乳癌與大腸癌有很多相關研究，一致認為腸道菌之種類與其代謝物，在致癌及癌化過程均有關係。一般而言，人體腸道會存在和平共處的正常微生物，當其數量及種類減少，會被一些致病性病原菌取代造成失調現象(dysbiosis)，進而造成很多疾病，其中癌症亦是其中一種。（2）在乳癌方面，除了腸道細菌的影響外，還有乳腺組織過去認為是無菌，但目前的研究證實，乳腺組織本身可經由乳汁、皮膚、甚至有腸道的細菌，經由腸道易位(translocation)再經血液循環跑到乳腺組織。而且其菌相在正常乳腺組織，良性乳房腫瘤及乳癌組織均有不同，甚至不同乳癌的組織亞型，或是因停經前後罹患乳癌，其菌相也不同。在去年9月高雄醫學大學侯明鋒教授在「實驗及分子醫學」期刊亦收集267位乳癌患者之糞便細菌，並做精密分析，發現年輕乳癌患者以Bacteroides fragilis菌較多，而年長乳癌患者以Klebsiella pneumoniae菌居多，如以14種腸道微生物標記偵測，停經前乳癌患者以α-diversity下降很多。這些結果證實在致癌過程中，治療期間及預後，均有關係，將來如果改變腸道菌相對乳癌之治療必有更大之進展。（3）至於大腸癌之致癌機轉，一般認為腸道菌群，會利用腸道菌群之細胞壁抗原及對腸道產生慢性發炎反應（如產生IL-1β及TNF-α等），另外就是衍生毒性代謝物（如產生苯酚、硫化物及亞硝胺等） 。荷蘭Tjalsma等人提出「駕駛與乘客模式」(driver and passenger model)，正常黏膜時期有所謂的駕駛病原菌(driver)，或叫做驅動病原體，造成黏膜增生與息肉生成；原本共存在腸道內的乘客病原菌(passenger pathogen)卻因癌化微環境改變而造成大量增生，反而和駕駛病原菌競爭，形成乘客病原菌主客易位。在此模式下，大腸直腸癌糞便及黏膜所分離出來的病原菌可能只是乘客病原菌，而非真正的駕駛病原菌。目前關於可能造成大腸直腸癌病原菌研究很多，當中比較確定者包括具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、解沒食子酸鏈球菌(Streptocuccus gallolyticus)以及產硫細菌(Sulfidogenic bacteria)等，比較可能產生大腸直腸癌。（4）近兩年來，新冠肺炎疫情仍持續進行，篩檢、疫苗、抗病毒藥物相繼問世，各國均有染疫確診者，但症狀輕重不一，致死率亦不盡相同。名古屋大學副教授平山正昭之研究團隊分析日本、美國和芬蘭等10國共953人的腸道細菌。在去年他們發表的醫學期刊(PLOS One)發現，截至去年2月，染疫死亡率低的南韓、日本和芬蘭，擁有柯林斯菌的受試者比率較高，達34%至61%。墨西哥、義大利、美國、比利時和英國擁有柯林斯菌屬的受試者僅4%至18%，染疫死亡率較高，所以如何飲食改變菌相或服用某種益生菌也許可降低新冠肺炎之致死率。結語綜上所述，世界各國之專家學者發現腸道細菌扮演的角色非常重要，牽涉範圍極廣，本文所述癌症及新冠肺炎，乃其中之一、二而已。導致這些疾病其原因可能與「發炎」及「免疫」有關。特定的細菌所釋放的內毒素及其他有害分子會經腸壁「滲漏」至血液中，觸發人體的免疫反應，進而造成發炎，產出很多發炎物質，對身體造成傷害。這些菌種，有些好菌，有些壞菌，如何維持動態的「均勢」與「平衡」，才能免於癌症的發生，亦可使新冠肺炎的免疫力增強，減低死亡率。

• 2022-01-16 養生.人生智慧

  只要用對方法就可延緩老化 名醫張金堅創咖啡健康學養生

  本文摘自《常春月刊》439期文／吳佩芬 攝影／鐘君賢73歲的台大醫院乳房醫學中心主治醫師張金堅仍然寶刀未老，一星期仍然保持看門診且開兩到三台刀，刀法還是「嚇嚇叫」。他說，「歲數大了，在器官上會輸給年輕人，人不要不服老，服老的心情要有，但也要有抗老的心態，只要用對方法，就可延緩老化。」從幾十年前開始，張金堅展開他獨創的「抗老撇步」，透過走路運動、喝咖啡、清淡飲食、專業、從事公益活動獲得成就感，還有經常保持愉悅的心情。從1972年開始，張金堅行醫迄今已有47年了，在他的年輕年代，外科是大科，很多醫學系畢業生都很想進入外科工作，張金堅也選擇了和他外向個性比較相符的外科，外科醫師個性都比較爽直、判斷力強、行動力強，但也比較容易衝撞。在台大醫院完成住院醫師、總醫師訓練之後，張金堅就到鄭州路的台北市立中興醫院擔任外科主治醫師，不久，被當時的台北市立中興醫院院長、前總統蔣中正御醫熊丸拔擢為一般外科主任；一年後，台大醫學院臨床研究所博士班剛成立，張金堅為了強化專業，也考進了台大醫學院臨床研究所博士班。受恩師陳楷模影響，成為乳癌權威張金堅會成為國內專致於乳癌的醫師，和他就讀博士班時的指導教授陳楷模有很大的淵源。陳楷模專精於小腸的大量切除及乳癌，張金堅回憶道，「陳楷模教授個性比較兇悍、嚴厲，外號雷公，在他底下，一定要戰戰兢兢，不能打迷糊仗，但是，他提攜後進，不遺餘力」。博士班畢業之後，張金堅帶著太太、一雙年幼兒女前往沙烏地阿拉伯行醫，一年多後返台，直接進入台大醫院擔任一般外科主治醫師，在當時擔任台大醫院外科主任陳楷模的麾下，順利的從講師升等為副教授、教授，之後，還躍升為外科部副主任、主任。張金堅表示，當時求診的乳癌病人因為發現時都比較晚，乳房外表已經糜爛、腫瘤很大，甚至已經轉移了。因為沒有所謂的多科團隊，當時的化療又簡陋，放射線治療也不像現今的定位準確，在幫病人進行放射線治療時，經常會把病人的皮膚電得爛爛的，化療用藥也沒有標準治療流程，開刀就把病人的整個乳房連同腋下的淋巴腺全部拿掉。很多女病人因為罹病，老公外遇，跑走了，拖著生病的軀體照顧年幼的小孩及公婆；張金堅深覺女性乳癌病人真的很辛苦，也感受到以醫師為主的權威醫療環境，以及傳統乳癌治療的弊病和無奈。成立乳房醫學會，跨科整合照顧當醫療慢慢進步，乳癌可以選擇整個切除、部分切除的手術方式，乳癌的化療藥物也日新月異，張金堅深感，「乳癌照顧一直都是以醫師為主，缺少所謂的病理科、放射科、腫瘤科、腫瘤內科、藥師、心理師等，也沒有重建，這是個不完整的醫療團隊，對於相對弱勢的病人比較吃虧。」因此，張金堅決定要成立乳房醫學會，希望乳癌治療能多科整合照顧。另外，在病人照顧方面，雖說陳楷模教授早在張金堅擔任台大醫院外科部主任之前，已成立真善美乳癌病友俱樂部，但畢竟成員只局限在台大醫院治療的乳癌病友。因此，張金堅決定要擴及服務到全國的乳癌病友，於是在1996年成立乳癌防治基金會，是個跨醫院的全國性乳癌病友團體，也是全國第一個。乳癌防治基金會成立22年，已落實全民乳癌篩檢衛教，關心罹病者的醫療及身心靈健康，並鼓勵國內學者進行乳癌的本土性研究，除了頒獎給國內傑出乳癌研究人員，每年定期舉辦大型病友會，邀請專家演講，同時讓病友們唱歌、跳舞同歡，並分享彼此的罹病經驗，鼓勵新診斷乳癌病友。基金會也因此獲得國家品質標章及特優基金會的獎項，以及張金堅個人的癌症終身成就獎。醫技雖進步，別忘醫病平等在很早年就投入乳癌診斷、診療的張金堅，對於21世紀的基因體醫學、精準醫療、分子醫學的時代，他認同，乳癌已經慢性病化，但是，他更關注在醫病平等的理念上。他說，我們以一位慢性病人的方式對待乳癌病人，持續關心治療後的10年、20年後續追蹤，稱為「存活者的議題」，比如說用藥的慢性副作用，用藥後的智力是否變差，用了哪些藥物會對於神經末梢有損害，罹病後是否和社會脫離等，即所謂醫病共享的政策，疾病治療不是醫師講了算，還要和病人共同討論。賢內助協助下，遵循一輕、二淡、三少、四慢原則退而不休的張金堅，在關心病人健康之餘，也很在意自己的健康。身為外科醫師的他，邁入70歲之後，還能持刀平穩，開刀手不抖，維持良好的平衡感，和有開刀的體能，都要歸功於賢內助的協助，張金堅沒有肆意揮霍年輕健康的本錢，這些都是經年累月好好管理自身健康的成果。在飲食上，張金堅著重吃得不要太豐盛，一輕、二淡、三少、四慢是基本原則。張金堅坦承，「前面三項，我都有達成，四慢是因為我是外科醫師，個性急，還在努力當中。」◆一輕，不要加工品、鹽漬品，多吃蔬果，要原味的食材，少農藥、有機的食材，要洗乾淨，清楚食材履歷，當季的食材、均衡的飲食。◆二淡，不要重口味，不要高溫烹煮食材，不要添加太多鹽，不要太油，不要太甜，不要太辣，不要太多的佐料，不要過量的燒烤，不要太多的烹調，烹調簡單，盡量少外食，三餐多在家食用。◆三少，不要吃太飽，7分飽。 ◆四慢，要細嚼慢嚥。重視早餐內容，開啟一天的活力三餐飲食的調養，張金堅很重視早餐。早餐部分，張金堅的米飯等碳水化合物吃得少，爾偶太太會煮點稀飯吃，通常會準備小塊麵包，配點洋蔥、胡蘿蔔、堅果如核桃、杏仁，然後配點秋葵、酪梨、地瓜葉等蔬果。他說，秋葵5～6條，肚子就飽了；燙點地瓜葉，沾一點點醬油膏，就很美味了；另外，還來點荷包蛋，補充蛋白質。中餐的話，因為要開刀、看診，就吃醫院的便當，飯只吃1／10的份量，主食的魚肉、雞肉和豬排等，只吃一半而已，青菜的部分就會吃完。晚餐則會豐盛一點，太太會煎煮新鮮魚，清湯中放點排骨、白蘿蔔，還會準備地瓜葉、菠菜、高麗菜等，盡量不要高溫炒，以汆燙、水炒方式居多。假如晚上有應酬吃大餐，隔天就會自動減量，大約減少一半的份量，應酬時，吃少量就好。照顧植物，讓步調變緩慢、心情愉悅運動方面，因為上了年紀，盡量選擇比較溫和的運動。張金堅一星期游泳一次，一次一個小時。平常會和太太結伴到鄰近的華山文化創意產業園區繞園散步，可以走到7千步，加上平日看病人、上下樓梯、巡房等，加起來應該有1萬步。還好，有篇研究發現，日行7千步已經足夠了，會爬樓梯、但不下樓梯，因為要保護膝蓋的健康。對於老人很重要的情緒管理，張金堅會選擇快樂的嗜好來做，他的快樂嗜好就是園藝和咖啡。他表示，盡量不動怒、不能急躁，並靠著喝咖啡、關照植物，讓自己的步調變慢，咖啡香氣、在一片綠茵中吸收植物釋出的氧氣，心情就會很舒適。張金堅個是早起的鳥兒，但他也樂在其中，在夏天早上5點、冬天早上6點起床，喝200~300c.c.的白開水後，就會到頂樓整理花園，才下樓吃早餐，除了出國不在家之外，拔草、澆水、搬移植物盆栽，他天天報到，樂此不疲。他的口號是：「園藝活動也是一種運動，也是心性的培養。」他看著植物一天一天地長大，花盛開，心情愉悅，就如同醫療人員細心照顧病人，病人就活得好，沒有好好照顧就會凋謝。化身咖啡達人，自創咖啡養生法張金堅愛上咖啡，是在台中澄清醫院擔任院長期間，在台中、台北往返的高鐵上聞到咖啡香，就起心動念想喝咖啡。他過去喝咖啡都會肚子痛、胸悶，30、40年沒有碰咖啡的張金堅，這次一喝就上癮了，覺得神清氣爽。講起咖啡，張金堅的出發點仍是和健康有關的研究，特別是咖啡豆內含的高抗氧化物綠原酸、咖啡醇、雙萜類、咖啡豆醇等，對於糖尿病、心血管疾病、痛風、牙周病、癌症、失智症、阿茲海默症等疾病都有助益，也有研究發現，喝咖啡可以延長壽命。他也走遍了國內外咖啡莊園，還與蔡崇煌醫師及梁捨烘焙專家分別著作了二本咖啡專書，真是一位咖啡癡迷。由於過度烘焙會破壞咖啡豆內的抗氧化物，所以，張金堅偏好喝淺焙咖啡，他說，生豆內含的綠原酸占9.6%，重烘焙就剩下4.8%，因此，利用輕烘焙，綠原酸等抗氧化物較不容易喪失。但是，即使是重烘焙，咖啡飲品中還是存在著這些抗氧化物成分，所以，也不反對喝重烘焙咖啡。重烘焙有炭燒焦香味、巧克力的微苦澀感；淺焙有果酸、有水果香，國人比較偏愛炭燒口味，對於果酸的接受度較低。現在，張金堅每天喝3杯黑咖啡，他不主張加糖、奶精，糖不宜攝取過量，奶精則含有對人體健康有害的反式脂肪酸，建議可以加適量的鮮奶取代。咖啡不是神丹妙藥，仍有飲用禁忌喜歡喝熱咖啡的張金堅說，喝咖啡不能過熱，咖啡在夏天沖泡時的溫度，最好是92～93℃，冬天時可以升到94℃，等到咖啡沖泡好、倒入容器內的溫度85℃是最香醇的。品嚐咖啡的時候，則差不多60℃左右不燙口，才是最適宜的溫度，喝太熱的咖啡，會傷害食道黏膜組織，增加食道癌的發生率。當然，咖啡也不是神丹妙藥，骨質疏鬆症的病人、懷孕初期、小孩、胃酸過多、腹瀉腸胃不適者，都要避免喝咖啡。在喝咖啡的同時，需要補鈣、維生素D、多運動、多曬太陽，而且由於咖啡利尿，最好搭配一杯白開水，補充體內流失的水分。做自己想做的事，擁有滿滿正能量最後，張金堅表示，「我現在還在開刀，我覺得專業還要持續保持，工作是一種快樂，也有成就感的滿足」。張金堅的身體硬朗，講話嗓門大而有力、很清楚，不像老人孱弱無力的聲音。即使70歲高齡，擔任一家生技公司顧問的他，在每2個月的業務會議上，還被要求喊口號；他說：「就叫我來帶頭喊，好像聲音亮，生意就興旺，其他人都喊得不夠響亮，我一喊，聲音宏亮，士氣高昂，氣氛就起來了。」70歲的張金堅仍然擁有滿滿的愉快、樂觀、快樂能量。延伸閱讀: 。臺大公衛學院副院長陳秀熙 卸下白袍實踐公衛理想 。振興醫院院長魏崢 國內開心手術第一人 邏輯正確，決定手術成敗

• 2021-11-26 名人.張金堅

  張金堅／癌症病友有需要施打第三劑新冠疫苗嗎？

  新冠肺炎疫情在國內已漸趨緩，本土感染幾乎掛零，每天只有零星境外感染個案，反觀國外，歐洲疫情較劇，多國進行「封城」政策，引起一些民眾抗議示威，美國一些州，亦現疫情復熾情形，拜登總統因此下達強制接種疫苗令，但受到一些州的反對，認為違憲。大陸遼寧亦有疫情爆發，仍然執行「清零」策略，在亞洲則比較傾向「與病毒共存」，南韓亦有些許不穩，日本則趨於平穩。目前國內疫苗接種對癌友有優先施打的措施，可說是對癌友一大利多政策，但癌友們在治療與追蹤過程，仍有許多疑慮，它們最關心的莫過於：(1)疫苗可以施打嗎？(2)疫苗接種第二劑後，所產生的免疫保護力與常人一樣嗎？(3)疫苗接種比起正常人，有需要施打第三劑嗎？以下根據最近兩篇權威性國際Lancet Oncology(2021年10月5日發表)及Nature Cancer(2021年10月21日發表)，及相關文獻綜合整理，供讀者參考如下：(1)根據Lancet Oncology的期刊指出，在此次疫情期間，有一非官方之合作組織COVID surg collborative(全球新冠肺炎針對手術病人組成之合作機構)，從2020年1至8月，統計61個國家，466間醫療機構，共收20,006位計畫癌症手術患者，進行前瞻性世代研究，結果發現非藥物介入之公共防疫措施(NPI)越強，則患者接受原計畫癌症手術的可能性降低，而且手術延遲的時間越長。(2)根據Fendler等人在Nature Cancer(2021年10月21日發表)，在一項前瞻性的研究(CAPTURE研究計畫)，共收集585位癌症患者，其中24%為血癌患者，76%患者為固態腫瘤，評估施打BNT或AZ兩劑疫苗後之抗體保護力(從2020年5月至2020年6月)，結果發現癌症患者施打兩劑BNT或AZ疫苗2~4週後，有78%可產生棘蛋白IgG抗體，血癌患者產生的抗體比固態腫瘤低，另外發現施打一劑無法產生有效的中和抗體，施打二劑，對Delta和Beta病毒株比原始株保護力下降，血癌患者對抗Delta病毒能力較固態腫瘤低2倍。而且在所有585位癌症病患中有1%為突破感染，以Alpha及Delta病毒株為主，因其原因是無法有效產生免疫T細胞，所以建議針對癌症病患應給予補打第三劑。(3)根據多項研究臨床試驗發現施打第三劑，可使中和抗體增加，特別Moderna施打第三劑，中和抗體濃度倍增，而輝瑞BNT第三劑施打，可有效對抗Delta病毒，對年長者特別有效力。英國的研究證實，第三劑可以預防症狀個案發生，發表於今年英國醫學期刊。(4)至於混打疫苗的醫學實證：在今年Nature雜誌，Lewis等人證實，多國研究均指出，混打疫苗效益高，其包括AZ混打BNT(有德國、英國、西班牙)，及AZ混打Moderna(瑞典)，皆可產生較強的免疫反應，大家公認的原因，因載體疫苗(AZ)可誘導強烈而且有效的T細胞反應(如殺手T細胞，CD8)，mRNA疫苗(BNT、Moderna) 可誘導更高中和抗體濃度。結語癌症患者根據多項研究報告指出，如果不幸得到新冠肺炎，其死亡率較高，如果又是60歲以上，加上合併有慢性疾病共病的話，則死亡率更高，所以一定要施打二劑疫苗，在可行範圍內可以考慮施打第三劑。

• 2021-10-11 名人.張金堅

  張金堅／到底要不要驗？先弄懂何謂血清抗體檢測

  最近四叉貓抗體檢測事件弄得沸沸揚揚，到底要不要進行抗體檢測，抗體檢測的原理如何？其檢測之規範如何？也是大家亟需知道而且關心的議題，美國疾病管制局在今年9月21日也草擬一份指引與規範，謹此本人收集一些文獻資料，將一些與新冠肺炎血清抗體檢測有關訊息稍作整理，與讀者分享： (一)血清抗體檢測之種類根據美CDC公佈之血清抗體檢測大約分成兩大類，其一叫做結合抗體檢測，另一大類叫做中和抗體檢測，第一大類結合抗體檢測又分為二部分：(1)結合抗體快篩試劑：它是利用簡單之側流測定方式(lateral flow test method)，不需額外專門或昂貴設備，約10-15分鐘(小於30分鐘)就可以知道結果，抗體快篩能夠找到已被感染的病患或已接受疫苗施打的民眾，此檢測只要利用指間針刺滴血即可測試，非常簡單快速。(2)結合抗體-實驗室檢測：是利用酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)或化學發光免疫分析法(CIA)來檢測抗體，可以分別檢測IgG，IgM或二者合併，可偵測對抗棘蛋白(S)、核鞘蛋白(N)或二者合併之抗體，此需要由檢驗室專業人員在實驗室利用特殊儀器進行，費時要數小時之久。至於第二大類中和抗體檢測：此檢測法是利用類似ELISA的方法進行測試，了解血清中是否有中和抗體可以阻止病毒中棘蛋白(S)之受體結合區域與細胞之ACE-2受體結合。此方法需要數小時至數天，比較費時。 (二)全球新冠肺炎之抗體檢查概況到目前為止，英國曾對17歲以上健康捐血者隨機抽選250份樣本(在此期間英國疫苗之覆蓋率第一劑89%，第二劑82%)，利用抗體快篩檢測，結果發現所有抗體陽性的受檢者，其中81%是疫苗產生的，另外19%是由自然感染產生的。至於美國，從2020年7月至2021年5月針對16歲以上捐血者，每月隨機抽選2,000位血液採樣，結果發現在2020年12月14日施打前，抗體陽性率由3.5%增至11.5%而已，而後開始施打疫苗則抗體陽性率激增至83.3%，其中的76%是因疫苗而得到抗體，足見疫苗施打的重要性。另外在此項研究中發現有一非常重要的現象，就是血清抗體陽性率隨著年齡、地區及種族有不同的陽性率而有所不同，老年及亞洲族群有較低自然感染陽性率，而施打疫苗後陽性率變為最高，足見疫苗施打對老年及亞洲族群特別有效。(三)疫苗保護原理從全球疫情及疫苗施打的狀況，充分顯示疫苗雖然無法百分之百的防止感染，但只要施打疫苗，可以刺激體內免疫系統產生抗體，其抗體反應可分IgG及IgM，其作用可使抗體與病毒結合，防止病毒進入人體細胞，加上疫苗亦可啟動細胞性免疫，亦會產生毒殺性T細胞、記憶性 T細胞及B細胞。所以疫苗施打，無可諱言，是防疫抗疫最重要的一環。(四)如何區分是自然感染或施打疫苗的抗體反應因為疫苗是針對病毒表面S蛋白製造的，所以打疫苗後產生的抗體只有針對S棘蛋白產生的抗體，如果是自然感染的產生的抗體，因新冠病毒本身之表面除了S蛋白還有N蛋白(核鞘蛋白)，所以會同時產生對抗S及N蛋白的抗體。一般而言，只要有抗S棘蛋白的抗體就具有免疫保護力。(五)抗體血清流行病學調查的重要性此次萬華社區新冠肺炎確診者較多，台北市政府即將進行新冠肺炎血清抗體服務計劃，其服務計劃，主要有下列四大重要性：(i).了解過去實際感染情形，可以知道其盛行率如何？(ii).可以協助疫情追蹤調查，阻斷可能的感染源(iii).可以了解感染後免疫如何變化？何時變化？整個感染後的免疫反應可以充分掌握(iv).有助了解疫苗的保護力如何？所以此項服務計劃，有其重要性。結語有關新冠肺炎之血清抗體檢測，可用來回溯了解過去的疫情，可以用可能感染的人做為檢測對象，來了解血清中抗體是否陽性，如果抗體陽性表示已產生抗體而具有保護力，而且也有助於了解疫苗施打後產生抗體保護力的情況，對於公共衛生流行病學的調查可以提供寶貴的資料，對將來的防疫政策可供參考，希望此項計劃能夠順利成功。

• 2021-09-10 名人.張金堅

  張金堅／新冠疫苗施打後可能有不良反應？2種機轉一次看懂

  前言面對2020年快速蔓延的新冠肺炎大流行，世界各國莫不投注資源於新冠肺炎疫苗之發展，疫苗被視為拯救人類脫離瘟疫的最終武器。疫情爆發已近二年，美國生技大廠輝瑞（Pfizer）和莫德納（Moderna），以及英國牛津大學所開發的疫苗，分別提出了大型臨床實驗報告，進而獲得緊急使用許可。期望能以最快的速度開發具有保護效益且安全的疫苗並且施打於民眾，以接種疫苗的方式達到全球以及在國家與區域層級的族群免疫，以防治此波歷時一年多的世界大流行。截至9月8日為止，全球已有二億2千萬新冠肺炎確診人數，而且造成近460萬人死亡，全球至少第一劑疫苗接種率為32.4%，完整疫苗接種率則達24.4%，而台灣疫苗第一劑覆蓋率達45%，完整接種率4.24%。從各國大型臨床試驗對疫苗保護力研究都證實，經過國際核准的疫苗施打，確實可以降低新冠肺炎的感染，而且減少重症及住院的風險，進而使死亡人數相對大幅度下降。然而施打過程中或施打後不免有些副作用或不良反應，但其比例相對很少。整個抗新冠肺炎疫苗的開發流程，包括(1)抗原表位(epitope)的篩檢與設計，(2)動物實騐及人體實驗，(3)安全性及有效性及有效期間的評估，(4)上市後的安全監控等四個階段，一般而言耗時、耗錢、耗人力，有時為了因應此次全球大流行，加速研發加快核准，往往會在上市後的安全監控疏忽或未做充份詳細評估，尤其疫苗是提供給健康人做疾病預防用，安全性的要求門檻極高。疫苗副作用的機轉及嚴重度疫苗施打後安全性與效益評估在不同臨床試驗階段及上市後的監測同等重要，依據嚴重度不同，不良反應包括不良副作用(adverse effect)、抗體依賴增強效應(antibody-dependent enhancement, ADE)及疫苗相關性增強呼吸道疾病(vaccine-associated enhanced respiratory disease, VAERD)。抗體依賴增強效應(antibody-dempndent enhancement, ADE)(圖一)，其產生之抗體如果不是中和性抗體，其Fc段會與巨噬細胞(或單核球、樹狀突細胞)之Fc受體結合，使病毒可以感染不含ACE2受體之巨噬細胞(及單核球或樹狀突細胞)結合，反而強化病毒的感染。輕度會產生免疫失調，重度則會引起免疫激素風暴。過去文獻之ADE實例為呼吸道融合病毒、登革熱等傳染疾病發生時，也會引起ADE。除了ADE之外，另外一種施打疫苗所造成的嚴重不良反應為疫苗相關性增強呼吸道疾病(VAERD)。 此種副作用可分二種(一)由抗體介導(二)T細胞介導，第一種由抗體介導乃因疫苗產生之抗體無法中和病毒，反而使大量病毒與抗體產生免疫複合物之沈積並與補體激活，產生過敏發炎反應而使病情加重。第二種由T細胞介導，其機轉主要是與傾向T cell第二輔助(Th2)細胞的免疫反應相關，易導致過敏性發炎性細胞因子過度反應，因此產生急性肺損傷或急性呼吸窘迫症候群。表一及圖二列出疫苗施打後不良免疫反應之機轉、效應子及降低風險的方法。 有關新冠肺炎疫苗所產生的施打後不良反應，根據目前為止不同疫苗廠牌第I/II期臨床試驗報告指出，Oxford載體疫苗(ChAdOx1 nCoV-19)實驗組的接種者在七天內出現之不良反應多為輕中度反應，無嚴重及住院之不良反應，若搭配止痛藥使用更可改善不良反應。俄羅斯非隨機分派試驗之疫苗結果顯示施打疫苗出現的不良反應多為疼痛、體溫上升、頭痛、虛弱、肌肉及關節疼痛，但無嚴重之不良反應。如表二詳列此疫苗四種發表於同儕審查期刊之疫苗評保護效益與不良反應及效益綜合評估結果。若根據已發表於同儕審查文章之四支疫苗(輝瑞BNT162、默德納m1273、牛津 ASZD1222，以及俄國Gam-COVID-Vac)將其結果進行統合分析，可得知疫苗效益約為89% (95%CI: 0.76-0.98)，對於疫苗後續造成嚴重不良反應之結果亦對其進行統合分析，發現施打疫苗者與未施打疫苗者其後續發生嚴重不良反應比例無顯著明顯差異(勝算比:1.15，95% CI: 0.35-1.97)。結語綜上所述，施打疫苗確實會有些局部及全身不良反應，包括注射部位局部腫痛、全身疲勞、虛弱、頭痛、肌肉痠痛、關節疼痛、發燒等，但都屬於輕度或中度，極少發生嚴重不良反應，所以施打疫苗絕對是利遠大於弊，希望民眾不要誤聽信不實的傳言或不正確的報導，造成內心過度恐慌，而逃避疫苗的施打，應儘早接種疫苗保護自己及週遭家人、親友、同事或同學等的健康與安全。

• 2021-08-25 名人.張金堅

  張金堅／為什麼癌症治療會出現抗藥性？看懂6種抗藥性機轉

  前言「化學治療」(chemotherphy)這個名詞首先由諾貝爾獎醫學獎得主，德國科學家保羅•埃爾利希(Paul Ehrlich)於1900年代首先提出而後沈寂很久，癌症治療一直由「手術」及「放射線」治療主宰，一直到1960年代以後，化學治療才廣泛加入癌症治療行列，及至20世紀末期標靶藥物崛起，在B細胞淋巴瘤、乳癌、肺癌、大腸癌等相繼有適用的標靶藥物問世，及至近年來亦有熱門的免疫治療藥物，儘管各類癌症治療藥物蓬勃發展，但仍然會出現抗藥性，也就是藥物失效，造成癌症復發或轉移，使病情惡化甚或死亡，所以針對抗藥性的議題，引起大家的關注與重視。腫瘤化療抗藥性機轉具多樣性一般而言，不管是化療、標靶治療對癌細胞造成的毒性，就是期待此等藥物在癌細胞內之濃度較高，可以對大量增生癌細胞一舉殲滅，甚至對於比較頑固，而且原始的腫瘤幹細胞一併毒殺，其毒殺作用，大都是造成細胞凋亡(apoptosis)，細胞凋亡為一種細胞程式化死亡(programmed cell death)，但有時侯，不如預期，初期用藥有效，後來卻產生抗藥性，到目前為止，腫瘤抗藥性的機轉非常多樣，相當複雜，以下針對較重要而且常見的抗藥性機轉作簡介：(1)將藥物自細胞排出(drug efflux)：早在1983年Kartner博士等人，就發現細胞表面的蛋白質p-glycoprotein，會與ATP結合，獲得能量，可以將化療藥物排出細胞外，使化療藥物無法留在癌細胞內將癌細胞毒殺，其研究結果發表在國際盛名Science(科學期刊)。目前這種蛋白質至少有15種，可使化療造成抗藥性，特叫多重抗藥性(MDR)蛋白。(2)細胞凋亡途徑(apoptosis pathway)失靈：一般而言，不論化療或標靶治療，其藥物的作用，會使癌細胞凋亡，但人體有時會出現抑制細胞凋亡的因子(如Bcl-2、Bcl-XL及IAP等)使得粒線體的通透性不增加，那麼細胞色素α(cytochrome C)及凋亡蛋白酶(caspase)無法釋放，使細胞凋亡的路徑受到抑制，因而產生抗藥性。(3)DNA修補系統過度活躍：腫瘤細胞因DNA修補系統發生突變，使修補系統過度活躍，腫瘤細胞之凋亡程序受到抑制，化療或標靶藥物便無法毒殺癌細胞，進而產生抗藥性。(4)致癌基因活化或抑癌基因去活化：祇要致癌基因活化或抑癌基因去活化，則癌細胞的訊息傳遞路徑不受限制，因而造成癌細胞大量增生，如乳癌PIK/Akt/mTor之訊息傳遞就是典型的例子。(5)腫瘤幹細胞的存在：一般認為腫瘤幹細胞是發展成腫瘤之最原始的細胞，它高度表現像p-glycoprotein的抗藥性蛋白，它可活化癌細胞DNA修補能力，對細胞凋亡亦有抗性，所以對癌症的治療藥物有很強的抗藥性，所以化療藥物可以殺死腫瘤中大部分的癌細胞，但對極少數的腫瘤幹細胞無法毒殺，致使腫瘤縮少一陣子後，可能沒有被殺死的幹細胞再度增生又使腫瘤變大甚或轉移其他器官。(6)腫瘤微環境缺氧：絕大多數腫瘤的微環境多少都有缺氧(hypoxia)狀況，腫瘤缺氧的狀態下會刺激產生缺氧誘導因子HIF(hypoxia-inducible factor)，HIF會造成許多影響，而使腫瘤細胞延長存活，產生抗藥性。這些影響包括：代謝功能改變、多重抗藥性蛋白質的過度表現、細胞凋亡的抑制等，這些也都造成抗藥性的原因，另外缺氧可能也與癌症進展造成遠端轉移有關聯，因為HIF可以影響上皮細胞轉型成間質細胞(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)、細胞遷移(cell migration)、建立有利於轉移的利基(pre-metastatic niche)。結語我們都知道癌症治療可能產生抗藥性，而抗藥性的機轉具有多樣性，所以針對不同癌症產生不同機轉的抗藥性，如何因應、如何調整或改變藥物，仍是一大挑戰與困境，唯有透過對抗藥性機轉的深入研究，才有機會破解它，然而可以想見的是，抗藥性機轉的複雜性，有如一卷綿密的漁網，需要努力的抽絲剝繭才有可能釐清彼此的關聯性，也才有機會在這場抗癌戰爭中取得勝利，當今二十一世紀，已邁入精準醫學及個人化醫療的時代，癌症治療自不例外，已經慢慢改變過去傳統「一體適用」(one size fit all )之標準療法，而是根據每位癌友個別狀況做量身訂製之個人化的用藥選擇，如此可以達到療効極大化、副作用極小化、如有抗藥性產生亦可適時調整改變用藥，進而提升活存率，降低死亡率，更重要的是讓癌友在治療過程中免受治療期間因為副作用造成之痛苦，使生活品質提升，相對地，也減少不必要的醫療浪費，此乃癌友之福。

• 2021-07-29 名人.張金堅

  張金堅／免疫治療對哪些癌症有效？精摘癌症免疫治療最新趨勢

  腫瘤與免疫的關係非常密切，每當腫瘤產生時，如人體的免疫系統健全的話，其腫瘤細胞的抗原往往被體內的樹突細胞(Dendritic cell)發現，即所謂的抗原呈現細胞(Antigen-presenting cell)，這些細胞會以主要組織相容性複合體(MHC)的方式傳遞信號到T細胞，而T細胞接收信號後開始發號施令對腫瘤細胞進行攻擊，但如果腫瘤細胞隱藏其自身特異性抗原，則無法被體內免疫系統識別，那麼免疫系統就無法識別與傳遞，就無法發揮攻擊力，反而使腫瘤長大甚至蔓延。近年來免疫治療發展非常快速，但仍有很多問題亟待解決。最近美國國家衛生院Waldman等人及美國南加州的Genentech Inc. Daniel S. Chen分別在Cellpress(Immunity)及Nature Communication發表有關癌症免疫治療的發展趨勢及關鍵挑戰加上本人收集相關文獻，特摘錄重點與讀者分享。(1)癌症免疫治療的研發需藉助臨床前模型試驗，但不是能概括全部採用，仍有其限制。此類藥物之開發臨床前模型(動物試驗)，主要是進行藥物作用靶點及機轉的研究、給藥方式、劑量及安全性評估，但此等模型大多在動物皮下注射腫瘤細胞，其長出的腫瘤，因實驗的期程較短，往往需要在有限的時間讓腫瘤長大，這與在人類腫瘤在體內往往需要一段時間甚或十幾年才自然發展的方式不盡相同，不能重現影響人體腫瘤免疫反應的真正特徵。(2)腫瘤免疫的主要驅動因素在各種癌症不盡相同，當今癌症的免疫治療因各類癌症的免疫表型不盡相同，而有不同的療效，其免疫表型，大致分為①炎症型(Inflamed)，②免疫排除型(Immune excluded)和③沙漠型(desert)。炎症型是對免疫治療有效，如使用免疫查核點抑制劑(CTLA4及PDI, PDL1抑制劑)，即所謂熱腫瘤(hot tumor)，此型癌細胞PDL1之表現強，而且腫瘤浸潤淋巴球(TIL)較多，如非小細胞肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤、泌尿上皮膀胱癌及三陰性乳癌等，至於第三型沙漠型，缺少T細胞及相關免疫細胞又叫冷腫瘤(cold tumor)，是屬於名符其實的免疫沙漠，對免疫治療完全無效，如攝護腺癌及賀爾蒙接受體陽性之乳癌，至於第二型，即所謂的免疫排除型則介於其中(如胃癌、大腸直腸癌等)。(3)組織特異性的腫瘤免疫：促進腫瘤生長，可分二個部分：(i)瘤細胞的內在特性(ii)腫瘤所在的器官也就是不同腫瘤患者的癌症轉移器官不盡相同，不同器官有不同的免疫特性，比如肝臟比較容易引發免疫耐受性，對免疫治療較無效；而淋巴結和肺，則可以發揮較佳的免疫治療，所以進行免疫治療的時侯要考慮器官的免疫異質性。(4)原發與繼發免疫逃脫不盡相同：有些癌症，在初次接受免疫治療就無效(原發免疫逃脫)，有些癌症，則在初期免疫治療有效，隔一段時間後再發，則無效(繼發免疫逃脫)。所以在治療過程中要做有系統的腫瘤組織收集，以做區分，否則在不適當時機使用免疫治療反而無效，而且徒增副作用。(5)內源性免疫與合成免疫不盡相同—目前免疫治療有二大方式：(i)以PD-1及CTLA-4為主的免疫檢查點抑制劑使用，使患者產生高效的內源性免疫反應，此二藥分別於2011年及2014年美國FDA核准使用，而美國的James Allison教授及日本的本庶佑教授於2018年因而獲得諾貝爾醫學獎。(ii)用人工方式將可殺滅腫瘤的T細胞，在體外擴增，再打回病人身體的治療方法，即所謂CART療法，此療法，首先由美國賓州大學Carl H.June在一位急性淋巴白血病小孩治療成功，而FDA於2017年開始核准使用。如何利用此二種方式做理想的組合，而提升更高的療效，有待進一步的研究，另外，CART療法對實體腫瘤(如乳癌、肺癌等)的應用，亦有努力與發展的空間。(6)如何使免疫治療與化、放療及手術治療的組合，提高療效，目前有超過1000多種的聯合治療方案，但如何提升療效，仍是極大的挑戰。(7)使用免疫檢查點抑制劑，可能產生一些副作用，如何使用類固醇(早期或晚期使用劑量、療程、連續或單次)仍未定論，尚需進一步研究。(8)免疫治療期間的生物標誌(biomarker)監測尚不明確，到目前精準的生物標誌監測與追蹤，其準確率不高，從7~50%不等，仍有待後續積極研發，使其準確率提高。(9)癌症免疫治療的臨床研究終點仍需優化(improved regulatory endpoint for cancer immunotherapy)，從免疫治療的成果來看，時間越長，免疫治療的長期效果就愈加凸顯，這就需要進行長期的追蹤與監測，所以如何精進，需要更進一步的探索。結語癌症免疫治療，從21世紀開始積極發展，歷經基礎研究、轉譯醫學、乃至臨床應用，目前已有重大突破，但仍有上述的瓶頸與挑戰，展望將來，癌症免疫治療勢必蓬勃發展，新藥研發、副作用降低與其他療法併用，甚至癌症疫苗、融瘤病毒還有其他細胞療法的研發，應是將來努力的方向，相信會使療效更佳，副作用更少，活存率更高，世人一定可以期待。

• 2021-07-13 名人.張金堅

  張金堅／微解封後能安心出門了嗎？科學文獻指引一次看懂

  新冠肺炎近日在台灣的疫情已漸趨後，指揮中心雖然延期三期警戒至7月26日，但從7月13日開始已有相關微解封措施，依目前情況看來，除了嚴格境外管制外，有關家戶及公共場域，如何做適當規範，使民眾知所遵循，以杜絕病毒傳播，減少零星的小群聚感染，應是刻不容緩，根據國內外文獻報導，整理如下，供讀者參考：(1)根據英國皇家學會出版社的報導指出，到目前為止，病毒的傳播途徑，主要由呼吸道，透過直徑大於5-10微米的飛沫(飛沫傳染，droplet infection)及直徑小於5微米的氣溶膠(氣溶膠感染，aerosol infection)，在不同的距離造成傳播，所以戴口罩而且有1.5公尺社交距離，則感染機會極低。(2)到目前為止，刊登在新英格蘭醫學雜誌及刺胳針的權威國際期刊指出，除了飛沫及氣溶膠傳染以外，病毒可以在不同物體活存一段時間，如用手指、穿著衣物或身體接觸等，亦可造成惑染，即所謂接觸感染，其存活於物體外面的時間不等，經各項研究指出新冠肺炎病毒，最喜歡口罩、塑膠和不銹鋼，一般認為，門戶握把、電梯樓層按鈕、餐桌、公共交通工具之座椅、下車鈴、賣場推車、賣場冷藏庫門把、紙鈔、硬幣、手扶梯、廁所開關最易感染，要格外小心。(3)根據今年5月27日在刺胳針醫學期刊的發表，由西班牙巴隆納大學的臨床研究，收集1047位從18-59歲民眾，分成二組一組參加演唱會(5小時共500人的室內演唱會，另一組沒有參加)，在活動當天12小時內快篩陰性始得進場，參加該場活動後追蹤八天，八天追蹤期間不得參加過過五人以上之聚會，需戴口罩，再觀察感染情形，而且演唱會當天的會場入口均有體溫監測、全程配戴口罩，會場保全監測人流動線，大廳及廁所避免排隊，多處設置乾洗手液，活動室內CO2控制與戶外空間相同(417-440ppm)，活動期間內不超過800ppm，出入口全程開放保持空氣流通，結果顯示參加與不參加活動二組之間，感染率沒有差別，所以在在證明，在嚴格管控下參加500人的集會或相關活動是可行的。(4)根據英國衛生部官方報導，全國民眾疫苗施打率超過50%以上，可以重啟大型活動及運動賽事，但活動時要出示快篩陰性證明，並全程配戴口罩及保持社交距離。另外歐美各國疫苗施打率漸次提高，亦相繼解封，淮許旅遊及參加或觀看各種運動賽事及相關活動。(5)至於重新開放餐廳內用餐的規範，根據Gery博士今年在美國醫學會雜誌(JAMA)指出，美國實施口罩令後再開放餐廳其死亡率及肺炎下降率分別為80%及90%，除了用餐以外，其餘時間全程配戴口罩非常重要，另外台大公共衛生學院陳秀熙教授的建議，在疫情穩定後，可以考慮餐館開放，但要有下列五大策略：1.制定員工輪班制度並全程配戴口罩及護目境或護面罩2.維持社交距離3.提供戶外用餐區4.提供洗手區域、酒精維持手部清潔5.保持空氣流通結語國內疫情的發展，目前已漸趨緩，為了經濟復甦與疫情控制能夠二者兼顧，適當程度的解封勢在必行，當然如何快速施打疫苗，仍為當務之急外，落實防疫守則還是不可或缺，但政府要漸次放寬並提供公共場域的開放，一些如上述所提的軟、硬體規劃及規定一定要落實執行，才能把感染的機率降至最低，民眾的健康才能獲得確切的保障。

• 2021-06-22 名人.張金堅

  張金堅／為何肥胖者容易染疫且重症機率高？權威期刊揭密

  國內新冠肺炎漸有趨緩，但仍陷膠著，特別在6月8日有位三十多歲年青女性，體重90多公斤，於確診發病12天後死亡，而後於6月18日指揮中心專家小組召集人張上淳教授特別提醒，除了年老長者及慢性病外，肥胖也是新冠肺炎易感染、易成重症的高風險因子，根據國外的報告，世界衛生組織及全球衛生觀察站的統計，發現肥胖者接受新冠疫苗注射後產生的中和性抗體祇有正常人的一半，而且比較容易受到感染，一旦感染後症狀較重，根據英、美二國研究報告指出BMI超過30以上肥胖患者，住院風險增加二倍，需要重症治療比率高出70%，而且死亡風險升高50%。另外，根據世界肥胖聯盟的最新報告指出，全球九成染疫死亡病人，都來自肥胖國家。為什麼肥胖者的容易受到病毒感染、造成重症及死亡率偏高，其作用機轉如何？如何防範居宅在家，不想變胖，以下簡單介紹與讀者分享。(1)由於肥胖者，體內有較多肥厚的脂肪細胞，分佈在內臟及皮下，而且這些脂肪細胞其功能均不正常，有過度ACE2(第二型血管收縮素轉化酶)受體表現，可與新冠病毒結合，變成新冠病毒容易寄宿與貯存的溫床，必要時隨著血流分佈全身其他有ACE2受體的細胞，如肺臟表皮細胞等進一步造成肺部傷害。(2)肥胖者之脂肪細胞因病毒入侵可以引進諸多巨噬細胞及單核球環繞於脂肪細胞的周圍，並激發不好之促炎性細胞激素大量釋放，如α-腫瘤壞死因子(TNFα)，介白質1ß (IL1ß)及介白質6(IL6)，這些有害的細胞激素，可能引發全身性之過度發炎反應，在免疫方面造成失調，導致肺泡之表皮細胞受到細胞激素的大量引入，肺部受到浸潤、水腫、換氣不良、攝氧不足，嚴重時造成急性呼吸衰竭，即所謂細胞激素風暴，此時需進入加護病房藉助插管及呼吸器治療，如情況惡化，可能不幸往生，有些病人積極的介入治療後，也許可以復原，但可能引起永久性肺部纖維化的後遺症。(3)由於疫情爆發以來，大家減少出門，久坐不動，加上多吃零食，難免增加體重，根據國際知名醫學雜誌，「美國醫學會雜誌」(JAMA)的報告，在今年2月1日至6月1日封城期間，美國人民平均每10天體重增加0.27公斤，每月增0.68公斤，另外德國海德堡大學的研究亦指出，由於疫情關係，缺少運動，肌肉量減少，有益的細胞激素，如介白素15減少，導致免疫力下降，這種脂多肌少的現象，在疫情期間，普遍增加，根據國內外統計，大約有20-40%的人體重增加，被稱為「疫情性增肥」(pandemic weight)，此等增肥發生在年輕人較多，男性比女性嚴重。值此疫情非常時期，加州大學舊金山分校馬庫斯博士特別提出五大建議，提供參考：1.不要買讓你掙扎的食物，不在環境中放誘人的食物造成誘惑 (如甜點等)、2.自煮備餐，不叫外食、3.多喝水、4.攝食較高蛋白質飲食、5.強迫每天要有室內運動：有氧及耐力運動均要兼顧、線上APP或YouTube等運動課程值得採行，當然室內跑步機、瑜珈、跳舞、體操、舉啞鈴、太極拳等均是建議可行的運動。結語根據權威醫學期刊刺胳針(Lancet)發現BMI比正常值，每多一單位，新冠肺炎患者就多5%的機率住院，多10%進入加護病房，多4%的機率死亡，一般認為其原因可能是肥胖患者體內肥厚的脂肪細胞引發不正常發炎因子的分泌，使正常免疫細胞受到干擾，造成免疫力下降，導致病情嚴重，甚或死亡，所以在疫情期間更要注意飲食的節制，盡量避免零食、餐食外送、糖飲等「肥胖三害」，養成規律的運動習慣，避免體重增加。

• 2021-06-01 名人.張金堅

  張金堅／為何英國變種病毒傳染力高？有3種情形應主動篩檢

  早在去年12月30日台灣疫情指揮中心證實，在12月23日華航自倫敦返台班機其中一位少年入境發燒確認為台灣首例英國變種病毒感染者；其實在英國於去年九月，研究人員已發現此一新變異株，命名為B.1.1.7, 短短三個月在英國迅速傳播，去年底也登陸美國，如今B.1.1.7足跡遍佈全球高達114國，台灣雙北失守，日本疫情再起，也都是此型變種病毒，到底新冠肺炎病毒的變異情形如何？眾所周知，新冠病毒是屬於RNA病毒，而且是全世界最長單鏈RNA病毒，有3萬個鹼基極不穩定，很容易發生突變，大部分突變都不起任何影響或在病毒群中被淘汰，但有些突變則比原型更容易適應外在環境或在人體複製蔓延。根據世界衛生組織在今年5月3日公佈，「變種病毒觀察名單」主要依照病毒的傳染率、致死率及病毒抗疫苗能力做基礎，並依病毒流行程度或變種程度作為區分，主要將病毒分為高度警戒引發全球擔憂及中度警戒受全球關注，到目前為止有四種變種病毒被列入高度警戒名單，英國變種病毒也是其中之一。(如圖一)英國變種病毒為何列入高度警戒英國變種病毒B.1.1.7，它的遺傳序列中有23個位置出現變化，而其中8個突變位在重要的S蛋白(棘蛋白, 亦即病毒進入人體有ACE2之受體細胞-密切結合之處亦即受體結合區域，Receptor Binding Domain，RBD)，這8個變異點有兩處當中最關鍵，(i)所謂N501Y, 就是S蛋白總共有1273個氨基酸，其中第501個氨基酸，本來原型病毒是天門冬氨酸(簡稱N), 但突發變成酪氨酸(簡稱Y)，(ii)加上此變種病毒株S蛋白在第69、70個胺基酸消失，由於這二個位置之變異使得病毒與人體細胞ACE2受體更緊密結合。此一改變，使得傳播能力可增強70%，台大公共衛生學院陳秀熙教授在今年5月19日防疫線上直播也表示，此次社區感染大多沒有戴口罩，又近距離接觸，造成相當嚴重的感染，目前病毒基礎再生數(Ro值)達5.5，平均一人可傳給5.5人，顯示英國變種病毒株傳染力驚人(平常之Ro值才2.0左右)。(如圖二)英國變種病毒造成的症狀與原型相同嗎？有沒有比較嚴重？致死率高嗎？原型的新冠肺炎常見症狀為發燒、長久乾咳及失去味嗅覺等，而新的英國變種病毒症狀較多，除了上述症狀外，還包括肌肉酸痛、結膜炎、咽喉痛、腹瀉、手指腳趾變色、頭痛、皮疹等，但一般建議不能以症狀來區分原型及變種型。另外感染各年齡層均涵蓋，有些年輕人或小孩亦會受到感染，無症狀或輕症居多，但容易傳染給他人，在台灣大於65歲而且合併慢性病人(如心血管疾病、中風、糖尿病、高血壓，患有癌症及抽煙者)容易變成重症而且死亡率較高。現有疫苗，對變種病毒有效嗎？文獻證實，到目前為止，多數疫苗對B.1.1.7變種病毒仍具保護力，包括台灣現階段僅有的阿斯特捷利康(AstraZeneca)AZ疫苗雖然中和病毒的抗體較少，但對此種變種病毒亦有70%的保護力，根據專家學者解釋，這可能是英國變種病毒比起其他病毒更容易被抗體中和，雖然抗體數量下滑，但現有數量已足以對抗感染，所以放心，仍然對英國變種病毒有效。結語台灣近二週來，疫情嚴重，而且是詭譎莫測、狡猾奸詐的英國變種病毒株，很多確診者完全沒有症狀，卻可能把病毒傳染給別人，造成雙北變成重災區，及全國社區感染。在疫苗尚未普遍施打前，特別提醒有下列三種情形雖然沒有症狀，還是要趕快主動去篩檢：1.曾經到過確診者去過的地方停留超過15分鐘2.曾經和確診者有1.5公尺以內的接觸3.曾和確診者在同一空間沒有戴口罩當然全程戴口罩、勤洗手、保持社交距離、儘量少出入公共場所，少搭大眾運輸交通工具，這些守則已是不能回頭，而且要內化成新生活的一部分。

• 2021-05-05 名人.張金堅

  張金堅／乳癌細胞會不會惡性轉移？研究發現「骨微環境」是關鍵

  骨骼常是乳癌或前列腺癌最常見轉移的器官，如果僅發生骨轉移的患者，其預後比起其他器官轉移預後較佳。根據聯合國衛生組織的報告指出，從去年開始所有癌症的發生率，乳癌已超過肺癌，高居世界第一位，台灣自不例外，亦是女性癌症發生率第一位。另外，不管國內外的研究均証實，在第四期轉移性乳癌中，高達45%的患者，首次發生轉移病灶是在骨骼。且其發生率遠高於肺(20%)，肝(5-10%)及腦(2-5%)。單獨轉移骨骼，預後較佳，但值得注意的是，大約超過三分之二的病例，轉移如限於骨骼，而之後再發生其他器官的轉移，其病情惡化會相當嚴重。因而很多專家學者認為乳癌的首先在骨骼轉移後在骨骼微環境中可能暗藏玄機，提供什麼幫助，使得乳癌的癌細胞造成規模更大的全身性轉移。最近在美國德州Baylor醫學院X.H.F.Zhang教授所領導之研究團隊，在最負盛名的醫學期刊「細胞」(Cell)，今年4月29日發表重大的研究成果，其結論簡述如下：(一)乳癌患者如果單獨轉移至骨骼，而不轉移到其他器官，表示乳癌在骨的微環境中在表觀遺傳調整還沒起任何變化，所以治療方面比較單純不會產生抗藥性，所以預後較佳。(二)乳癌患者，如果初期轉移骨骼，但後來衍生其他器官的轉移(二次轉移)，表示骨微環境可能透過表觀遺傳調節提升組蛋白甲基轉移(EZH2)的活性，使癌細胞轉變成幹細胞的特徵，成多功能分化，使惡性增加，造成了極強抗藥性，並賦予更強的轉移能力。(如圖一)(三)如果第二次續發性骨轉移合併其他器官轉移的乳癌患者，可以在周邊血液檢測到更多的循環腫瘤細胞，而且這些循環腫瘤細胞如果進行單細胞測序分析，發現有更高幹細胞標誌物的表達如ALDH1和CD44蛋白。同時發現表皮細胞轉成間質細胞(EMT)的相關蛋白增強，表示癌細胞的惡性度增強。(四)如果我們可以使用對抗EZH2的抑制劑(如EPZ)將有望可以破壞骨微環境賦予腫瘤細胞的轉移能力，預防後期乳癌的第二次全身性轉移，讓腫瘤控制在易於治療的範圍內，使得更多乳癌患者獲得重生的機會。綜上所述，發生在乳房的癌腫瘤，具有異質性，有些比較溫和，有些比較惡性，具有幹細胞的性質，會伺機轉移至身體的其他器官，其中轉移至骨骼，惡性度較低，但在骨微環境一段時間後，可能受表觀遺傳的調控，增加組蛋白甲基轉移酶(EZH2)的活性，使乳癌細胞變成轉移性較強的幹細胞，導致其他器官的第二次轉移，而流竄到身體各器官，所以骨微環境可能是孕育癌細胞更惡性轉移的溫床。

• 2021-04-01 名人.張金堅

  張金堅／癌友別輕忽！比疼痛、噁心或掉髮更困擾的癌因性疲憊

  癌因性疲憊(cancer-related fatigue, CRF)，顧名思義即為因為癌症治療所引起之身心疲憊症。約有75-80%的癌症病人有身心疲憊症的問題，為所有治療副作用的首位，於80%的化療及90%放療病人，甚至治癒後都還會有CRF。身心疲憊症帶來的影響甚至比疼痛、噁心或掉髮更常令癌症病人困擾，而且會與其他副作用並存或互相影響如焦慮、憂鬱、貧血與睡眠障礙，造成診斷與治療上的困難。癌因性疲憊跟一般疲憊症不同，癌因性疲憊症是一種與癌症或癌症治療相關持續且難以遏止的主觀性的體能、情緒及認知的疲憊或筋疲力竭，且與近期活動與日常身體功能的影響無關，多半在治療結束後仍會持續，嚴重程度會依癌症種類、治療方式或疾病進程而不同。由於癌症病人生活品質照顧的重要性逐漸被重視，因此癌因性疲憊在美國國家整合癌症資訊網(NCCN)就已被規範出來，世界衛生組織(WHO)也把癌因性疲憊列在國際疾病與相關健康問題之統計第十版中(ICD-10)，已是無可忽視的病症。目前癌因性疲憊的病理機轉還不盡明確，最被廣為探討的假說可能是因為一種造成炎症的訊號促炎細胞激素 IL-6 (interleukin-6)造成以下3種反應：(1)透過內分泌中的重要系統下視丘－腦下垂體－腎上腺皮質軸(HPA axis)抑制了腎上腺皮質醇(cortisol)分泌；(2)造血細胞受到影響而產生貧血；(3)改變神經傳導物質(5-HT)的代謝所造成。 對抗癌因性疲憊的方法，可分為3個部份：1.營養：攝取足夠的熱量和蛋白質，足夠的熱量和蛋白質幫助你身體的修復，在必要的情況下可以攝取高熱量及營養密度的食物。 攝取足夠的水分，一天至少要攝取超過1公升的水分，盡量避免咖啡因的攝取。以及攝取足夠的維生素。2.運動：運動就是醫療（Exercise is medicine.），運動能有效緩解癌因性疲憊症，長時間輕度到中度的運動有助於減少疲憊及其他副作用，能改善人際關係與生活品質。目前大型臨床試驗已經證實，瑜珈能有效治療乳癌緩解者的癌因性疲憊症。3.藥物：分成下列幾種：(1)治療貧血藥物：主要針對因為貧血造成的疲憊，如紅血球生成素(EPO)。(2)精神類藥物：用於沮喪或憂鬱造成的疲憊，如Fluoxetine (百憂解)。(3)神經傳導藥物：影響神經傳導物質的運作，如Methylphenidate 類藥物(利他能 )。(4)植物新藥：這也是目前研發的重點，像黃耆、靈芝、西洋蔘等都有國內外研究，尤其是國人自行研發，成分為黃耆多糖注射劑，能促進免疫功能及造血機制，目前已經獲准上市，並於今年3月1日起針對乳癌第四期病人若合乎癌因性疲憊條件者，可以健保給付。結語總之，癌因性疲憊在癌友身上相當常見，但這些癌友認為「癌症本身就多多少少有疲累的感覺」而視為當然，不敢向醫護人員提及，其實病人應勇於向醫護人員反應，透過積極治療，有助提升生活品質，增強體力，讓治療更有效。

• 2021-03-17 名人.張金堅

  張金堅／睡眠時間多久才足夠？教授教你怎麼睡出健康

  睡眠一直是大家關心的議題，在全世界有超過百分之二十甚至三十以上的人都有某種程度的睡眠問題，我們都知道，每天晚上睡覺時會規律地發生不同階段的睡眠深度與活動，在夜間也是組織或細胞修補的高峰期，人類的生長荷爾蒙(HGH)被釋放，（兒童的前期生長主要在睡眠時），蛋白質的合成，脂肪被分解用來修補組織，特別在2017年諾貝爾生理醫學獎特別提出控制晝夜節律（生理時鐘）的控制機制，也再次強調夜間睡眠的重要性。其實有關睡眠的報導與研究非常廣泛，有關睡眠的生理機轉，與疾病的關係及解決失眠問題都有很多報導與討論，根據台灣睡眠醫學學會統計，台灣每5人就有1人深受失眠之苦，失眠人口已突破400萬大關，其中65歲以上、有失眠經驗的比例高達二分之一；健保署統計，全台已處方超過9億顆安眠藥，約可環島十二圈。本人在乳癌門診亦常接觸乳癌患者在乳癌治療及追蹤期間，除了疾病本身以外，經常會有嚴重睡眠障礙問題，進而要求藥物治療。這裡特別統整近幾年來有關睡眠的重要發展與讀者分享：(1)最近發表研究顯示，當我們尊重我們的晝夜節律，在我們應要休息時休息，應當活動時活動，我們才能得到最佳的健康。如果熬夜，晚睡會讓生理時鐘紊亂，交感神經活性上升，腎上腺素增加，胰島素阻抗性增加，導致血壓及血糖上升，同時有十種以上與發炎有關的介白素發生變化，免疫系統下降，易罹患心臟疾病、糖尿病甚至癌症。(2)適宜睡眠時間因年齡層不同而有所差異，一般成人7至9小時為宜，在此段時間，根據波士頓大學近年在極具權威的科學期刊發表，在睡眠過程中，腦細胞間隙會變大，腦脊髓液間流動比較順暢，睡眠時大腦內β波澱粉樣蛋白這樣的代謝副產物，如果熬夜不睡，或深夜才睡，清洗廢棄物功能銳減，可能導致失智的風險，科學期刊中利用功能磁振造影技術證實了夜間睡眠時腦脊髓液的流動頻繁。(3)但睡眠太充足也不宜，根據邁阿密大學醫學院的研究發現，睡眠時間過長(超過9小時)，可能導致神經認知功能下降，這也包括學習能力與記憶力的下降，睡太久可能使心臟疾病風險增加約35%至40%，另外與肥胖、糖尿病以及癌症均有相關，根據最近研究，睡太多或睡太少，都和癌症、中風增加有關。所以建議在晚間十一點以前最好就寢。(4)根據2020年歐洲心臟病學會的大型研究發現，每天午睡超過60分鐘以上會導致罹患心血管疾病風險增加34%，也會使壽命減短，所以改為每周一至二次的短暫午睡，反而有助心臟健康。(5)過去有關睡眠研究都偏重與體重增加、糖尿病、心血管疾病及失智症。但最近有許多研究也顯示睡眠不足會導致癌症風險增加及罹癌後預後不良。克里夫蘭凱斯西儲大學(Case Western Reserve University)發現，停經的婦女若長期睡眠不足，更容易形成侵襲性較高的乳癌，治療後復發率較高，另在大腸癌亦有此情形。所以目前諸多學者都強調，罹癌病人要特別注意睡眠品質，特別在化療期間更要留意晝夜規律。(6)賴床或周末補眠對於週間缺眠的人而言，對健康是相當不利的，反而打亂了睡眠周期，所以不建議賴床或補眠。綜上所述，讓我們更深刻體會到，睡眠就像飲食與運動一樣，適度最重要，太多太少都不好，對成年人而言，最佳睡眠時間儘量7至9小時為宜，老年人6至7小時即可。

• 2021-02-05 名人.張金堅

  張金堅／加速癌細胞惡化 這些邪惡鄰居是助紂為虐的禍首

  過去對於癌症的研究，都著重在癌細胞本身，然而近年來，許多研究發現，腫瘤細胞旁邊的細胞外基質及間質細胞等，與癌細胞之間有密切關係。算是腫瘤細胞周邊的鄰居與環境，統稱腫瘤的微環境，這些鄰居與腫瘤細胞互動頻繁，互相支援，反而使癌細胞更加惡行惡狀，大肆擴展，甚或造成轉移，至於細胞外基質及間質細胞到底是什麼？包括哪些？對癌細胞的作用如何，分述如下：（１）腫瘤相關巨噬細胞：是一群多樣性細胞，主要來自腫瘤周邊組織或骨髓，分二種型態：Ｍ１及Ｍ２，在腫瘤早期大部分為Ｍ１，可以抑制腫瘤生長，但Ｍ２反而促進腫瘤生長，一般認為腫瘤在組織缺氧情況下，可以誘發Ｍ２之增加，其腫瘤惡性度反而增高，預後不佳。（２）腫瘤相關纖維母細胞：此等長在腫瘤附近的纖維母細胞，與一般纖維母細胞不同，他會受一些生長因子的活化，而會分泌血管上皮生長因子，促使血管新生，使腫瘤變大。至於為什麼變成作惡性多端的纖維母細胞，其原因尚不明，有待進一步的研究與探討。（３）腫瘤附近新生血管：在1971年，Folkman醫師提出一個嶄新的概念，認為所有腫瘤的生長都需要有新生血管的產生，而後新生血管成了一門顯學。一般認為正在長大的腫瘤需要氧氣與養分，而這需要有新生血管來運送。這些新生血管的結構與一般血管不同，其血管外被細胞與血管周邊細胞是有缺口的，且通透性較大，也就是有漏洞、不緊密的血管系統。所以如何抑制血管新生使腫瘤不致坐大變成非常重要。（４）細胞外基質：細胞外基質並非細胞成分，其組成很複雜，包括有膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多醣、生長因子、蛋白酶，以及位在細胞表面，負責黏附細胞到細胞外基質的黏附分子，如integrin(整合素)、其在腫瘤生成中占有很重要的角色，其生理作用參與了細胞生長、分化、附著、移動、血管新生，而在腫瘤微環境中，它可以加強腫瘤細胞的存活、遷移、侵入，因而促進腫瘤的轉移。（５）腫瘤附近的免疫細胞：在腫瘤生成時，從骨髓移動出來並浸潤在腫瘤的中間及附近；其功能包含，促進腫瘤血管生成、破壞樹突細胞的抗原呈現、抑制T細胞活化、促進M2腫瘤相關巨噬細胞增生、抑制NK細胞的細胞毒殺作用等。另外在腫瘤附近有很多這些浸潤淋巴球，與腫瘤免疫息息相關，隨著醫學進步，才開始發現「免疫查核點」的重要性。免疫查核點的分子有點像是免疫系統的煞車，負責抑制免疫的過度反應，而癌細胞非常狡猾地利用這些免疫查核點的分子來抑制免疫系統，逃脫免疫細胞的攻擊，使腫瘤越長越大。目前有許多的免疫查核點分子被發現，包括：CTLA-4 會降低T細胞對腫瘤細胞的攻擊；PD-1/PD-L1 則會讓在腫瘤周圍的免疫T細胞處於沉默(不活化)的狀態，不去攻擊癌細胞。因此，科學家發現如果能設計針對癌細胞的「免疫檢查點抑制劑」，便可喚醒原本沉睡的免疫系統來對抗癌細胞。經過大型臨床試驗證明：免疫查核點抑制劑的抗癌療效比先前的刺激免疫反應的藥劑來得有效。如三陰性乳癌，在2018年第一次證明了使用免疫查核點抑制劑(Atezolizumab)搭配化學療法進行轉移性三陰性乳癌的第一線治療，相較於標準對照(傳統化療)組別，能明顯增加存活期，且這樣的免疫療法的效益在有表現PD-L1的患者中效益更為顯著(大約有40%三陰性乳癌病患有PD-L1的表現)。這也是對三陰性乳癌提供另一項有效藥物的選擇。結語腫瘤微環境在腫瘤的生成、進展、侵犯、轉移扮演相當重要的角色，其組成也是相當複雜，包括腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關纖維母細胞、細胞外基質、血管新生、腫瘤浸潤淋巴球等，還有許多的細胞激素或生長因子構成一個極其複雜的網絡。目前已經有相當多的研究藥物是以腫瘤微環境當做標靶，希望可以達到抑制腫瘤生長，甚至是殺死腫瘤細胞，將來可以掌握腫瘤附近的邪惡鄰居，對癌症治療想必會有很大的幫助，以嘉惠更多癌症病人。