潘懷宗／令人恐慌的致癌物 是將藥吞下肚才大量產生的？

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）在2018年7月5日首先發布警訊，由大陸華海製藥公司所生產專利過期，用來降壓的學名原料藥valsartan（纈沙坦），被驗出含有微量「N-亞硝基二甲胺」（NDMA）成分，而NDMA已知是2A級致癌物(動物致癌但人類尚不確定)。7月13日美國FDA呼籲民眾注意市面上幾種自主回收含有NDMA的纈沙坦降壓學名藥，非諾華原廠藥。纈沙坦這個化學物質最先是由瑞士諾華藥廠（NOVATIS）所開發出來治療高血壓、糖尿病腎病變和充血性心衰竭之專利藥物，1996年首次在歐洲上市，藥名叫做得安穩Diovan（裡面分別含有纈沙坦這個化學物質80mg或160mg兩種劑型），由於考量服藥便利性以及原廠想要維持長一點的專利期，因此後來又推出三個含有纈沙坦的藥物，它們分別是可得安穩Co-Diovan（纈沙坦+利尿劑）、易安穩 Exforge（纈沙坦+鈣離子通道阻斷劑）及力安穩Exforge HCT（纈沙坦+利尿劑+鈣離子通道阻斷劑），從2012年起，這些藥物專利權陸續到期，所以其他藥品公司就可以自由製造任何含纈沙坦的藥物，來瓜分原廠藥的市場，開始搶食大餅，但如果不是由原廠諾華所生產的原廠藥，我們就叫做學名藥，由於纈沙坦學名藥可以由世界各國許許多多不同的藥廠來生產，所以民眾若想要抄下有致癌物汙染的降壓藥名，就會發現有幾十種，甚至上百種藥名，感覺好像一下子世界上所有降壓藥都出了問題，但其實不是，他們都只是含有同一個化學物質而已，別太驚慌。

由於高血壓藥必須每天吃，而且可能吃一輩子，所以藥品中雖然含NDMA這個動物致癌物非常微量，世界各國衛生機關仍然決定，凡是購買並使用大陸華海製藥公司的纈沙坦這個化學物質(原料藥)而製成的藥品，不論在哪一國生產，都必須先預防性下架回收，待檢查確定並符合標準後，才能再重新上架，霎時之間，好像大陸貨很糟糕，其實不然，請大家繼續看下去。

接著，台灣衛福部食藥署再於2018年8月2日發布，中國大陸珠海潤都製藥公司生產的纈沙坦原料藥也被驗出含有NDMA致癌物，而購買此原料藥的台灣生達化學製藥所生產的4項降壓藥品，也必須自主全面下架回收，珠海潤都是第二家生產纈沙坦原料藥的工廠出事，當然全世界購買它的原料並製成藥物的藥廠也很多，因此在其他各國的一些藥品也必須同時下架。

2018年11月21日全球第二大學名藥廠---「邁蘭」（Mylan N.V.），1961年創始於美國，於荷蘭註冊，總部設立在英國的高知名度歐洲老牌公司，旗下所屬印度海德拉巴藥廠的纈沙坦原料藥也被檢出含有NDMA的類似物，也就是同樣有動物致癌性的NDEA(N-亞硝基二乙胺)，因此11月19日也遭到歐洲藥品管理局禁售。我國食藥署也隨即公告，台灣健亞生物科技公司，因為購買邁蘭公司的纈沙坦原料藥，因此健亞用它來生產的所有降壓藥，全部必須下架回收。

更值得一提的是，2018年10月份印度奧羅賓多製藥廠（Aurobindo）的原料藥厄貝沙坦（irbesartan），它是纈沙坦這個化學物質的親戚，因為化學結構類似，所以具有相同的降壓效果，但因為受到NDEA污染而被要求回收。台灣健亞生物科技也有使用該原料藥製造其他的降壓藥，因此於11月主動回收。

另外，在2018年11月間，瑞士諾華自己旗下的山德士（Sandoz，位於德國）學名藥廠所生產的「氯沙坦」降壓原料藥，也被驗出含致癌物NDEA。

科學家綜合討論後認為，學名藥廠生產沙坦類這些化學物質時，都會進行製程優化，由於它們都擁有4個氮的特殊沙坦結構，所以很容易在合成時產生亞硝胺這個副產品，像是上面提到的NDMA和NDEA，這是以前我們大家都沒有注意到的事，絕不是因為大陸藥廠的品質不好所導致的，況且，藥物製程每次改變都必須經過主管機關核准，如此一來，世界各國核准的衛生單位是否也應該負起相關責任呢?這還真是不好說。

2018年11月，各國在國際醫藥法規協和會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH)中共同討論，針對亞硝胺制定出目前每顆藥不得超過96ng，而且在兩年後，必須改變製程，讓每顆藥不可以超過9.6ng，標準再嚴格十倍，請消費者放心，潘老師也幫大家算過，你早餐如果吃一片20公克的培根，就大約吃進亞硝胺12ng。

再根據2018年9月一篇由南丹麥大學（ University of Southern Denmark）發表在英國醫學期刊（BMJ）的全國性回溯研究調查中，共邀集已經服用被 NDMA 污染的纈沙坦藥物之3,450名患者，由於浙江華海製藥公司生產的纈沙坦是在2012年諾華專利過期後才開始，因此這些患者吃進微量的NDMA汙染藥物，平均僅約4.6 年，結果顯示，致癌風險並沒有因此增加，也請大家放心。

令人訝異的是，遭亞硝胺污染藥品的事件並未就此打住，2019年9月13日又爆出英國知名藥廠葛蘭素史克（GSK）生產的胃藥「善胃得」（Zantac）中被驗出含有微量NDMA致癌物。而這個胃藥的成分是「雷尼替丁」（ranitidine）這個化學物質，雷尼替丁主要用於治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流等症狀。由於胃藥通常並不需要吃一輩子，和降壓藥明顯不同，再加上含致癌物非常微量，所以第一時間，各國衛生單位並未要求該藥(專利權也已經過期)以及其他學名藥全面下架回收。

亞硝胺NDMA是一種環境污染物，微量的亞硝胺類可以存在於水、肉 類、乳製品、穀物及蔬菜中。國際癌症研究機構（IARC）將其歸類為2A級致癌物，但在人體試驗中並無致癌證據。至於NDMA的暴露量要到達多少才可能對人體產生致癌風險目前仍未知，依美國FDA推估若每日吃進NDMA 96ng ，連續4年，大約每8,000人終其一生才會有一人罹癌。

美國新聞報導，如果讀者正在服用這類胃藥，而且同時出現包括黃疸、噁心、發燒、嘔吐、腹部絞痛及頭暈等症狀，請立即諮詢醫師。現行市面上，有許多胃藥可行替換，若對目前用藥有任何疑慮，請向醫療專業人員諮詢，切不可擅自停藥。

但超級有趣的是，9月13日美國線上藥局薇莉秀爾(Valisure)向美國政府遞交一份公民請願書，針對含雷尼替丁的胃藥被驗到含NDMA致癌物一事，要求FDA下令所有含有雷尼替丁的胃藥，應下架回收，以免消費者受到劣質藥物之危害，薇莉秀爾大肆宣稱這是他們開藥局的最高宗旨與理想，趁機大打廣告並上ABC新聞網夸夸其談，且引用其實驗室利用去年美國FDA檢驗降壓藥中含亞硝胺致癌物的標準檢驗方法，結果發現，雷尼替丁的胃藥中含有高量的致癌物NDMA，並非所謂的微量。薇莉秀爾自行首先下架所有含雷尼替丁的胃藥，接著美國最大超市連鎖店沃爾瑪(Walmart)也跟進，最後所有藥廠都自主性的預防性下架回收，台灣也一樣。

但是FDA於10月2日發表聲明中表示，薇莉秀爾的檢測方法有誤，因為兩個化學物質不同，不可以把降壓藥的方法拿來做為胃藥的檢驗方法，原因是降壓藥的方法中有加熱步驟，這會造成胃藥雷尼替丁裂解成NDMA，所以薇莉秀爾才看到高量的污染致癌物，FDA說不能使用加熱步驟，在檢驗雷尼替丁的胃藥上，這樣檢測出來的數據才會正確， 而且NDMA的含量在胃藥中實際上是相當微量的，這等於是打了藉機炒知名度的線上藥局薇莉秀爾一個巴掌。

但更大的地震來了，史丹佛大學土木及環工系威廉．米奇（William Mitch）教授發表在2016年3月《癌症病因學》（Carcinogenesis)期刊的研究中，證明了雷尼替丁這個胃藥會在人類的胃酸中產生大量的致癌物亞硝胺。他找來了五名女性和五名男性的健康成年受試者，在服用150mg的雷尼替丁後，收集他們的24小時尿液樣品，分析其中的雷尼替丁，雷尼替丁代謝產物及亞硝胺NDMA致癌物。結果發現，在口服雷尼替丁後24小時內，尿液中NDMA從原本110 ng增加到47,600 ng，足足增加了400倍，也就是說，NDMA致癌物會由吞服胃藥後在體內自己產生，而且量大到驚人的地步，如果這時候我們還僅僅只是在討論所謂微量的汙染，會不會讓人覺得啼笑皆非呢?

從降壓藥到胃藥，連續兩年來，不斷發現亞硝胺致癌物微量地出現在藥品生產的過程中，且大部分是出事後才發現，我們應該更努力讓它在出事前就注意到，這是其一。其二是藥品本身所出現的微量致癌物，恐怕並不需要太驚慌，反而是吞下藥物到肚子裡面所產生的量才大得可怕，這又是原本不知道的，期望所有製藥業者和衛生機關能共同攜手，把這些緣由徹底了解後，才能根本解決問題，讓民眾放心。