為何治療了，腫瘤細胞又回來？

大家都知道癌細胞有很高的突變率。高突變率一方面讓癌細胞可以發展抗藥性、對抗宿主免疫系統，另一方面也可能造成癌細胞本身累積過多有害突變，導致細胞無法承受而死亡。癌細胞如何維持高突變率又避免自身凋亡？又為何化療即使殺死90%的細胞，腫瘤仍然可以再長回來？

腫瘤細胞發展出抗藥性

由筆者進行的研究，刊登於2019年3月「分子生物與演化學（Molecular Biology and Evolution）期刊」，解答了這些問題。

腫瘤形成是指正常細胞演變成腫瘤細胞的過程，在這個過程中，正常細胞必須獲得許多額外的特性。首先，細胞要獲得不斷生長分裂的能力，然而持續且快速分裂的細胞會被鄰近細胞抑制，因此細胞必須具備忽略、甚至阻斷這些抑制訊號的能力。

此外，腫瘤細胞也可能獲得轉移的能力，離開原生組織，並在其它組織生長，這些特性的獲得有賴細胞複製時產生的突變。

因此，相較於正常細胞，腫瘤細胞擁有較高的突變率。高突變率不但讓腫瘤細胞獲得有利於自身生長的驅動突變（driver mutations，即帶給細胞生長優勢的突變），還讓它發展出抗藥性，以及對抗宿主免疫系統的能力。

突變隨腫瘤生長搭便車

然而突變是隨機的，腫瘤細胞在獲得一個驅動突變的同時，也可能得到許多不相干的變異，後者會隨著腫瘤生長而在族群中增加，就好像搭便車的乘客愈來愈多，又稱作乘客突變。過去認為乘客突變對腫瘤的生長影響極微，甚至沒有影響，然而由於乘客突變的數量龐大，即使每個突變對腫瘤影響不大，累積起來卻可能帶來可觀的影響，甚至導致細胞無法承受而死亡。

為研究隨機突變對腫瘤生長的影響，我們利用腫瘤細胞株──希拉細胞（HeLa cells）為材料，觀察並分析腫瘤細胞的生長速度變化。

有害突變降低細胞生長

這個研究的假設是這樣：細胞在生長分裂過程中一定會累積突變，由於產生驅動突變的機會很低，所以短時間內大部分突變應該是中性或有害的，這些有害突變的累積會降低腫瘤細胞生長速度。

因此，我們觀察從同一個群體取出來的不同細胞生長速度，如果這些細胞生長速度相同，代表大部分的突變是中性的，不影響細胞生長；反之，表示細胞生長過程確實累積有害突變。不同細胞間生長速度的差異，則可用來估計有害突變累積的速度。

結果發現，希拉細胞平均每次分裂會累積0.29個突變，每個突變使細胞成長率降低18%，也就是說每次細胞分裂平均會降低5%（0.29 x 0.18）的適應性。帶著這麼驚人的有害突變率，直覺上希拉細胞株應該早就滅絕了，那為何我們仍看到希拉細胞快速生長？換句話說，腫瘤細胞如何維持高突變率，又避免自身凋亡？

模擬分裂後細胞存活率

以電腦模擬，首先從一顆細胞開始，假定它每天複製分裂一次，每次複製分裂有29%的機會產生有害突變，每個突變降低18%的細胞成長率。模擬200次，經過180天後，僅有19個細胞株存活，90.5%的細胞都在這之前滅絕了。這讓我們了解，絕大部分腫瘤細胞在長到被發現前，就因自身突變累積而消失，僅一小部分成長到足以被發現的程度。

繼續模擬剩下存活的細胞株，讓細胞數目成長到一百萬顆，再從這些細胞中隨機抽取1000顆細胞，計算每顆細胞突變數目及統計其分布。結果發現，從單顆細胞長到一百萬顆細胞的過程中，雖然許多細胞都帶有害突變，但仍有近13%細胞並沒有累積任何突變，這些細胞提供腫瘤持續成長的後盾。

了解演化有助抗癌研發

這個結果也說明，為何化學治療能夠殺死90%的細胞，腫瘤仍然可以再長回來？因為藥物殺死的可能絕大部分都是具突變缺陷的細胞，因此只要一有機會，這些剩下的細胞反而能夠以更快的速度成長。這裡要特別強調，我們的發現並不是否定化學治療的功能。因為不做化學治療，腫瘤整體會成長得更快。化療有機會讓腫瘤縮小，以利後續的治療。

這個研究讓我們了解腫瘤細胞的演化，同時對體細胞突變如何影響多細胞生物有更近一步的認識。了解並利用腫瘤細胞大量累積有害突變的缺陷，有助於未來抑制腫瘤藥物的研發。（本文轉載自全民健康基金會「好健康」雜誌第49期2019年7月出版）