張金堅／乳癌細胞會不會惡性轉移？研究發現「骨微環境」是關鍵

骨骼常是乳癌或前列腺癌最常見轉移的器官，如果僅發生骨轉移的患者，其預後比起其他器官轉移預後較佳。根據聯合國衛生組織的報告指出，從去年開始所有癌症的發生率，乳癌已超過肺癌，高居世界第一位，台灣自不例外，亦是女性癌症發生率第一位。另外，不管國內外的研究均証實，在第四期轉移性乳癌中，高達45%的患者，首次發生轉移病灶是在骨骼。且其發生率遠高於肺(20%)，肝(5-10%)及腦(2-5%)。單獨轉移骨骼，預後較佳，但值得注意的是，大約超過三分之二的病例，轉移如限於骨骼，而之後再發生其他器官的轉移，其病情惡化會相當嚴重。因而很多專家學者認為乳癌的首先在骨骼轉移後在骨骼微環境中可能暗藏玄機，提供什麼幫助，使得乳癌的癌細胞造成規模更大的全身性轉移。

最近在美國德州Baylor醫學院X.H.F.Zhang教授所領導之研究團隊，在最負盛名的醫學期刊「細胞」(Cell)，今年4月29日發表重大的研究成果，其結論簡述如下：

(一)乳癌患者如果單獨轉移至骨骼，而不轉移到其他器官，表示乳癌在骨的微環境中在表觀遺傳調整還沒起任何變化，所以治療方面比較單純不會產生抗藥性，所以預後較佳。

(二)乳癌患者，如果初期轉移骨骼，但後來衍生其他器官的轉移(二次轉移)，表示骨微環境可能透過表觀遺傳調節提升組蛋白甲基轉移(EZH2)的活性，使癌細胞轉變成幹細胞的特徵，成多功能分化，使惡性增加，造成了極強抗藥性，並賦予更強的轉移能力。(如圖一)

(三)如果第二次續發性骨轉移合併其他器官轉移的乳癌患者，可以在周邊血液檢測到更多的循環腫瘤細胞，而且這些循環腫瘤細胞如果進行單細胞測序分析，發現有更高幹細胞標誌物的表達如ALDH1和CD44蛋白。同時發現表皮細胞轉成間質細胞(EMT)的相關蛋白增強，表示癌細胞的惡性度增強。

(四)如果我們可以使用對抗EZH2的抑制劑(如EPZ)將有望可以破壞骨微環境賦予腫瘤細胞的轉移能力，預防後期乳癌的第二次全身性轉移，讓腫瘤控制在易於治療的範圍內，使得更多乳癌患者獲得重生的機會。

綜上所述，發生在乳房的癌腫瘤，具有異質性，有些比較溫和，有些比較惡性，具有幹細胞的性質，會伺機轉移至身體的其他器官，其中轉移至骨骼，惡性度較低，但在骨微環境一段時間後，可能受表觀遺傳的調控，增加組蛋白甲基轉移酶(EZH2)的活性，使乳癌細胞變成轉移性較強的幹細胞，導致其他器官的第二次轉移，而流竄到身體各器官，所以骨微環境可能是孕育癌細胞更惡性轉移的溫床。

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張金堅