慢病放大鏡【肺纖維化】肺纖維化治療見曙光！內質網蛋白扮演關鍵角色

根據臨床研究統計，纖維化造成的癌症、器官衰竭等疾病，佔已開發國家死亡率約45%，顯示許多現代的重大疾病都是由器官或組織纖維化所引起。

心臟纖維化會導致心臟衰竭、Covid-19造成的肺纖維化也會導致肺部功能惡化、呼吸衰竭；肝硬化所導致的肝炎、肝癌，也都是肝纖維化所造成；慢性腎病變所導致的洗腎主要原因也是腎臟纖維化。

楊鎧鍵本身是台大醫院心臟內科主治醫師，對於心臟病的觀察和治療有數十年的經驗，他表示，心臟衰竭有一個十分難解決的問題：心臟纖維化，目前全世界沒有任何藥物可以抑制或治療心臟纖維化，因此，團隊最初就是希望找到新的機轉，進而開發出可以抑制或治療心臟纖維化的藥物。

研究團隊從各種生物資源、動物和人類的心臟研究當中，找到一種內質網蛋白thioredoxin domain containing 5（簡稱TXNDC5），根據研究發現，TXNDC5在心臟纖維化的過程中扮演很重要的角色，可望為心臟纖維化治療提供新方向。

研究成果刊登於國際頂尖期刊

經過多年研究，楊鎧鍵醫師團隊在2018年發表了第一篇論文；2020 年 8月又有一篇研究論文刊登於國際頂尖期刊「自然通訊（Nature Communications）」，引起各界關注。

研發團隊認為，既然許多疾病都與纖維化有關，那這項研究的成果，應該有機會運用於肝臟、肺臟和腎臟等因纖維化而產生的疾病，因此相繼投入其他器官纖維化的相關研究。團隊運用基因編輯技術將TXNDC5剔除之後，初步證實這些疾病都可以獲得相當程度的改善。

由於新藥研發是一個漫長且高風險、高投資的過程，因此，楊鎧鍵醫師團隊的策略是先切入發展孤兒藥，在臨床上驗證藥物的功效，再發展其他類似機轉的新適應症。

例如，同樣是與器官纖維化有關的特發性肺纖維化（IPF），這是一種致命的間質性肺病，常導致嚴重呼吸衰竭而死亡，目前可用於治療的藥物選擇很少，且療效有限，病患在用藥後，仍需要進行心肺移植，因此，研發團隊選擇先投入特發性肺纖維化孤兒藥作為藥物開發的第一步。

不僅挽救生命 也可以創造龐大商機

器官纖維化是組織受損後，身體自然的修復反應，但持續而過度的纖維化卻也是造成器官功能喪失，甚至走向衰竭的重要原因，目前器官纖維化仍缺乏專一而有效的治療藥物，因此，開發延緩或治療器官纖維化藥物可以滿足未被滿足的醫療需求，不僅可以挽救許多病患的生命，也可以創造龐大的商機。

楊鎧鍵指出，以往醫師都是在等待藥廠和生技公司所開發出來的藥物，現在我們團隊開始投入疾病機轉的研究和藥物的開發，透過和生技中心的合作，將想像力一步步建構出夢想的藍圖。

尤其生技中心吳忠勳執行長給了很大的幫助，不僅提供給研發上的寶貴建議，且協助進行商化、布建專利、市場分析等，這些都是以往當醫師沒有接觸過的事情。未來研究團隊將持續開發抑制TXNDC5活性的藥物，可望作為器官纖維化疾病的新治療藥物，為心臟衰竭、慢性腎病變及肝硬化治療帶來新曙光。

安靜的人不會成功

「不要怕失敗、不要太早下結論或被一時的失敗擊倒!」楊鎧鍵分享一路走來的心得。團隊在跌跌撞撞中學習、前進、另闢蹊徑，原本以為是錯的假設，卻在轉彎出看見新契機。

他說，研發初期思考要使用哪一種藥物去抑制這個蛋白時，一直遭遇技術上的瓶頸，有一次去聽了楊泮池校長的一場演講，會中聽到他與幾位學生在討論開發一個肺癌藥物，嘗試用配適體（Aptamer）去篩選的機制，突然茅塞頓開，找到新的方向。

「科學是逐漸的累積，不是一條直線，不會憑空出現，當時若非受到楊泮池校長因緣際會一席話的啟發，我們也無法突破這個瓶頸！」楊鎧鍵說道。「安靜的人不會成功，要勇於去表現自己，去溝通、闡述是你的想法，然後獲得別人的回饋、鏈結別人的資源，不斷改進調整自己的想法，往既定的標邁進。」

Box 台灣大學藥理學研究所楊鎧鍵醫師團隊

由醫學院藥理所副教授楊鎧鍵帶領研究團隊，發現內質網蛋白TXNDC5在肺臟纖維化形成中所扮演的重要角色，為肺臟纖維化的治療提供了新方向。實驗室的核心研究人員還包括博士班、碩士畢業生，以及合作夥伴林頌然教授、林水龍教授、曹伯年教授、芝加哥大學Yun Fang副教授。

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