潘懷宗／研究指出：攝護腺肥大藥物竟能改善「神經退化疾病」

最新研究發現，三個治療攝護腺肥大的藥物: Alfuzosin(Az；札特持續性藥效錠)、Doxazosin(Dz；可迅持續性藥效錠)及Terazosin(Tz；暢流錠)，可以降低路易氏體失智症（DLB；Dementia with Lewy Bodies）的發生風險，原因是這些藥物的副作用(次要作用；另一個作用)剛好可以對抗DLB 的致病原因。另外，研究團隊認為這些藥物也具有治療其它神經退化疾病的潛力，研究成果已於 2024年6月發表在美國神經病學會的《Neurology》雜誌上，主要/通訊作者為愛荷華大學醫學院西莫林教授/博士(Jacob Simmering)。

最常見的三種失智症為: 阿茲海默症(佔比~60%)、DLB(~15%)以及血管型失智症(10~15%)，而DLB與典型老年失智的症狀有些不同，除進行性的失智與神經精神症狀(失眠/幻覺/憂鬱)外，尚有類似巴金森氏病的運動失調症狀，如: 動作變慢、肢體僵硬、顫抖、步態不穩、容易跌倒等等，就好像是阿茲海默症與巴金森氏病的混合體。病患通常預後不佳，平均約有8年的壽命。其發生率為每年每1000人有0.5~1.6 例，由於年紀大是主要的危險因素，所以DLB的發生率將會隨著世界人口老化而增加。目前DLB的藥物治療只能緩解症狀，尚無法預防或治癒疾病，美國著名演員羅賓˙威廉斯就是罹患此疾病。

巴金森氏症和DLB這類的神經退化疾病，推測是因為遺傳基因或後天暴露於粒線體毒素，導致神經細胞代謝過程受損，影響能量供應所造成的，因此，想辦法讓神經細胞有充足的能量可以使用，是預防和治療神經退化性疾病的方法之一。現階段用於治療攝護腺肥大的三個藥物Tz/Dz/Az，被發現會活化一個重要酵素「磷酸甘油酸激酶-1 」(PGK1)，它是神經細胞分解葡萄糖(糖解；Glycolysis)產生能量(三磷酸腺苷；ATP)的關鍵酵素。

由於在細胞實驗、動物模型和巴金森氏症的患者中，都發現這些藥物 Tz/Dz/Az 可以增加能量的可用性，同時，在遺傳性巴金森氏症的病例報告中也發現，某些病患確實與PGK1酵素的突變有關。因此科學家認為，利用可以活化 PGK1酵素的這三個藥物，應該可以預防和減緩DLB的發生，甚至對其他神經退化疾病也應該會有一定的保護作用(包括肌萎縮側索硬化症和阿茲海默症)。

目前男性攝護腺肥大的藥物，有下列4大類：

(1)α1受體阻斷劑：這是Tz/Dz/Az用來治療攝護腺肥大的主要藥理作用，除了這三個藥物外，此類藥物尚包括另外兩種: Tamsulosin(暢利淨/活路利淨)和Silodosin(優列扶膠囊)。姿態性低血壓為這類藥物最常見的副作用，其中，Dz及Tz較易發生，而暢利淨及優列扶較不容易出現，這類藥物不會影響性慾及性功能，雖然許多病患都會擔心。

(2) 5-α還原酶抑制劑(5-ARI)：包含Finasteride(威福錠)和Dutasteride (適尿通)兩種藥物，服用此類藥物需要較長的時間才能發揮其藥效，另有性慾減低、性功能障礙、PSA降低、男性女乳症等的副作用。但可能會有禿頭改善的意外驚喜。

(3)抗乙醯膽鹼受體藥物(anti-muscarinic drugs）：單獨使用此藥的效果，不如合併使用α1受體阻斷劑來的好。另外，此類藥物缺乏長期的研究佐證其療效，且長期使用可能會增加病患餘尿及急性尿滯留的風險，患者必須要小心，建議短期使用。

(4)第五型磷酸二脂抑制劑（PDE5-I）：雖然市售有許多PDE5-I，但是目前只有犀利士5mg核准使用於攝護腺肥大，若患者同時伴有性功能障礙者，可以考慮使用。

(5) Vasopressin(抗利尿激素)類似物： Desmopressin(迷你寧凍晶口溶錠)，針對夜間多尿很困擾的患者，可以有效降低夜間排尿量約40%以及增加有效睡眠時間約1.5-2.0小時。然而，服用這類藥物要注意低血鈉之副作用，根據美國泌尿科醫學會之建議，在服用藥物的第0、3、7、30天都必須監控血鈉值，以避免低血鈉造成的併發症。

綜上所述，Tz/Dz/Az用於治療老年男性的攝護腺肥大，而DLB是一種老化疾病，兩者都與年紀大有關，因此DLB的高風險族群，正好是這些藥物的使用者。另外，也同樣是α1受體阻斷劑(暢利淨/活路利淨)，因為完全不會影響PGK1酵素，所以也不會增加神經細胞的能量供給。於是使得暢利淨成為本次試驗最理想的控制組。

研究人員總共網羅643,516名沒有DLB病史的男性，且已開始使用攝護腺肥大的藥物，平均追蹤三年。結果發現，服用 Tz/Az/Dz 藥物的男性，3年內診斷出路易氏體失智症的機率，與服用《暢利淨/活路利淨》的男性相比，罹患DLB的風險降低了約40%，若與服用5ARI的男性相比，則風險降低約37%。另外，服用《暢利淨/活路利淨》和5ARI的男性相比，其風險並沒有統計學上的差異。

這是一項觀察性研究，因此結果僅顯示服用 Tz/Dz/Az 藥物與降低 DLB 風險之間存在關聯性，但不是因果關係。此外，研究僅包括男性，因為是針對攝護腺問肥大而開立的藥物，如果換成女性，是否會有同樣的效果，仍須確認。搜尋Tz/Dz/Az 關於巴金森氏症的文獻表明，凡是能夠增強糖解(Glycolysis Enhancing)作用的藥物，就可以對神經退化性疾病產生保護作用。

科學界未來需要進行隨機試驗來評估這些關聯的因果性，最後，由於這些藥物早就已經獲得 FDA 批准，除價格低廉外，同時已經安全使用了數十年，老藥申請新的適應症，預估將可以很快上市。

參考文獻:
1.Alexander Hart, Georgina Aldridge, Qiang Zhang, Nandakumar S. Narayanan, Jacob E. Simmering. Association of Terazosin, Doxazosin, or Alfuzosin Use and Risk of Dementia With Lewy Bodies in Men. Neurology, 2024; 103 (2) DOI: 10.1212/WNL.0000000000209570

責任編輯：陳學梅