增加排尿的利尿劑怎麼成為降血壓利器?治高血壓藥是這樣誕生

臉譜 作者:唐諾.克希, 奧吉.歐格斯
示意圖

弗雷明漢心臟研究從一九四八年開始,所追蹤的對象為麻州弗雷明漢市(Framingham)的五千兩百零九位居民。這是以勞工階級為主的城市,位於波士頓以西約二十哩。心血管疾病是一九四○年代最主要的死因之一,而計畫的宗旨是找出和心血管疾病相關的風險因子。弗雷明漢心臟研究率先顯示,飲食和運動對預防心臟病有影響。

就和斯諾一樣,弗雷明漢研究人員也對於當時盛行的理論抱持懷疑。多數醫師相信,心臟病是老化的自然後果,尋找心臟病的藥物根本像在找不老仙丹。不過弗雷明漢計畫的科學家推測,心血管健康會受生活型態和環境的影響。他們想藉由大規模的流行病研究,看出生活型態與環境因子,從而找到新的介入方式,降低心血管疾病和中風的風險。

學者明白這項研究要很多年後,才能得到肯定的結論,因此到一九六○年代初,才首次提出了可靠的發現,這時弗雷明漢心臟研究已經十幾年了。他們有許多發現,包括中風和三種不同的身體狀況有相關性:動脈阻塞(動脈粥狀硬化〔atherosclerosis〕)、血清膽固醇提高(高膽固醇血症〔hypercholesterolemia〕,高血液膽固醇),以及高血壓。

由於弗雷明漢心臟研究和所有流行病學研究一樣,講的是相關性而不是因果關係,因此仍不清楚高血壓是否真會導致中風?或高血壓與中風這兩種疾病是不是由其他共同因素造成?就像吃精製糖和感染小兒麻痺的現象,起因都是因為一九三○年代已開發國家的生活型態。弗雷明漢心臟研究受到部分醫師的批評,例如有些人主張,高血壓與中風是老化時無可避免的副作用。但是有個研究發現,意外支持了「本態性高血壓」並非常態的說法──一種稱為Diuril(商品名,學名為「氯噻嗪」)的藥物。

在一九五○年代,默克有一項計畫:尋找能抑制「碳酸酐酶」的化合物。這些阻斷劑能降低血液酸度,而血液酸度高是很常見的身體狀況,通常源自於腎臟或肺臟問題。若要維持健康,血液酸度的安全範圍很小,失衡會引發頭痛、暈眩或疲憊。如果血液太酸,甚至可能導致昏迷。碳酸酐酶抑制劑有助於調整血液酸度,使其恢復到正常範圍,卻引發了意料之外的副作用──讓病人排尿。醫師將這種會讓人排尿的藥物稱為利尿劑。

由於增加排尿可以降低血容量,進而降低血壓(血液中循環的血液較少時,心臟不需要那麼用力即可把血液打到身體各處,血壓也會降低)。默克的碳酸酐酶抑制劑不僅能降低血液酸度(默克的最初目標),還在無意間降低了高血壓。

當然,那時的人並未察覺降血壓藥物的需求。但默克既然已握有一套利尿劑,就會找其他理由讓病人想增加小便的頻率。他們很快發現碳酸酐酶抑制劑的另一種用途:幫助水腫(edema)的病人。水腫是指液體在皮膚下與體腔異常累積。比方說,肺水腫就是肺部腫大,若心臟太虛弱,無法把血液有效打出肺部時就會發生,導致肺部氣腔有液體累積。默克明白,碳酸酐酶抑制劑能用來治療肺水腫,因為透過增加排尿、降低病人血容量,便能(一)降低累積在肺部的水分,(二)減少總血量,使心臟更容易把血液打出肺臟。

這時碰巧出現另一個發現。默克正在尋找最強力、最有效的碳酸酐酶抑制劑時,找到一種無法抑制碳酸酐酶,卻比現有藥物更能利尿的東西。他們將之取名為Diuril。他們不知道這種藥如何發揮作用,但以肺水腫病人測試Diuril時,發現既安全又非常有效。因此,原本是要找治療血液酸度的藥物,結果找到的是治療肺水腫的新藥物,這可是完全不同的疾病。但故事還沒結束。默克科學家卡爾.貝耶(Karl Beyer)認為,Diuril可能還有另一種效用──「治療」高血壓。

那時的人認為「治療高血壓」就像「治療打呵欠」一樣可笑。這麼自然、正常的現象何必治療?即使如此,已有少數醫師懷疑高血壓很危險,而不是健康的象徵。貝耶悄悄把Diuril交給醫師同事比爾.威克森(Bill Wilkerson),請威克森悄悄讓幾名高血壓病患服用,看看有何結果。正如預期,他們的血壓下降了。貝耶於是明白,Diuril可成為第一個有臨床效用的降壓藥──不過,這種藥沒有市場。Diuril在一九五八年上市時,主要用途仍是治療肺水腫。

無論如何,其他藥物公司注意到默克的降壓藥有效。他們知道未來的商機總是說不準,萬一錯過了可就不妙,於是也自行開發。這導致許多仿效Diuril的藥品出現,也就是噻嗪類利尿劑(thiazide)的降壓藥。在Diuril推出後幾年,FDA就核准了六種噻嗪類利尿劑。

這些降壓藥起初並不常用。第一回合的弗雷明漢心臟研究發表後,顯示出高血壓與中風之間有關聯。雖然許多醫師對於這項研究的發現抱持懷疑,但有醫師認為噻嗪類利尿劑是安全有效的降血壓藥物,開給高血壓病患是利大於弊。如果弗雷明漢心臟研究中,高血壓與中風之間確實呈現因果關聯,那麼噻嗪類利尿劑或許能降低高血壓患者中風的機率。另一方面,如果這關聯不是因果關係,醫師認為開立噻嗪類利尿劑的處方也沒什麼太大的危害。FDA也支持開立各種抗壓劑給血壓高的患者,因為FDA明白,科學家要能建立高血壓與中風之間的因果關聯(而不是只停留在弗雷明漢研究所提出的相關性),就要先真正降低高血壓者的血壓,才能觀察影響──換言之,就是進行專門的研究。

美國疾病管制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)監測全國人口的中風病例,他們很快注意到,中風人數明顯下降,遂判斷這情況和有愈來愈多病人服用降血壓藥物有關。醫學界風向變了,開始建議高血壓治療。「本態性高血壓」成為不健康的高血壓。這是早期流行病學與大藥廠攜手合作,推翻一般看法的例子,也大幅改變時人對重大身體病況的態度,一舉挽救無數人命。一九五五到一九八○年之間,美國中風病例下降近百分之四十。

既然降血壓藥對健康有益,藥物獵人便開始尋找最完美的抗血壓藥。噻嗪類利尿劑降血壓的效果普通,且顯然副作用不太理想──頻尿。若某種藥能有效降低血壓,又沒有不太舒服的副作用,則可望帶來龐大的獲利,因為需要降血壓的人必須終身服用它。有個人就擔負起這項任務──詹姆士.布拉克(James Black, 1924~2010)。

詹姆士.布拉克不太像藥物獵人。他一九二四年出生於蘇格蘭小鎮阿丁斯頓(Uddingston),是個優秀的學生,並進入聖安德魯大學學醫。可惜他畢業時已欠下大筆債務,百般不得已之下,便接下薪資最高的工作,到新加坡的馬來亞大學任教。後來,他總算回到蘇格蘭某獸醫學校任教。他設法善加利用不討喜的工作,開始研究腎上腺素對人類心臟的影響,尤其是心絞痛患者。

你對腎上腺素在戰或逃反應(fight-or-flight response)中扮演的角色應該不陌生──若面臨危險(例如持槍的陌生人),腎上腺素會大量湧現,讓你保持超高警覺,隨時行動。但腎上腺素還有另一項生理功能:它是控制血壓的激素。布拉克認為,任何能夠阻斷腎上腺素的藥物,也可降低血壓。布拉克認為這很有發展希望,便在一九五八年找上英國藥廠帝國化學工業(ICI Pharmaceuticals),應徵藥物搜尋科學家的工作。雖然布拉克是獸醫教授,沒有藥學背景,但他是名聲很好的研究人員,因此ICI錄用他,而他馬上著手尋找能阻斷腎上腺素效果的化合物。

腎上腺素受體有兩種,一種是α受體,一種是β受體。研究顯示,β受體和調節血壓有關。布拉克推測,如果能阻斷人體中的β受體,就能降低血壓。但如何阻斷β受體,又不阻斷α受體則是一大挑戰,因為α受體的分子結構也相當類似,且控制著和血壓無關的其他生理機能。布拉克著手尋找能區別兩種受體的化合物,終於在一九六四年發現普萘洛爾(propranolol),這種藥能選擇性阻斷β腎上腺素受體。這是全球第一種降血壓的「β受體阻斷劑」。

普萘洛爾能降血壓,又沒有噻嗪類藥物的利尿副作用,旋即成為一九六○年代與七○年代的暢銷藥,全球各地的醫師都會開立這種藥物處方。布拉克也因為這項突破性的成就,榮獲一九八八年的諾貝爾醫學獎。

※ 本文摘自《藥物獵人:不是毒的毒×不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》。

《藥物獵人:不是毒的毒×不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》

作者:唐諾.克希, 奧吉.歐格斯

譯者:呂奕欣

出版社:臉譜

出版日期:2023/08/10

責任編輯:辜子桓

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