潘懷宗／泡泡龍症不再是絕症！病童靠基因治療癒合皮膚、恢復視力

台灣俗稱「泡泡龍」的疾病，在國際醫療組織稱為「蝴蝶寶貝」，正式的學術名稱為「表皮鬆解性水疱症」（Epidermolysis Bullosa；EB)，針對英文molysis，各家的翻譯略有差異，因此讀者也會看到「分解」或「溶解」的名稱，其實都是一樣的。

罕見疾病「泡泡龍」 皮膚輕微摩擦就「體無完膚」

此病屬於罕見疾病，發生率約為50,000 分之一，因為是遺傳性疾病，和基因變異有關，在科學技術能夠修補「錯誤基因」之前(現在已經可以)，該病是無法治癒的，患者的皮膚異常脆弱，只要受到輕微外力的摩擦，就會產生水皰(泡泡龍之名的由來)，幾乎「體無完膚」，且非常疼痛，還要擔心感染，除了身體上的症狀外，患者和照顧他們的人還會面臨重大精神上和經濟上的負擔，相當折磨與痛苦。

「泡泡龍」三種類型　

第一為簡單型(EB Simplex)：可以造成此類型的變異基因分別有11個，屬最常見的類型，雖然皮膚經由摩擦或碰撞會起水疱，主要發生在表皮層，不過症狀相對較輕微，水疱破裂後較少會留下結痂，嚴重程度也會隨著年紀增長而遞減。

第二為接合型(Junctional EB)：水疱發生在表皮層和真皮層的交接處，水疱癒合後，會留下淺層瘢痕和皮膚萎縮，分別有7個不同基因的變異，可以造成此類型疾病，另外，指甲、牙齒和消化道黏膜也會出現異常。

第三為失養型(Dystrophic EB)：水疱發生在真皮層，屬最嚴重的一種，單純是因為COL7A1基因發生突變，身體無法製造第7型膠原蛋白所導致的，這類型會使皮膚嚴重萎縮和結痂，手指和腳趾沾黏融合在一起，產生變形，口腔、食道和腸胃道黏膜也受影響，營養攝取困難，故稱之為「失養型」，而眼睛和泌尿道也會產生異常，死亡率較高，美國約有3,000名患有此類型的泡泡龍症。

失養型泡泡龍問題最嚴重 視力嚴重惡化

今年14歲的古巴小男孩，名字叫做安東尼奧(Antonio Vento Carvajal)，不幸在出生時，就患有最嚴重的失養型泡泡龍症，除了皮膚上的水疱、攣縮和感染的諸多問題困擾著他以外，他眼睛角膜上的疤痕也不斷累積，導致視力嚴重惡化，在短短的14年生命期間，大部分都稱得上是法律上的失明，無法和同年齡的小朋友一起玩耍，快樂的成長。2012年，3歲的安東尼奧小朋友與家人獲特殊醫療簽證，從古巴來到美國，尋求治療。皮膚特殊護理部分暫且不說，單就眼睛部分，雖然執行了好幾次去除疤痕的手術，但因為疤痕組織又會重新長出來，因此都以失敗告終。

新藥「維尤韋克」塗抹傷口 完全癒合比例高

就在這時候，一家總部設在美國賓州匹茲堡市的「克里斯塔生技公司」(Krystal Biotech)，剛好研發出針對失養型泡泡龍症的一款塗抹在皮膚上的凝膠新藥，藥名為「維尤韋克」（Vyjuvek），能使受傷的皮膚痊癒。而安東尼奧這位古巴來的小朋友，也有幸加入了這個新藥臨床試驗計畫，受試者每週由護理人員在傷口處塗抹一次「維尤韋克」。總共有31名患者參加，26週後(約半年)，接受新藥塗抹的患者傷口完全癒合比例（67%）是未接受新藥治療者（22%）的3倍。由於效果良好，這款新藥已於2023年5月獲美國FDA核准使用於6個月以上失養型泡泡龍症的小朋友身上，而「克里斯塔生技公司」近兩個月的股價也上漲約50%，漲幅驚人。

基因療法 利用修改患者缺陷基因治癒疾病

「維尤韋克」的作用原理是: 利用改造並減低活性的第1型單純皰疹病毒(HSV-1)當作載體，運送正常的COL7A1基因給患者的皮膚細胞，使得患者皮膚能夠自行製造第7型膠原蛋白，進而恢復皮膚的正常功能，達到治癒的目的。像這樣局部性(只在皮膚)的基因治療方式，並沒有對患者全身細胞進行DNA整合，只需直接將正確基因遞送給皮膚細胞的細胞核，比較容易避過免疫系統。而之所以選擇第1 型單純皰疹病毒作為載體的理由是，它的基因組上有更多的空間來運送較大的基因序列，同時此病毒在進入細胞和傳遞其遺傳物質方面也非常高效。患者使用此凝膠時，最常見的副作用為瘙癢、發冷、發紅、皮疹、咳嗽和流鼻涕等等。

由於安東尼奧小朋友使用這個外用皮膚凝膠治療皮膚傷口的效果相當良好，因此他的醫生邁阿密大學眼科研究所薩巴特教授(Alfonso Sabater)突發奇想，想要利用相同的方式，把攜帶正確基因的病毒重新配置為眼藥水，來醫治安東尼奧小朋友的眼睛，說不定能讓他重見光明。於是毫不遲疑地，馬上就和「克里斯塔生技公司」聯絡，拜託他們配置專用的眼藥水(眼藥水與皮膚新藥凝膠含有相同成分，只是沒有添加凝膠)。沒想到除了獲得公司創始人兼研發總裁克里希南博士(Suma Krishnan)的大力支持，配置出專用眼藥水之外，還同時也獲得了FDA批准，同情性使用這種藥物治療眼睛。2022年夏天，安東尼奧小朋友的右眼首先接受了除疤手術，然後使用眼藥水治療，疤痕組織如同預測一樣，並沒有再長回來，因此，他的右眼視力目前接近完美，為 20/25(相當於0.8的視力)。

受到右眼成功的鼓舞，2023年薩巴特醫生開始治療安東尼奧小朋友的左眼，雖然他的左眼疤痕組織比右眼還要多，但目前該眼睛的健康狀況也在穩定改善中，視力已經達到20/50(相當於0.4的視力)，他現在除了可以自由外出，享受典型青少年的戶外活動外，也可以和朋友們一起玩電腦遊戲。由於皮膚凝膠新藥已於五月份獲得了美國FDA批准上市，所以如果有其他病童需要治療眼睛，現在直接就可以由醫生開立，不需要再申請同情性治療核可，因為可以援引「適應症外使用」(Off-Label Use)，方便許多。

新藥價格昂貴 年約台幣2千萬

目前維尤維克(Vyjuvek) 的價格相當昂貴，每個患者的年費用約為 631,000 美元，折合新台幣接近2千萬元，確實負擔沉重。但暫且先撇開價格不談，科學界利用修改患者缺陷基因，來治癒疾病的基因療法，絕對是正確且令人興奮的一條康莊大道。

【參考文獻】

1.英國每日郵報，2023年7月24日，資深健康版記者莫里森(Cassidy Morrison)，題目: Blind boy, 14, has his vision restored by eyedrops that use inactivated HERPES VIRUS in potential breakthrough that could help millions。