罹癌和基因有關？癌症醫師：4種機制產生致癌的突變

【文、圖／摘自時報出版《基因：人類最親密的歷史》，作者辛達塔．穆克吉】

狩獵我們去打獵，我們去打獵！

我們會抓到一隻狐狸，把牠關在一個箱子，

然後我們會讓牠走。

──十八世紀兒歌

人類能夠讀出我們自己基因組的序列，這是哲學的悖論。有智慧的生物能了解創造自己的指令嗎？

──約翰．薩爾斯頓（John Sulston）

推動整個人類基因組定序的力量來自另外兩個來源。一次解開一個基因，此方式對於囊狀纖維化和亨丁頓舞蹈症等「單基因」疾病是完美的方法，但大部分常見的人類疾病並非由單基因突變而引起，這些疾病與其說是基因疾病，不如說是基因組疾病：散布在整個人類基因組的多個基因決定疾病的風險。這些疾病無法由單一基因的行動理解，而必須由了解幾個獨立基因之間的關係，才能了解、診斷或預測。

癌症就是典型的基因組疾病。百餘年來，醫界早已知道癌症是一種基因疾病：一八七二年，巴西眼科醫師希拉里歐．德．古維亞（Hilário de Gouvêa）曾描述過一個家族數世代都不幸罹患一種罕見的眼癌，視網膜母細胞瘤。家族共有的特性除了基因之外，當然還有不良的習慣、不良的飲食、各種神經官能症、強迫症、環境和行為等，但視網膜母細胞瘤的家族模式顯示其原因為遺傳。德．古維亞主張這種罕見的眼部腫瘤原因在於「遺傳因素」。早在他提出此說的七年前，地球彼端，沒沒無聞的植物學家兼修士孟德爾發表了豌豆遺傳因素的論文，但德．古維亞從未讀過孟德爾的論文，也沒聽過基因這個詞。

德．古維亞之後又過了整整一世紀，到了一九七○年代後期，科學家逐漸明白癌症是因正常細胞控制成長的基因出現突變所致。在正常細胞上，這些基因是成長的調控能手，因此皮膚上的傷口一旦痊癒，通常就會停止修復，因此不會變成腫瘤（或者按遺傳學的說法：基因告訴傷口上的細胞何時該開始成長、何時該停止）。遺傳學者明白，癌細胞裡的這些小路不知為什麼被打斷了，開始生長的基因被開啟，而停止的基因卻被關閉；改變新陳代謝和辨識細胞的基因遭破壞，使得細胞不知道該怎麼停止生長。

癌症是這種內源基因通路的改變所造成，癌症生物學家哈洛德．瓦慕斯（Harold Varmus）稱之為「正常自我的扭曲版本」，這樣的想法教人極其不安：數十年來，科學家一直希望能找出某種病原體，比如病毒或細菌，作為癌症的共同原因，或許能用疫苗或抗菌治療消滅它。癌症基因和正常基因息息相關，開啟了腫瘤生物學的核心挑戰：突變基因如何恢復原本關閉或開啟的狀態，同時又容許正常的成長不受干擾？一直以來，這都是癌症治療的明確目標、多年的夢想和最深奧的謎。

正常細胞可能透過四種機制產生這些致癌的突變。突變可能來自環境的危害，比如菸草的菸、紫外線或X光，攻擊DNA並改變其化學結構的媒介。突變可能來自於細胞分裂過程的自發性錯誤（每次細胞裡複製DNA的過程都有微小的可能會發生錯誤，例如一個A可能會複製成T、G或C）。突變的癌症基因可能是從父母遺傳而來，因此造成遺傳性的癌症症狀，如整個家族遺傳的視網膜母細胞瘤和乳癌。或者，基因也可能由病毒帶入細胞，而病毒正是微生物界的專業基因載具和基因交換者。這四種情況都會形成同樣的病理過程：基因通路不當的重啟或關閉，造成惡性、失調的細胞分裂，而這正是癌症的特徵。

人類史上最基本的疾病起源於生物學兩個最基本過程的錯誤，這並非巧合：癌症綜合了演化和遺傳兩者的邏輯；它是孟德爾和達爾文的病態融合。癌細胞經過突變、生存、天擇和生長而出現，它們把惡性生長的指令經由基因傳遞給它們的子細胞。正如一九八○年代初期的生物學家所發現的，癌症是一種「新」遺傳疾病──遺傳、演化、環境和機會混合得到的結果。

但是，有多少這樣的基因牽涉典型的人類癌症之中？每一種癌症連接一個基因？一打基因？一百個基因？一九九○年代後期，約翰霍普金斯大學的癌症遺傳學家伯特．沃格斯坦（Bert Vogelstein）決定要為幾乎所有涉及人類癌症的基因製作完整的目錄。沃格斯坦已經發現癌症是經由一步一步的過程而來，源自一個細胞中數十次突變的累積。透過一個又一個基因，細胞逐步邁向癌症──經歷一、二、四，然後幾十個突變，使它的生理機能由受到控制的生長轉變為生長失調。

對於癌症遺傳學家來說，這些資料清楚說明一次一個基因的作法實在不足以了解、診斷或治療癌症。癌症的基本特徵是巨大的基因多樣性：同一名婦女兩個乳房的兩個乳癌樣本，就可能會有截然不同的突變與不同範圍，因此會有不同的表現、依照不同的速度發展、對不同的化療起反應。要了解癌症，生物學家必須評估癌細胞整個基因組。

如果必須為癌症基因組而不僅是個別癌症基因定序，才能了解癌症的生理和多樣性，那麼就更有必要先完成正常基因組的定序。人類基因組是癌症基因組的正常對照。唯有在正常或「野生型」的對照之下，才能描述基因突變。沒有正常的模板，幾乎不可能了解癌症的基本生物學。