睡眠有助遠離阿茲海默症？專家：研究結果有兩個問題

【文／選自八旗文化《當大腦開始崩壞》，作者約瑟．傑貝利】

就如波斯人所言，睡眠有如玫瑰。 —弗拉基米爾．納博科夫(Vladimir Nabokov)

沒有人知道為什麼我們會睡覺。最明顯的答案是因為我們疲倦了。但大腦在睡眠時仍有百分之九十五和清醒時一樣活躍。再考慮到我們在演化史中一直是大型掠食者的獵物，更別提我們花在繁殖與採集食物上的時間，在在都讓睡眠的理由更加神祕。

數十年來出現一些解釋睡眠的理論，從傷口療癒、熱調節，到鞏固記憶與夢境誘發創意思考等各種說法皆有，但最近由頂尖科學期刊發表的研究則主張，睡眠或許亦是為了讓大腦免於阿茲海默症而存在。

這理論是從二○○五年開始，一群都柏林聖詹姆士醫院(St James Hospital)的精神科醫生，示範失眠增加與白天睡覺等睡眠障礙與阿茲海默症病患失智嚴重程度之間的關連。這一點也不令人意外—許多腦部疾病都與睡眠障礙有關—因此它被視為一種實用知識，可協助醫生和照顧者選擇正確藥物，以此幫助病患改善睡眠。

但其他人相信此連結的影響更為深遠；有更深層的事正在發生。因此科學家開始著手複製阿茲海默症老鼠的典型範例。

這些人當中有個團隊是由聖路易斯華盛頓大學的大衛．霍爾茲曼(David Holtzman)所領導，他的團隊展示了β類澱粉蛋白濃度會隨著睡眠清醒週期而波動：剝奪老鼠的睡眠會增加β類澱粉蛋白濃度；而以化學方式刺激睡眠則會降低其濃度。那發生在二○○九年，而此發現很快得到該團隊反向觀察的支持—二○一二年，他們為老鼠施打對抗β類澱粉蛋白的疫苗後，老鼠回復了正常的睡眠模式。

一年後，紐約羅徹斯特大學(University of Rochester)的麥肯．尼德加德(Maiken Nedergaard)和她的團隊發現，大腦在睡眠時會自我清理的證據。大腦會利用填滿脊髓液的微通道網路來移除β類澱粉蛋白，此通道網路被稱為「膠淋巴途徑」(glymphatic pathway)，是一種由膠質細胞組成，會清除大腦廢棄物的管線系統。她把睡眠中的大腦比喻為「洗碗機」在清潔分子「汙垢」。此項發現令人印象深刻，唯一的疑慮只有老鼠是夜行動物，牠們的睡眠行為與我們不同。因此亟需在人類上的研究。

而後，來自柏克萊加州大學，由神經科學家馬修．沃克(Matthew Walker)所領導的團隊著手進行這研究。對這位來自英格蘭、稚氣未脫又幽默的年輕教授來說，睡眠與記憶的關連比起任何人所知的還要緊密。他喜歡在演講前先告知人們聽他演講睡著了沒關係。「看到各位在瞭解睡眠與記憶之間的關係時，」最近他對聽眾說，「忍不住用睡覺來加強我正在說明的事，對我來說這真的是最好的恭維了。」

二○一五年七月，沃克與他的團隊招募了二十六位平均年齡七十五歲的健康人士，準備揭開睡眠、β類澱粉蛋白與記憶之間的關係。一開始，沃克先在志願者身上進行PiB-PET掃描，以測量他們大腦中類澱粉蛋白的配額。接著，他要求參與者在於睡眠實驗室過夜之前，先記住多組成對文字。在此實驗室中，他們的睡眠模式會被專業監看。

正常睡眠大概是以九十分鐘為一個週期，並由快速動眼睡眠(REM)與非快速動眼睡眠(NREM)階段組成。REM睡眠大約只維持十分鐘，並且於做夢期間發生(不過為什麼眼球會動則未知)。深層且無夢的NREM睡眠占了每個週期的大部分時間，但在夜晚後期，REM睡眠稍微增長後，NREM睡眠的比重便會減少。記憶鞏固被認為是發生在NREM階段中稱為慢波睡眠的期間—此為發生同步低頻脈衝電波活動的時期。這是沃克在人體研究中特別感興趣的部分。

隔天早上，沃克的志願者會在進行功能性MRI大腦掃描時，重做一次文字組測驗。結果參與者中β類澱粉蛋白值最高的人測出的慢波活動最低，並且在記憶回顧的分數上表現最糟。此降低的慢波活動在前額葉皮質中最為明顯，此區域亦為大腦中β類澱粉蛋白累積最多的區域。在修正年齡、性別以及大腦尺寸等因素後，情況亦是如此。此外，參與者被告知，需在參加試驗前兩天戒除咖啡與酒精等刺激物。若以數學表示，β類澱粉蛋白影響睡眠的程度是呈線性關係，而睡眠又會影響記憶。這使得睡眠本身成為阿茲海默症治療性干預的可能候選項目。沃克在《自然神經科學》 (Nature Neuroscience)上發表此篇研究。正如預期，造成新聞界全面轟動。

但此研究有兩個問題。首先，此項發現是互相關連的：並無法證明因果。若要證明因果，必須追蹤人們的睡眠習慣長達數年。其次，測試結果有可能因為參與者必須睡在新環境中而左右。沃克曾要求他們填寫在家睡眠的紀錄，並告知他們可依相同方式在實驗室中睡覺，但由於並未測量兩種環境的差異，此調查的結果仍有待解釋。而這正是霍爾茲曼(Holtzman)與其神經學家同僚布蘭登．盧西(Brendan Lucey)正在做的事。「儘管存在這些問題，」他們在伴隨此份研究的觀點文章中寫道，「沃克團隊的研究為臨床前阿茲海默症在睡眠和記憶的變化，提供了重要新見解，並且指出新的可能調查方向。」他們主張β類澱粉蛋白、睡眠與記憶等三要素，是以不同方式形成關連。據他們的說法，可能是β類澱粉蛋白同時影響睡眠與記憶，或是與年齡相關的睡眠問題會影響記憶與β類澱粉蛋白，而後者又回過頭來影響睡眠，產生一個自我持續的毀滅循環。而纖維纏結是如何加入則仍屬未知。撇開各種障礙不說，沒有人會對睡個好覺的重要性有所質疑，而此蓬勃發展的新研究領域，將完全無可辯駁地加深該想法。

為什麼事實總是產生如此多的矛盾？如果祖父到今日仍活著，或許會告訴你要活得像個搖滾明星；他一輩子嚴格的生活方式顯然仍保護不了他。但是我們無法否認，儘管有衝突，對抗阿茲海默症非藥理性對策的證據依然存在。當然，身為科學家，我會說光有證據仍不足夠—必須是好證據才行：大量樣本、廣泛複製等等—但既然我們知道這些生活方式不論如何對我們都有好處，最合理的方式便是謹慎為上。所以請遵行地中海飲食、運動、避免壓力、多刺激你的大腦、好好睡眠。對您絕對百利而無一害。

關於《當大腦開始崩壞：科學X人性X歷史，人類對阿茲海默症的奮戰》

阿茲海默是這時代的全球流行病，影響著全球上百萬人。光是英國，就有八十五萬人經診斷罹有該病。此病帶來的衝突不只影響病患本身，也衝擊了病人的家人和朋友。2016年，阿茲海默已取代心臟病，成為英國和威爾斯地區致死原因的第一名，隨著人口越來越多，科學家們也一直在和時間賽跑，要找出治癒的方法。

本書作者神經科學家約瑟．傑貝利(Joseph Jebelli)就是其中一名投入研究的人。他下定決心要拯救其他家庭，不讓別人經歷他所經歷的一切，所以他著手寫了這本書，解釋發生在自己祖父身上的事。《當大腦開始崩壞》講的不只是這疾病的故事，作者剖析檢視阿茲海默病症如何對人腦產生影響，並交織歷史及科學，極欲找出解答。