可望開發出治療癌症新療法 竟是從細菌免疫系統而來？

【文、圖／摘自天下文化《基因編輯大革命》，作者珍妮佛・道納, 山繆爾・史騰伯格】

擴充抗癌軍火庫

癌症是由DNA突變引起的，有些突變是遺傳來的，有些是在生命過程中獲得的。照這樣看來，基因編輯顯然可以幫助治療癌症，甚至是預防癌症，只要在這些突變造成不可逆轉的傷害前消除這些突變。但實際上這並不是CRISPR對癌症治療的最大貢獻，至少現在還不是。

CRISPR目前並不是癌症的療法，而是當作促進癌症醫療的一項工具，做為現有療法的支持系統。它正擴展我們對癌症生物學的理解，也正加速免疫療法（利用人體自身免疫系統來對抗癌症）的發展。在這兩方面，CRISPR再再證明它做為武器的價值，在我們對抗癌症這種可怕疾病的長久戰爭中，當軍火庫不斷擴充之際，CRISPR儼然成為當中威力強大的一項武器。

在CRISPR對醫學的種種貢獻中，這是我個人最期待的一項。即使你自身從未與癌症纏鬥，也幾乎會認識受到癌症傷害甚或送命的人。在我自己的家庭中，父親死於黑色素瘤是令人深刻難忘的經歷，凸顯出處理這樣一種複雜疾病的諸多挑戰。癌症是美國最普遍的死因之一，僅次於心臟病。近幾十年來，儘管由於早期診斷和療程的改善而提高了癌症的生存率，但造成的死亡仍然摧毀了許多人家的日常生活。光是在美國，每年就有超過一百五十萬起癌症確診病例，每年有五十萬人死於癌症。換言之，每天有兩千人死亡。

癌症是由於細胞突變造成的

與癌症有關的DNA突變有時候是遺傳來的，有時是自發產生，或是因為吸菸或暴露於其他致癌物質中而引發的。過去十年來，癌症研究出現一股新的趨勢，試圖以DNA定序來為這些區別癌細胞與正常健康細胞的突變做分類。這背後的想法是，若是能夠辨認出這些突變，那麼就可以設計藥物來對抗任何導致惡性細胞增殖的異常基因。

但這產生了一個問題：我們獲得的資訊太多了。有許多次要突變是不會直接影響癌症病理變化的，它們就像一片汪洋，淹沒了關鍵的致癌突變。事實上，癌症的一大特徵，便是DNA突變在基因體蔓延開來的速度增加，這讓判定真正引起腫瘤的主要突變，更是難上加難。

在還沒有發展出CRISPR之前，研究癌症突變的工具相當有限；科學家可以檢測和診斷患者活體組織切片中的突變，並且在小鼠模式中研究少數各不相關的突變。但是現在研究人員已經有方法可以精確複製致癌突變，一次一個或一次多個，而且和過去相比，僅需要一點時間，費用也大幅減少，癌症研究即將呈現爆炸性的成長。科學家現在可以使用CRISPR有效的一次引入突變，而不像以前那樣，得千辛萬苦挑選出帶有正確突變的細胞（效率僅有百萬分之一），或是培育好幾個世代的小鼠，才能得到他們所需的小鼠模式（這需要多年的時間）。

藉由這項新技術的威力，科學家能夠深入了解，到底是哪些基因或遺傳因素，導致細胞對調節其生長的訊號沒有反應。

研究致癌基因和抑癌基因

比方說，哈佛醫學院艾伯特（Benjamin Ebert）的團隊有一項研究，是想要了解急性骨髓性白血病（一種血癌）的遺傳原因。他們設計CRISPR來編輯不同的基因，使用不同的嚮導RNA來對應每個基因，如此剔除了八個候選基因。在過去，這種多工基因編輯根本是不可想像的手法，但有了CRISPR之後，一切變得輕而易舉。他們以各種組合方式來編輯血液幹細胞中的基因後，將這些細胞注射回活體小鼠的血液中，接下來就等著看當中有哪些個體會出現急性白血病（這是就像體外基因治療的逆向應用）。然後，交叉檢查這些用CRISPR抑制基因表現的動物之後，艾伯特的研究團隊小組推斷出導致白血病的必要充分基因突變組合。這類實驗對於增進人類癌症研究，具有極高的價值。

能夠一次鎖定多個基因，是CRISPR最強大的一項優點。與之前的基因編輯技術不同，要設計CRISPR鎖定基因體中二十個字母的序列，過程非常簡單，就是連高中生也做得到，實際上，這樣的步驟簡單到可以讓有適當程式的電腦來進行。科學家現在正結合電腦科學和基因編輯，來深入探索基因體，尋找新的癌症相關基因，而不需要掌握任何先驗資訊。

這項技術的細節相當複雜，但總之，這種終極多工方法讓研究人員得以在單一實驗中編輯和剔除基因體中的每一個基因。麻省理工學院的教授薩巴蒂尼（David Sabatini）是最早開創這種全基因體剔除篩選（genome-wide knockout screen）的先驅之一。不過，薩巴蒂尼的研究團隊並不是要尋找哪個基因突變會導致癌症（如同艾伯特團隊所做的那樣），而是希望發現能夠抑制癌症的基因突變。換句話說，他們想知道是否有癌細胞依賴的基因，少了它們就讓這些細胞喪失致病性，也難以存續。薩巴蒂尼的團隊在項一堪稱傑作的實驗中，以四種血癌來探討這個問題，並發現了一大群新的基因，似乎對這些血癌細胞的成長至關重要。這些實驗揭露了白血病和淋巴瘤的新遺傳易感性，無異是指出化療藥物的可能新目標。

其他實驗室後續的實驗，也顯示出其他型癌症的弱點，包括大腸直腸癌、子宮頸癌、黑色素瘤、卵巢癌和神經膠質母細胞瘤（一種特別凶猛的腦癌）。研究人員以全基因體剔除篩選，尋找那些讓癌細胞轉移的遺傳因子；轉移是指癌細胞在血液中循環並侵入其他組織的過程。

我們對癌症基本認識的進展可能還是太慢，來不及提供足以採取行動的資訊或實施具體治療，但這項研究極其重要。隨著醫學發展日益個人化，科學家和醫師或許得面對龐大的資訊，區分個體之間癌症的差異，並從中獲取提示，以特定疾病的生物學知識來量身訂製療程。基因編輯工具有助於解讀這些資訊，顯示出哪些突變最能預示癌症的發生，以及哪些突變可能會讓癌細胞對種種藥物的反應更強或更弱。

癌細胞轉移

基因改造

基因突變

黑色素瘤

血癌