禮來藥廠何以成為全球胰島素霸主？藥物獵人揭和這一技術有關

一九二三年，胰島素首度在北美洲上市，出售給糖尿病患者。雖然康諾特藥廠在加拿大擁有胰島素銷售權，但在美國，禮來則擁有獨家銷售權。這不光是製藥界的革新，更是醫學實踐上的革命──針劑革命。皮下注射在一八五三年就發明了，過去向來是由受過訓練的醫師執行。但現在胰島素治療則需要病人自行注射，因為第一型糖尿病必須每天注射三、四次，不可能如此頻繁就醫。一般孩童（及孩童的父母）會得到醫師指導，知道如何自行施打這種蛋白質藥物。

禮來的藥物固然有效，不過，牛與豬生產的胰島素畢竟和人類胰島素不完全一樣，有時可能會引起過敏反應。有些病人會長疹子，而動物胰島素引起的反應中最常見的是脂肪萎縮（lipoatrophy），也就是失去皮下脂肪。解決方式當然是使用真正的人類胰島素，但如何取得呢？當時唯一取得胰島素的方式就是取出胰臟──沒什麼人自願提供器官吧！在胰島素販售超過五十年後，糖尿病患者還是只能使用動物性胰島素，不舒服的過敏反應時有所聞。

班廷從狗的胰臟萃取出胰島素，又過了半個世紀，一九七○年代出現了新契機。一九七二年，史丹佛大學專門研究病毒的教授保羅．伯格（Paul Berg, 1926出生）做了二十世紀最重要的實驗之一。他從細菌細胞中移除一段DNA，把這DNA插入猴子細胞。他是把細菌的DNA接到無害的病毒上，伯格就是用這種病毒當成特洛伊木馬，侵入猴子細胞的防禦系統，將細菌基因直接植入猴子的基因組。這過程稱為「重組DNA」（recombinant DNA），因為它結合了兩個不同生物的DNA──細菌與病毒。

為什麼這個實驗很重要？因為一旦猴子細胞接受了外來的DNA，細菌的基因就能在猴子細胞中生產和在細菌細胞中一樣的蛋白質。換言之，細菌的基因可一同操作猴子細胞，製造新的分子產物。藥物獵人對於逆向操作則是躍躍欲試──現在能從哺乳類細胞取出基因，植入細菌中看有什麼結果了。一九七五年，研究人員將兔子製造血紅素的基因插入培養皿中的大腸桿菌，這是第一個將哺乳類基因移轉到另一個生物上。科學家操縱細菌細胞，使之產生兔子血紅素，可說是基因學的分水嶺，也代表基因藥物即將誕生。

冷泉港計量生物學會議（Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology）在同一年召開，這是最早以重組DNA為主題的重要學術會議。我記得我的論文指導教授從會議回來之後，非常興奮分享他所得到的新知。「人類任何基因都可在試管中做出人類蛋白質，」他淘淘不絕地說，「要從哪裡開始著手，根本不用多說。當然應該先複製胰島素基因，製造人類胰島素。」

在發展基因藥物的初期，胰島素基因是很好的選擇，原因不僅是胰島素的需求很大。胰島素的基因很短，愈小的基因愈容易操作。一九七六年，赫伯特．博耶（Herb Boyer，加州大學舊金山校區的生化學教授）與羅伯特．斯萬森（Robert A. Swanson，一名風險資本家）在舊金山創立新公司，運用重組DNA的新技術，開發新藥。這間公司叫做基因泰克（Genentech），第一項計畫就是生產人類胰島素。

這是全新的藥物搜尋法，有別於植物時代，藥物獵人四處搜尋新的植物新分子；或合成化學時代，是從既有分子中尋找新的合成法；更不像在泥土時代，是從泥土中尋找新的抗菌化合物。基因泰克遍尋人類基因組，尋找DNA片段，製造出有用的蛋白質藥物。即使充滿潛力的基因藥物圖書館是新的，但藥物搜尋的故事仍與過去一樣。尋找有用的新藥非常辛苦，找得愈久，路途愈是艱辛。

基因泰克花了一年多的時間，才分離出人類胰島素基因。他們錢燒得很快，得找新的金援才能持續開發藥物。這夥伴要能提供足夠現金，讓胰島素計畫在商業上開花結果。基因泰克最顯而易見的合作目標是：禮來與施貴寶。到一九七○年代晚期，禮來仍穩坐胰島素生產的龍頭地位，在美國胰島素市場的占有率為百分之九十五。相對地，施貴寶公司是比較小的利基業者，占有剩下百分之五的市場。基因泰克的高層主管推測，施貴寶應是較好的選擇，畢竟施貴寶應該會想提升小小的市占率，而重組人類胰島素恰好是前所未見的契機。

基因泰克找施貴寶談合作。雖然施貴寶是大藥廠，研究人員為數眾多，但毫無重組DNA技術的經驗。因此施貴寶和所有大藥廠一樣，在面臨不了解的新科學領域時，就去找顧問。他們找來亨利．哈里斯爵士（Sir Henry Harris），他是牛津大學醫學欽定教授（regius professor），擁有非常顯赫的藥學顧問資歷。哈里斯原本是醫師，後來改研究腫瘤細胞，成就非凡。可惜的是，哈里斯在生物實驗室的經歷，尚不足以評估基因泰克的提議，畢竟那和他未曾接觸過、最先進的基因科技有關。哈里斯雖沒有適當的專業，卻不乏自信。

哈里斯看過了基因泰克的報告，對於如何在細菌細胞中製造胰島素的方法細節，做出以下分析：蛋白質是三維分子。任何一種蛋白質的三維形狀，會深深影響利用這種蛋白質的生理過程運作。構成任何蛋白質分子的特定胺基酸，可透過許多不同的幾何而產生許多不同的形狀，但某個蛋白質要能在人體內良好運作，其形狀必須讓人體生理機制辨識得出來，才能加以利用。到目前為止，哈里斯的說法都正確無誤，但接下來就出現不合理之處了。

他堅持，人類胰島素基因若放進細菌裡，細菌製造的蛋白質三維形狀就會和原先人體製造的不同。由於不適當的胰島素分子形狀，無法重組成正確的型態，因此基因泰克絕不可能生產人類胰島素。哈里斯建議施貴寶不予合作。

施貴寶公司非常認真看待哈里斯的意見，因而回絕基因泰克的合作提案。施貴寶的反應令基因泰克十分訝異，即使基因泰克積極說明為什麼哈里斯的想法錯誤，但施貴寶的高層就是聽不進去。畢竟基因泰克只能承諾他們可解決幾何難題，卻沒有提出任何具體證據。

因此基因泰克改找上禮來。

禮來則以完全不同的方式評估這情況。他們體認到，基因泰克做出人類胰島素的機會雖然小，卻意義重大。要是基因泰克成功了，禮來又未能參與其中，將對禮來造成嚴重的財務衝擊。胰島素算是禮來在市場上最具有控制權的產品，幾乎可說禮來擁有唯一已知的胰島素療法。他們無法承擔失去這整個市場的風險，無論潛在損失的機率多小。因此在一九七八年，禮來同意和基因泰克合作。

結果顯示，哈里斯爵士誤判了重組DNA、再製造適當蛋白質形狀的難度。他推測，把人類基因產生的胰島素置入大腸桿菌，只會製造出形狀錯誤的蛋白質。這一點是沒錯。但基因泰克旋即解決了這看似棘手的難題。它開發出一種生化科技，能收集到形狀不適當的胰島素，再成功折成適當的形狀。在禮來的金援下，基因泰克在試管中製造出這種珍貴的蛋白質，交出第一批人類胰島素。一九八二年，人類胰島素首次上市。如今市面上的胰島素幾乎全靠重組DNA的技術，而禮來至今仍是全球胰島素的霸主。

哈里斯爵士的錯誤意見，也對我的職業生涯產生非常大的影響。一九七○年代末期，我對重組DNA的新發展非常有興趣，渴望能及時運用這項新技術。但我在一九八一年受雇於施貴寶時，哈里斯剛發表完對於基因藥物的悲觀看法，於是我的主管告訴我，公司完全沒興趣使用重組科技，進而製造蛋白質藥物。施貴寶錯過了藥物搜尋史上最重大的革命──我也是。相對地，我奉命運用分子生物法，開發傳統藥物，而我後來都在做這件事。

當我在泥土圖書館與合成化學圖書館尋找傳統藥物時，其他人正如火如荼，在新開幕的基因圖書館中翻找書架。藥廠競相在細菌內培養新的蛋白質，希望能有效治療疾病。由於許多激素都是蛋白質，因此眾人最初都把重點放在製造激素上。在重組胰島素大獲成功之後，接下來上市的重組蛋白質包括人類生長激素（human growth hormone），這是在一九八五年推出的侏儒症用藥。基因泰克生產人類生長激素，是因為用重組技術來生產這種激素相對簡單，即使人類生長激素的市場遠遠小於胰島素。之後在一九八六年，百健公司（Biogen）又推出治療癌症的干擾素（interferon）；一九八九年，安進（Amgen）推出治療腎衰竭的紅血球生成素（erythropoietin）；一九九二年，基因研究院推出的第八凝血因子（factor VIII）可治療A型血友病。

大藥廠原本非常興奮，以為掌握重組科技，就等於是掌握了無限的能力，可治療任何缺乏某蛋白質而導致的疾病。可惜最初的熱潮很快消退。事實上，缺乏某種蛋白質而導致的疾病沒有那麼多。到了一九九○年代初期，製藥業推出了十幾種新的重組藥物之後，就不知道該治療什麼病了。藥物搜尋向來依循相同的軌跡：發現有潛力的新分子圖書館，找到幾項重大發現，整個產業的人瘋狂湧入這間圖書館，不久之後這圖書館的資源就耗竭了。當然，似乎永遠有新的圖書館可供搜尋。新興生技產業就很快發現了另一座新的圖書館：重組單株抗體（recombinant monoclonal antibody）。

單株抗體是這樣運作的。病原體出現後，人體內的白血球就會產生抗體，這種化學物質會攻擊入侵的細菌、病毒、真菌、寄生蟲與其他外來物。不過，每種病原體都不一樣，有時差異非常極端（比方說引起香港腳的黴菌與絛蟲），怕的抗體也不同。因此，如果想殺死某種入侵者，身體就必須製造正確的抗體，最好能製造各式各樣專門對付不同病原體的抗體，而且每一種都能命中目標，摧毀病原體。人體的白血球會透過相當複雜的過程，只為了達到這個目標。白血球（尤其是B細胞）偵測到病菌後就會開始快速複製，但每個白血球子細胞都和母細胞有些差異。人體可在極短的時間，產生數以百萬計的白血球細胞變體，每一種變體都會產生不同抗體。因此，我們或許可說身體是即時「隨選武器」系統：如果偵測到敵方的噴射戰鬥機，就會產生不同的地對空飛彈；如果偵測到敵方的坦克車，就會產生不同的反坦克火箭；若偵測到敵方軍人，就會產生不同的槍。

藥物獵人認為，若某種抗體能做成有用的藥物，則可把人類的白血球細胞放進培養皿並操縱它，使之產生特化的白血球細胞，產生理想的抗體（通常是讓白血球接觸某種物質，使不可或缺的特化細胞形成）。接下來，藥物獵人可以分離出產生理想抗體的特化細胞，之後再用重組DNA的方式，從細胞中取出能製造抗體的特定基因，再利用這些基因，要多少抗體就做出多少抗體。最後，藥物獵人即可把這抗體轉變成有用的藥物。以這種方式生產的抗體稱為單株抗體，因為這種化合物是取自單一一種高度特化的白血球細胞種類（單株意思就是「單一的種類」）。單株抗體圖書館現在是重組DNA藥物開發的中流砥柱，已研發出許多種藥物，例如可治療多發性硬化症、風濕性關節炎等諸多疾病。

※ 本文摘自《藥物獵人：不是毒的毒×不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》。

《藥物獵人：不是毒的毒×不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》

作者：唐諾．克希, 奧吉．歐格斯

譯者：呂奕欣

出版社：臉譜

出版日期：2023/08/10

責任編輯：辜子桓