增加排尿的利尿劑怎麼成為降血壓利器？治高血壓藥是這樣誕生

弗雷明漢心臟研究從一九四八年開始，所追蹤的對象為麻州弗雷明漢市（Framingham）的五千兩百零九位居民。這是以勞工階級為主的城市，位於波士頓以西約二十哩。心血管疾病是一九四○年代最主要的死因之一，而計畫的宗旨是找出和心血管疾病相關的風險因子。弗雷明漢心臟研究率先顯示，飲食和運動對預防心臟病有影響。

就和斯諾一樣，弗雷明漢研究人員也對於當時盛行的理論抱持懷疑。多數醫師相信，心臟病是老化的自然後果，尋找心臟病的藥物根本像在找不老仙丹。不過弗雷明漢計畫的科學家推測，心血管健康會受生活型態和環境的影響。他們想藉由大規模的流行病研究，看出生活型態與環境因子，從而找到新的介入方式，降低心血管疾病和中風的風險。

學者明白這項研究要很多年後，才能得到肯定的結論，因此到一九六○年代初，才首次提出了可靠的發現，這時弗雷明漢心臟研究已經十幾年了。他們有許多發現，包括中風和三種不同的身體狀況有相關性：動脈阻塞（動脈粥狀硬化〔atherosclerosis〕）、血清膽固醇提高（高膽固醇血症〔hypercholesterolemia〕，高血液膽固醇），以及高血壓。

由於弗雷明漢心臟研究和所有流行病學研究一樣，講的是相關性而不是因果關係，因此仍不清楚高血壓是否真會導致中風？或高血壓與中風這兩種疾病是不是由其他共同因素造成？就像吃精製糖和感染小兒麻痺的現象，起因都是因為一九三○年代已開發國家的生活型態。弗雷明漢心臟研究受到部分醫師的批評，例如有些人主張，高血壓與中風是老化時無可避免的副作用。但是有個研究發現，意外支持了「本態性高血壓」並非常態的說法──一種稱為Diuril（商品名，學名為「氯噻嗪」）的藥物。

在一九五○年代，默克有一項計畫：尋找能抑制「碳酸酐酶」的化合物。這些阻斷劑能降低血液酸度，而血液酸度高是很常見的身體狀況，通常源自於腎臟或肺臟問題。若要維持健康，血液酸度的安全範圍很小，失衡會引發頭痛、暈眩或疲憊。如果血液太酸，甚至可能導致昏迷。碳酸酐酶抑制劑有助於調整血液酸度，使其恢復到正常範圍，卻引發了意料之外的副作用──讓病人排尿。醫師將這種會讓人排尿的藥物稱為利尿劑。

由於增加排尿可以降低血容量，進而降低血壓（血液中循環的血液較少時，心臟不需要那麼用力即可把血液打到身體各處，血壓也會降低）。默克的碳酸酐酶抑制劑不僅能降低血液酸度（默克的最初目標），還在無意間降低了高血壓。

當然，那時的人並未察覺降血壓藥物的需求。但默克既然已握有一套利尿劑，就會找其他理由讓病人想增加小便的頻率。他們很快發現碳酸酐酶抑制劑的另一種用途：幫助水腫（edema）的病人。水腫是指液體在皮膚下與體腔異常累積。比方說，肺水腫就是肺部腫大，若心臟太虛弱，無法把血液有效打出肺部時就會發生，導致肺部氣腔有液體累積。默克明白，碳酸酐酶抑制劑能用來治療肺水腫，因為透過增加排尿、降低病人血容量，便能（一）降低累積在肺部的水分，（二）減少總血量，使心臟更容易把血液打出肺臟。

這時碰巧出現另一個發現。默克正在尋找最強力、最有效的碳酸酐酶抑制劑時，找到一種無法抑制碳酸酐酶，卻比現有藥物更能利尿的東西。他們將之取名為Diuril。他們不知道這種藥如何發揮作用，但以肺水腫病人測試Diuril時，發現既安全又非常有效。因此，原本是要找治療血液酸度的藥物，結果找到的是治療肺水腫的新藥物，這可是完全不同的疾病。但故事還沒結束。默克科學家卡爾．貝耶（Karl Beyer）認為，Diuril可能還有另一種效用──「治療」高血壓。

那時的人認為「治療高血壓」就像「治療打呵欠」一樣可笑。這麼自然、正常的現象何必治療？即使如此，已有少數醫師懷疑高血壓很危險，而不是健康的象徵。貝耶悄悄把Diuril交給醫師同事比爾．威克森（Bill Wilkerson），請威克森悄悄讓幾名高血壓病患服用，看看有何結果。正如預期，他們的血壓下降了。貝耶於是明白，Diuril可成為第一個有臨床效用的降壓藥──不過，這種藥沒有市場。Diuril在一九五八年上市時，主要用途仍是治療肺水腫。

無論如何，其他藥物公司注意到默克的降壓藥有效。他們知道未來的商機總是說不準，萬一錯過了可就不妙，於是也自行開發。這導致許多仿效Diuril的藥品出現，也就是噻嗪類利尿劑（thiazide）的降壓藥。在Diuril推出後幾年，FDA就核准了六種噻嗪類利尿劑。

這些降壓藥起初並不常用。第一回合的弗雷明漢心臟研究發表後，顯示出高血壓與中風之間有關聯。雖然許多醫師對於這項研究的發現抱持懷疑，但有醫師認為噻嗪類利尿劑是安全有效的降血壓藥物，開給高血壓病患是利大於弊。如果弗雷明漢心臟研究中，高血壓與中風之間確實呈現因果關聯，那麼噻嗪類利尿劑或許能降低高血壓患者中風的機率。另一方面，如果這關聯不是因果關係，醫師認為開立噻嗪類利尿劑的處方也沒什麼太大的危害。FDA也支持開立各種抗壓劑給血壓高的患者，因為FDA明白，科學家要能建立高血壓與中風之間的因果關聯（而不是只停留在弗雷明漢研究所提出的相關性），就要先真正降低高血壓者的血壓，才能觀察影響──換言之，就是進行專門的研究。

美國疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention）監測全國人口的中風病例，他們很快注意到，中風人數明顯下降，遂判斷這情況和有愈來愈多病人服用降血壓藥物有關。醫學界風向變了，開始建議高血壓治療。「本態性高血壓」成為不健康的高血壓。這是早期流行病學與大藥廠攜手合作，推翻一般看法的例子，也大幅改變時人對重大身體病況的態度，一舉挽救無數人命。一九五五到一九八○年之間，美國中風病例下降近百分之四十。

既然降血壓藥對健康有益，藥物獵人便開始尋找最完美的抗血壓藥。噻嗪類利尿劑降血壓的效果普通，且顯然副作用不太理想──頻尿。若某種藥能有效降低血壓，又沒有不太舒服的副作用，則可望帶來龐大的獲利，因為需要降血壓的人必須終身服用它。有個人就擔負起這項任務──詹姆士．布拉克（James Black, 1924~2010）。

詹姆士．布拉克不太像藥物獵人。他一九二四年出生於蘇格蘭小鎮阿丁斯頓（Uddingston），是個優秀的學生，並進入聖安德魯大學學醫。可惜他畢業時已欠下大筆債務，百般不得已之下，便接下薪資最高的工作，到新加坡的馬來亞大學任教。後來，他總算回到蘇格蘭某獸醫學校任教。他設法善加利用不討喜的工作，開始研究腎上腺素對人類心臟的影響，尤其是心絞痛患者。

你對腎上腺素在戰或逃反應（fight-or-flight response）中扮演的角色應該不陌生──若面臨危險（例如持槍的陌生人），腎上腺素會大量湧現，讓你保持超高警覺，隨時行動。但腎上腺素還有另一項生理功能：它是控制血壓的激素。布拉克認為，任何能夠阻斷腎上腺素的藥物，也可降低血壓。布拉克認為這很有發展希望，便在一九五八年找上英國藥廠帝國化學工業（ICI Pharmaceuticals），應徵藥物搜尋科學家的工作。雖然布拉克是獸醫教授，沒有藥學背景，但他是名聲很好的研究人員，因此ICI錄用他，而他馬上著手尋找能阻斷腎上腺素效果的化合物。

腎上腺素受體有兩種，一種是α受體，一種是β受體。研究顯示，β受體和調節血壓有關。布拉克推測，如果能阻斷人體中的β受體，就能降低血壓。但如何阻斷β受體，又不阻斷α受體則是一大挑戰，因為α受體的分子結構也相當類似，且控制著和血壓無關的其他生理機能。布拉克著手尋找能區別兩種受體的化合物，終於在一九六四年發現普萘洛爾（propranolol），這種藥能選擇性阻斷β腎上腺素受體。這是全球第一種降血壓的「β受體阻斷劑」。

普萘洛爾能降血壓，又沒有噻嗪類藥物的利尿副作用，旋即成為一九六○年代與七○年代的暢銷藥，全球各地的醫師都會開立這種藥物處方。布拉克也因為這項突破性的成就，榮獲一九八八年的諾貝爾醫學獎。

※ 本文摘自《藥物獵人：不是毒的毒×不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》。

《藥物獵人：不是毒的毒×不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》

作者：唐諾．克希, 奧吉．歐格斯

譯者：呂奕欣

出版社：臉譜

出版日期：2023/08/10

責任編輯：辜子桓