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曾引發英國知名專利災難 單株抗體療法其實不只用於治療新冠

新冠肺炎單株抗體療法。示意圖/美聯社
新冠肺炎單株抗體療法。示意圖/美聯社
第一份報告發表後那三年,他們繼續在這個領域深入研究。米爾斯坦在他的劍橋實驗室,克勒轉到瑞士巴塞爾免疫學研究所(Basel Institute for Immunology)的新工作崗位。這個領域受到的關注越來越多,因為越來越多免疫學家知道他們可以製造無限多的標靶抗體。只要有人詢問,米爾斯坦都樂意分享他的技術、觀點,甚至他的融合瘤細胞。這是科學界的舊式作風,如果其他科學家有意跟進你的研究,你會大方地拉他們一把。

直到一九七八年,才有人意識到那是多麼龐大的商機。那年美國費城威斯達研究所(Wistar Institute)的研究人員為他們製造的病毒與癌症單株抗體申請專利,而他們也曾向米爾斯坦索取細胞。他們的單株抗體來自米爾斯坦和克勒提供的細胞與概念,申請專利時卻不覺得良心不安。就像製藥公司拿別家公司的研究成果稍加修改,用新的藥物申請專利一樣。

米爾斯坦震驚得說不出話,他根本沒想過專利的問題。他跟克勒發表第一份融合瘤報告以前,基於對所屬單位劍橋高層的尊敬,曾經發函通知官方人員,他們發現某種或許值得申請專利的東西。等了一段時間沒有得到回應,就發表報告。這麼一來,他們失去在英國申請專利的大部分權利。報告發表後又過了一年,英國政府終於慢條斯理地捎來回覆,這封信不但遲到,顯然也在狀況外:「我們看不出這項發現在當前實務上的應用具有任何商業價值。」

威斯達研究所申請專利後,那些人才發現他們犯了非常昂貴的錯誤,那些細胞確實有商業價值。威斯達研究所的專利帶動一波單株抗體淘金熱,英國卻只能作壁上觀。這起事件變成英國知名的「專利災難」,最終引起當時的首相鐵娘子柴契爾夫人(Margaret Thatcher)關注。柴契爾夫人從政之前曾取得牛津大學(University of Oxford)化學系學士學位,威斯達研究所那些美國人竟然利用英國人的發現獲利,這種無禮行為令她震怒。這件事跟盤尼西林的情況太類似,因為一九二○年代弗萊明在他的倫敦實驗室發現這種抗生素,卻無法大量提純,研究被迫中斷,後來美國人找到大量製造與儲存的方法,並且申請專利,收割成果。如今歷史重演,簡直就像不斷重複的惡夢:英國科學家拿英國研究經費贊助、在英國實驗室所做的發現,到頭來卻沒有取得任何金錢上的收益。官方展開調查,政策重新修訂。科學家收到警告,所有研究心得只能經由正式管道發布,如果涉及專利問題,還得先確定已經取得相關權利。大學研究人員的全新運作模式確立,以追求有力專利為原則,而後建立新創合資公司或獨立型小公司,最後是商業化與創造獲利,米爾斯坦那種公開分享與友好和諧的老派作風從此退場。

一間又一間實驗室,一家又一家製藥公司,針對一個又一個目標製造出單株抗體。這是藥物發展的分水嶺。過去科學家必須篩選一種又一種化學物質,希望找到有用的物質,比如能針對導致疾病的系列反應之中的某種酵素產生作用,就像遠藤章尋找第一款史他汀時,對黴菌所做的一切。如今他們可以找出那個特定酵素,注射到老鼠體內,製造出能產生與目標完全吻合的抗體B細胞。再將它與癌細胞融合,製造出融合瘤,利用這些融合瘤製造能夠攻擊那個目標的單株抗體。唯一的問題是,哪些目標最有機會賺錢。

藥廠研發單株抗體新藥抗Delta與Omicron兩種變異病株。示意圖/美聯社
藥廠研發單株抗體新藥抗Delta與Omicron兩種變異病株。示意圖/美聯社

當然也有技術問題。米爾斯坦和克勒最早的成功實驗使用的細胞取自老鼠,也就是說,他們製造出來的抗體也來自老鼠。這些取自老鼠的單株抗體注射到人體後,本身就可能會被判定為外來入侵者(畢竟它們的確不是人類細胞),因此啟動免疫反應,導致嚴重的副作用。科學家花費數年的時間,學習製造部分老鼠、部分人類的嵌合體。一九八四年,FDA核准的第一款單株抗體,就是大約三分之二取自人類、三分之一取自老鼠,只是來自老鼠的那部分在很多病人體內引發免疫反應。科學家又花費多年時間,採用最新的基因與細胞生物學技術,才讓那些抗體完全「人源化」。如今幾乎所有單株抗體都完全來自人類,很少產生嚴重免疫反應。

達成「人源化」需要不少器材與技術,比如想辦法讓基因啟動或關閉,或者使用越來越精準的技術切割與接合DNA,將某些細部從這個有機體移到另一個有機體。這一切推動其他科學的進步,在越來越精細的層次操縱DNA,把基因當成拼圖片般挪移,這些努力就像當初人類基因組的解碼一樣,終於大獲全勝。生物科技從此變成藥物研發的全新溫床。

科學家很快運用各種DNA技術,尋找更好的方法來製造全人源單株抗體。科學家開發出所謂的「噬菌體展示」(phage display)之後,重大突破就出現了。所謂噬菌體展示,是一種利用細菌和病毒來打造全人源抗體的高明技術。

生物學大老開始預測,我們很快就能辨識出跟癌症和阿茲海默症等疾病有關的基因,找到這些基因製造的物質,而後研發出特製單株抗體,在疾病發展的任何階段打斷它。單株抗體將協助我們擊敗重大疾病。

事實不然,單株抗體也有它們的限制。首先,它們成本高昂,需要花大錢集結各種層級的生物學專門技術和高科技設備。其次,它們必須能附著在目標上,才能發揮作用。換句話說,它們只在細胞的表面產生作用,不能深入細胞內部,而很多引發疾病的活動可能都發生在細胞內部。再者,它們還無法跨越守護腦部組織的血腦障壁(blood-brain barrier),對腦部疾病的效果有限。

即使如此,單株抗體的應用盛況空前。在二○○○年代初期,一款接一款的全人源單株抗體被推向市場。到了二○○六年,它們已經是成長最迅速的療法。二○○八年,全球市場共有三十種單株抗體,變成價值三百億美元的產業。六年後,市面上有將近五十種單株抗體。根據估計,單株抗體的市場規模在二○二四年會達到一千四百億美元。目前最暢銷的單株抗體是復邁,每年創造兩百億美元的銷售額,用來舒緩某些無藥可治的自體免疫疾病導致的疼痛或腫脹,比如多種關節炎、嚴重乾癬和克隆氏症(Crohn’s disease)。效果並不是萬無一失(藥物不都是這樣?),不過它們能幫助已經窮途末路的病人。它能創造出那麼龐大的銷售額,並不是使用的人多,而是因為價格高不可攀。打一針復邁可能要花掉病人或保險公司一千多美元,一年的療程花費可能高達五萬美元。

藥廠研發單株抗體新藥抗Delta與Omicron兩種變異病株。示意圖/美聯社
藥廠研發單株抗體新藥抗Delta與Omicron兩種變異病株。示意圖/美聯社

單株抗體是醫學上最重大的事件。目前還在初期階段。我們正在累積龐大的資料庫,了解抗體如何在原子層次製造出來,描繪它們活動範圍的圖譜越來越清晰、尋找並攻擊可能的疾病目標的器材越來越精密。到了那時,我們就有能力量身打造並測試可以對疾病發動攻擊的單株抗體。單株抗體幾乎是完美的神奇子彈。

每一次的新進展,都讓我們製造出的藥物多一點正面效果,少一點副作用,藥效更持久,能對抗更多疾病。它們在治療某些癌症、各種疾病的發炎和偏頭痛都有不錯成效,而且在治療阿茲海默症方面也有不錯的表現。理論上,免疫系統有多複雜,單株抗體藥物的潛在目標數量就有多龐大,我們才剛開始探索它們的可能性。

費用必須下降。單株抗體藥物療法價格不菲,以至於能受益的人只限於有錢人、擁有高規格醫療保險的人和最重症的病人。好消息是,隨著單株抗體藥物越來越多,專利陸續過期,競爭更激烈,價格就會下降。總有一天會。比方說,復邁的初始專利在二○一六年到期,可是二○○三年開始製造這款藥物的公司另外取得大約一百種附帶專利,涵蓋製造過程與技術的各個面向,這是花大錢請律師打造的加固保護牆,平價非專利藥必須等到二○二三年才會出現。

大多數巨獸藥廠靠著他們所謂的小分子藥物賺錢。那些藥物分子結構相對較小,由化學家在實驗室裡製造出來,而後以類似一九二○年代多馬克發現磺胺時使用的方法篩選出來。他們越來越擅長開發小分子藥物,行銷與銷售的本事也非常高超。本書介紹的大多數藥物,都被歸類為小分子藥物。

可是藥廠並未準備好迎接單株抗體帶來的新藥。相較於小分子藥物,抗體是巨無霸分子。科學家設計與製造抗體,靠的不是化學,而是生物科學,尤其是遺傳學和免疫學。大型製藥公司沒有研發生物製劑的心理準備,也沒有足夠的設施。他們不是沒試過,據說拜耳公司就曾投資五億美元從事生物製劑研究,其他大型製藥公司也不落人後。可是老一輩製藥業巨頭是依據不同的研發模式建造而來,那個模式在性質上更偏向化學,而非生物學。關鍵在於,在體系內增建生物科學部門花錢又耗時。更何況,各大學研究中心周圍冒出許多生物科技新創公司,從中挑選最有前途的一家做交易,豈不是更快、更省錢?何必建立全新的部門?藥物研發可以外包。

一九七六年,一名教授和他的金主合作創立基因泰克公司(Genentech),成為早期規模最大的生物科技公司。許多大學研究人員因為這家公司的成功受到激勵,紛紛運用他們對藥物開發的聰明構想,建立自己的獨立事業。目前最活躍的正是這批規模更小、運作更靈活的公司。而各大學也學會聘請律師、訂定新契約,把研究人員的靈感變成豐厚財源,因而更擅長保護智慧財產,增設創業育成中心,建造研究園區。

在某種程度上,這讓人安心,大學仍是偉大心靈與創新思維的寶庫,背後的驅力似乎是對知識的渴望,而非獲利。從這個角度看來,純粹又高貴的科學好像有機會勝過巨獸藥廠凡事向錢看的生產線思維。

可是換個方式來看,這樣的場景卻又令人憂心。米爾斯坦所在的劍橋大學下達指令,凡是具有潛在價值的研究成果,在經過官方審閱、學校的利益也受到保護之前,校內的研究人員絕不能對外透露。時至今日,全世界所有知名研究型大學都有同樣的規定。大學的科學家很清楚這可能是致富之路,也配合調整他們的研究,尋找好機會,以科學上的突破作為創業依據。從這個角度看來,各大學和他們的科學家好像非但不排斥以利益為考量,反而隨波逐流。

當然,這兩種角度都沒錯,說到底還是孰輕孰重的問題。有些研究人員最初的動機是想減輕患者的痛苦,其他人卻更重視獲利,兩種動機都非常強大,也都正正當當。但願他們能繼續攜手並進,讓藥物發展朝向造福全人類的方向邁進。

※ 本文摘自《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》。


《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》

作者:湯瑪斯.海格

譯者:陳錦慧

出版社:聯經出版

出版日期:2022/08/04

《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》書封。<br />圖/聯經出版提供
《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》書封。
圖/聯經出版提供

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