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禮來藥廠何以成為全球胰島素霸主?藥物獵人揭和這一技術有關

胰島素示意圖
胰島素示意圖
圖/ingimage

聽健康

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一九二三年,胰島素首度在北美洲上市,出售給糖尿病患者。雖然康諾特藥廠在加拿大擁有胰島素銷售權,但在美國,禮來則擁有獨家銷售權。這不光是製藥界的革新,更是醫學實踐上的革命──針劑革命。皮下注射在一八五三年就發明了,過去向來是由受過訓練的醫師執行。但現在胰島素治療則需要病人自行注射,因為第一型糖尿病必須每天注射三、四次,不可能如此頻繁就醫。一般孩童(及孩童的父母)會得到醫師指導,知道如何自行施打這種蛋白質藥物。

禮來的藥物固然有效,不過,牛與豬生產的胰島素畢竟和人類胰島素不完全一樣,有時可能會引起過敏反應。有些病人會長疹子,而動物胰島素引起的反應中最常見的是脂肪萎縮(lipoatrophy),也就是失去皮下脂肪。解決方式當然是使用真正的人類胰島素,但如何取得呢?當時唯一取得胰島素的方式就是取出胰臟──沒什麼人自願提供器官吧!在胰島素販售超過五十年後,糖尿病患者還是只能使用動物性胰島素,不舒服的過敏反應時有所聞。

班廷從狗的胰臟萃取出胰島素,又過了半個世紀,一九七○年代出現了新契機。一九七二年,史丹佛大學專門研究病毒的教授保羅.伯格(Paul Berg, 1926出生)做了二十世紀最重要的實驗之一。他從細菌細胞中移除一段DNA,把這DNA插入猴子細胞。他是把細菌的DNA接到無害的病毒上,伯格就是用這種病毒當成特洛伊木馬,侵入猴子細胞的防禦系統,將細菌基因直接植入猴子的基因組。這過程稱為「重組DNA」(recombinant DNA),因為它結合了兩個不同生物的DNA──細菌與病毒。

為什麼這個實驗很重要?因為一旦猴子細胞接受了外來的DNA,細菌的基因就能在猴子細胞中生產和在細菌細胞中一樣的蛋白質。換言之,細菌的基因可一同操作猴子細胞,製造新的分子產物。藥物獵人對於逆向操作則是躍躍欲試──現在能從哺乳類細胞取出基因,植入細菌中看有什麼結果了。一九七五年,研究人員將兔子製造血紅素的基因插入培養皿中的大腸桿菌,這是第一個將哺乳類基因移轉到另一個生物上。科學家操縱細菌細胞,使之產生兔子血紅素,可說是基因學的分水嶺,也代表基因藥物即將誕生。

冷泉港計量生物學會議(Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology)在同一年召開,這是最早以重組DNA為主題的重要學術會議。我記得我的論文指導教授從會議回來之後,非常興奮分享他所得到的新知。「人類任何基因都可在試管中做出人類蛋白質,」他淘淘不絕地說,「要從哪裡開始著手,根本不用多說。當然應該先複製胰島素基因,製造人類胰島素。」

在發展基因藥物的初期,胰島素基因是很好的選擇,原因不僅是胰島素的需求很大。胰島素的基因很短,愈小的基因愈容易操作。一九七六年,赫伯特.博耶(Herb Boyer,加州大學舊金山校區的生化學教授)與羅伯特.斯萬森(Robert A. Swanson,一名風險資本家)在舊金山創立新公司,運用重組DNA的新技術,開發新藥。這間公司叫做基因泰克(Genentech),第一項計畫就是生產人類胰島素。

這是全新的藥物搜尋法,有別於植物時代,藥物獵人四處搜尋新的植物新分子;或合成化學時代,是從既有分子中尋找新的合成法;更不像在泥土時代,是從泥土中尋找新的抗菌化合物。基因泰克遍尋人類基因組,尋找DNA片段,製造出有用的蛋白質藥物。即使充滿潛力的基因藥物圖書館是新的,但藥物搜尋的故事仍與過去一樣。尋找有用的新藥非常辛苦,找得愈久,路途愈是艱辛。

基因泰克花了一年多的時間,才分離出人類胰島素基因。他們錢燒得很快,得找新的金援才能持續開發藥物。這夥伴要能提供足夠現金,讓胰島素計畫在商業上開花結果。基因泰克最顯而易見的合作目標是:禮來與施貴寶。到一九七○年代晚期,禮來仍穩坐胰島素生產的龍頭地位,在美國胰島素市場的占有率為百分之九十五。相對地,施貴寶公司是比較小的利基業者,占有剩下百分之五的市場。基因泰克的高層主管推測,施貴寶應是較好的選擇,畢竟施貴寶應該會想提升小小的市占率,而重組人類胰島素恰好是前所未見的契機。

基因泰克找施貴寶談合作。雖然施貴寶是大藥廠,研究人員為數眾多,但毫無重組DNA技術的經驗。因此施貴寶和所有大藥廠一樣,在面臨不了解的新科學領域時,就去找顧問。他們找來亨利.哈里斯爵士(Sir Henry Harris),他是牛津大學醫學欽定教授(regius professor),擁有非常顯赫的藥學顧問資歷。哈里斯原本是醫師,後來改研究腫瘤細胞,成就非凡。可惜的是,哈里斯在生物實驗室的經歷,尚不足以評估基因泰克的提議,畢竟那和他未曾接觸過、最先進的基因科技有關。哈里斯雖沒有適當的專業,卻不乏自信。

哈里斯看過了基因泰克的報告,對於如何在細菌細胞中製造胰島素的方法細節,做出以下分析:蛋白質是三維分子。任何一種蛋白質的三維形狀,會深深影響利用這種蛋白質的生理過程運作。構成任何蛋白質分子的特定胺基酸,可透過許多不同的幾何而產生許多不同的形狀,但某個蛋白質要能在人體內良好運作,其形狀必須讓人體生理機制辨識得出來,才能加以利用。到目前為止,哈里斯的說法都正確無誤,但接下來就出現不合理之處了。

他堅持,人類胰島素基因若放進細菌裡,細菌製造的蛋白質三維形狀就會和原先人體製造的不同。由於不適當的胰島素分子形狀,無法重組成正確的型態,因此基因泰克絕不可能生產人類胰島素。哈里斯建議施貴寶不予合作。

施貴寶公司非常認真看待哈里斯的意見,因而回絕基因泰克的合作提案。施貴寶的反應令基因泰克十分訝異,即使基因泰克積極說明為什麼哈里斯的想法錯誤,但施貴寶的高層就是聽不進去。畢竟基因泰克只能承諾他們可解決幾何難題,卻沒有提出任何具體證據。

因此基因泰克改找上禮來。

禮來則以完全不同的方式評估這情況。他們體認到,基因泰克做出人類胰島素的機會雖然小,卻意義重大。要是基因泰克成功了,禮來又未能參與其中,將對禮來造成嚴重的財務衝擊。胰島素算是禮來在市場上最具有控制權的產品,幾乎可說禮來擁有唯一已知的胰島素療法。他們無法承擔失去這整個市場的風險,無論潛在損失的機率多小。因此在一九七八年,禮來同意和基因泰克合作。

結果顯示,哈里斯爵士誤判了重組DNA、再製造適當蛋白質形狀的難度。他推測,把人類基因產生的胰島素置入大腸桿菌,只會製造出形狀錯誤的蛋白質。這一點是沒錯。但基因泰克旋即解決了這看似棘手的難題。它開發出一種生化科技,能收集到形狀不適當的胰島素,再成功折成適當的形狀。在禮來的金援下,基因泰克在試管中製造出這種珍貴的蛋白質,交出第一批人類胰島素。一九八二年,人類胰島素首次上市。如今市面上的胰島素幾乎全靠重組DNA的技術,而禮來至今仍是全球胰島素的霸主。

哈里斯爵士的錯誤意見,也對我的職業生涯產生非常大的影響。一九七○年代末期,我對重組DNA的新發展非常有興趣,渴望能及時運用這項新技術。但我在一九八一年受雇於施貴寶時,哈里斯剛發表完對於基因藥物的悲觀看法,於是我的主管告訴我,公司完全沒興趣使用重組科技,進而製造蛋白質藥物。施貴寶錯過了藥物搜尋史上最重大的革命──我也是。相對地,我奉命運用分子生物法,開發傳統藥物,而我後來都在做這件事。

當我在泥土圖書館與合成化學圖書館尋找傳統藥物時,其他人正如火如荼,在新開幕的基因圖書館中翻找書架。藥廠競相在細菌內培養新的蛋白質,希望能有效治療疾病。由於許多激素都是蛋白質,因此眾人最初都把重點放在製造激素上。在重組胰島素大獲成功之後,接下來上市的重組蛋白質包括人類生長激素(human growth hormone),這是在一九八五年推出的侏儒症用藥。基因泰克生產人類生長激素,是因為用重組技術來生產這種激素相對簡單,即使人類生長激素的市場遠遠小於胰島素。之後在一九八六年,百健公司(Biogen)又推出治療癌症的干擾素(interferon);一九八九年,安進(Amgen)推出治療腎衰竭的紅血球生成素(erythropoietin);一九九二年,基因研究院推出的第八凝血因子(factor VIII)可治療A型血友病。

大藥廠原本非常興奮,以為掌握重組科技,就等於是掌握了無限的能力,可治療任何缺乏某蛋白質而導致的疾病。可惜最初的熱潮很快消退。事實上,缺乏某種蛋白質而導致的疾病沒有那麼多。到了一九九○年代初期,製藥業推出了十幾種新的重組藥物之後,就不知道該治療什麼病了。藥物搜尋向來依循相同的軌跡:發現有潛力的新分子圖書館,找到幾項重大發現,整個產業的人瘋狂湧入這間圖書館,不久之後這圖書館的資源就耗竭了。當然,似乎永遠有新的圖書館可供搜尋。新興生技產業就很快發現了另一座新的圖書館:重組單株抗體(recombinant monoclonal antibody)。

單株抗體是這樣運作的。病原體出現後,人體內的白血球就會產生抗體,這種化學物質會攻擊入侵的細菌、病毒、真菌、寄生蟲與其他外來物。不過,每種病原體都不一樣,有時差異非常極端(比方說引起香港腳的黴菌與絛蟲),怕的抗體也不同。因此,如果想殺死某種入侵者,身體就必須製造正確的抗體,最好能製造各式各樣專門對付不同病原體的抗體,而且每一種都能命中目標,摧毀病原體。人體的白血球會透過相當複雜的過程,只為了達到這個目標。白血球(尤其是B細胞)偵測到病菌後就會開始快速複製,但每個白血球子細胞都和母細胞有些差異。人體可在極短的時間,產生數以百萬計的白血球細胞變體,每一種變體都會產生不同抗體。因此,我們或許可說身體是即時「隨選武器」系統:如果偵測到敵方的噴射戰鬥機,就會產生不同的地對空飛彈;如果偵測到敵方的坦克車,就會產生不同的反坦克火箭;若偵測到敵方軍人,就會產生不同的槍。

藥物獵人認為,若某種抗體能做成有用的藥物,則可把人類的白血球細胞放進培養皿並操縱它,使之產生特化的白血球細胞,產生理想的抗體(通常是讓白血球接觸某種物質,使不可或缺的特化細胞形成)。接下來,藥物獵人可以分離出產生理想抗體的特化細胞,之後再用重組DNA的方式,從細胞中取出能製造抗體的特定基因,再利用這些基因,要多少抗體就做出多少抗體。最後,藥物獵人即可把這抗體轉變成有用的藥物。以這種方式生產的抗體稱為單株抗體,因為這種化合物是取自單一一種高度特化的白血球細胞種類(單株意思就是「單一的種類」)。單株抗體圖書館現在是重組DNA藥物開發的中流砥柱,已研發出許多種藥物,例如可治療多發性硬化症、風濕性關節炎等諸多疾病。

※ 本文摘自《藥物獵人:不是毒的毒×不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》。

<br />圖/出版社提供

圖/出版社提供

《藥物獵人:不是毒的毒×不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》

作者:唐諾.克希, 奧吉.歐格斯

譯者:呂奕欣

出版社:臉譜

出版日期:2023/08/10

責任編輯:辜子桓

胰島素 單株抗體

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