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被視為自由基剋星的抗氧化劑為何在某些時刻反而促發癌症？

2021-04-18 17:08奇光出版作者／崔維斯・克里斯托弗森

城裡最重要的比賽

限制性生酮飲食為各種療法備戰的能力不可小覷。它能達到獨特的雙重療效，一方面使正常細胞抵抗氧化攻擊，同時又使癌細胞更容易受到氧化攻擊。

實際上，從治療的角度來看，自由基和抗氧化劑之間的相互作用可能是城裡最重要的比賽。華生當然已經相信了，他在二○一二年的宣言〈氧化劑、抗氧化劑和目前轉移性癌症的無法治癒性〉中，將此研究稱為「自雙螺旋以來最重要的研究」，文章標題凸顯了他認為這個新發現在這場決鬥的重要性。這篇文章的大部分內容都在釐清自由基與癌細胞的關係，包括治療法和抗氧化劑，華生表示，它們之間的重要性被大大地低估了。

這種關係很重要，原因有二。首先，殺死癌細胞最重要途徑是透過細胞凋亡，細胞凋亡看起來在許多情況下是利用自由基的快速爆發而觸發的。第二，當前許多癌症療法之所以有效，都是藉著誘導自由基爆發，從而觸發細胞凋亡。

自由基稱為「活性氧物種」（Reactive Oxygen Species，簡稱ROS），研究顯示癌細胞有異常大量的ROS。多數ROS是粒線體代謝的副產物，因此癌細胞中受損的粒線體可能會「漏出」更多的ROS，從而使癌細胞處於氧化混亂的不穩定狀態。華生認為，比起之前，目前有更多治癌方法是讓癌細胞的ROS超負荷，刺激癌細胞超過氧化邊界。他認為，各種各類的化學治療藥物極有可能是因為刺激產生多到無法忍受的ROS才有作用，從而殺死癌細胞。生技製藥公司Synta Pharmaceuticals 開發出市場首見，所謂「first in class」的創新粒線體藥物「elesclomol」，作用就在促進ROS的產生進而殺死癌細胞。這種機制很容易獲得證明，只要誘使癌細胞產生更多的抗氧化劑穀胱甘肽，就可以停止藥物「優先殺死癌細胞」，華生寫道。

對於華生來說，這個頓悟是他發現DNA以來最重要的發現：「所有看似無關的事實都可以在一個假設下具有說服力，那就是假設游離輻射不僅會透過ROS讓細胞凋亡，也是當今最有效的抗癌化學藥劑。」

但是華生的頓悟帶有一個悖論：

如果他是對的，那些健康專家說會讓我們健康的抗氧化劑就會使大多數的化療藥物無效。

華生指出，事實上，抗氧化劑甚至在一開始還有助引發癌症。這個悖論刺激他寫道：「有鑑於最近的研究數據強烈暗示，晚期癌症之所以無法治癒，可能是因為身上有過多的抗氧化劑造成的，現在是時候認真探究抗氧化劑是否更可能促發癌症而不在預防癌症。」難道公認是營養救星的抗氧化劑真的促發癌症嗎？有證據支持華生的說法。至少，研究人員可以信心滿滿地說，就癌症而言，當醫生用各種療法殺死癌細胞時，抗氧化劑具有救回癌細胞的潛力。

悖論的重要性與癌症代謝療法無縫接軌，送ROS給癌細胞就是判了癌細胞死刑，這與賽弗瑞限制性生酮飲食的生化機制相吻合，既有理論且有證據的支持，這表示我們也可以魚與熊掌兼得。與其讓抗氧化劑經過血液擴散到癌細胞而阻礙細胞凋亡需要的ROC，倒不如用限制性生酮飲食做相反的事。讓限制性生酮飲食切斷癌細胞製造主力抗氧化劑穀胱甘肽的能力，使癌細胞無法抵抗大多數治癌療法。此外，由於限制性生酮飲食對癌細胞和正常細胞的影響不同，生酮飲食會迫使健康細胞製造更多的穀胱甘肽，當促使ROS生成的治癌療法對健康組織造成衝擊時，健康細胞就可做好準備，對抗藥物帶來的侵害。限制性生酮飲食法似乎是一個夢想：

它使癌細胞對ROS敏感，逼它們棲身在懸崖邊；也促使身體其他部分做好準備，讓它們可以應付促發ROS生成的治癌法，以最大程度減少治療的副作用。

有兩個問題需要實驗證據來證明生酮飲食的雙重益處。首先，在準備正常細胞以應付ROS方面，限制性生酮飲食是否減輕了副作用，增強ROS生成療法的耐受性？其次，限制性生酮飲食法是否有助增強ROS生成療法（例如放射線治療）的作用？實驗證據強烈表明，這兩個問題的答案都是肯定的。

瓦特．隆戈（Valter Longo）是出身義大利的科學家，目前在南加大做研究，他對飲食如何影響癌症和衰老的議題非常感興趣。他是衰老研究領域正在竄起的新星，和賽弗瑞一樣，他的研究也導引他踏上癌症研究的領域。為了回答第一個問題，隆戈試圖說服腫瘤學家讓他們的癌症患者（無論得到什麼癌）在化療前、化療中、化療後進行斷食。斷食與限制性生酮飲食基本相同，它是最快達到酮症的途徑。對於酮症帶來的治療雙重效應，隆戈想出了專有名詞：「細胞抗壓差」（Differential Stress Resistance，簡稱DSR）。

大家都知道化療會有副作用，隆戈想探討斷食是否可以抑制化療副作用，但他在召募患者時遇到挫折。即使他向腫瘤專家解釋說，斷食會產生DSR，應該會大幅改善患者的預後並減輕副作用，但他們還是懷疑。隆戈寫道：「我們的假設是，癌症不只可以透過『魔法子彈』來改善，還可以藉著『不是那麼魔法的DSR 防護罩』來改善癌症。但不出所料，許多臨床醫生對我們的假說表示懷疑。」這種懷疑論被紀念斯隆凱特琳癌症中心的腫瘤科醫生倫納德．薩茲（Leonard Saltz）強調而受到矚目。當薩茲醫生被問道是否要讓病患加入隆戈的斷食試驗時，薩茲回答：「問我是否熱衷讓我的患者加入一個要他們兩天半不吃的實驗，我的回答是：不。」

最終隆戈說服了十位腫瘤科醫生，讓他們的患者在化療前後進行斷食。受試者包括第二期乳癌、第四期食道癌、前列腺癌和肺部惡性腫瘤的患者，在他們接受化療前的四十八到一百四十個小時做清水斷食，在化療後的五到五十六個小時內也做清水斷食。全面而言，斷食的患者在十四種不同類別的化療副作用中反應都較輕。

據報告，主觀的副作用如疲倦、噁心、頭痛、虛弱、記憶力減退、手腳麻木、感覺遲鈍和刺痛的嚴重程度都下降，狀況均不如嘔吐、脫髮、腹瀉和口瘡等可測量的副作用嚴重。

這個試驗提供了經驗證據，表示斷食讓正常細胞準備好承受化學療法的攻擊。

第二個問題：斷食或限制性生酮飲食是否會使癌細胞敏感，使它們更容易受到產生ROS的化學療法所影響？有幾條證據說明答案是肯定的。亞利桑那州巴羅神經研究所的神經生物學家安卓莉亞．薛克（Adrienne Scheck）領導的研究團隊表示，單獨使用限制性生酮飲食可以減緩小鼠腫瘤的生長，但是當與放射治療結合使用時，結果從好轉為出色，許多小鼠都達到完全治癒。這也暗示瑪麗安．祖克利結合飲食法與放射線治療有出色反應的原因。

賽弗瑞的研究顯示，限制性生酮飲食與一種藥物「二脫氧D葡萄糖」（2-deoxy Dglucose，又稱2DG）間有協同作用。這個藥物看起來像葡萄糖，但無法進一步代謝，有效地阻止發酵。單獨使用限制性生酮飲食或這個藥都能減緩腫瘤生長，但是兩者合用時，賽弗瑞發現結果有更深遠的協同作用。

隆戈研究顯示，患有腦癌的小鼠在服用「替莫唑胺」（Temodar）和做放射療法前做斷食，牠們的生存期延長。似乎在各種情況下，酮症狀態都可增強其他療法，同時還能防止有毒彈藥損壞健康組織。

調節飲食看起來可以減緩癌症的生長，但這似乎也不是限制性生酮飲食法的強項。它調養治療狀態的方法才是它的獨到之處，就像是畫家用的底漆或園丁施的肥料。

它調節癌症存在的環境，增強其他療法，同時減輕副作用。