張金堅／癌細胞也會冬眠！談「腫瘤休眠」在癌症治療中的新進展

前言

去年(2021年)6月2日在知名國際醫學期刊「自然」(Nature)由瑞士巴塞爾大學Mohamed Bentires-Alj教授之研究團隊利用小鼠及人體組織樣本，發現乳癌細胞從原發腫瘤病灶轉移到肝臟，會在肝臟休眠一段時間，休眠時間可長可短，但有時候被喚醒而且變大，這種「沉睡」與「甦醒」有特殊而且關鍵的「開關」。在其研究成果裡證實，「沉睡冬眠」時是因肝臟中有足夠的自然殺手細胞(NK cells)可以分泌干擾素γ（IFN-γ），控制腫瘤細胞處於休眠狀態。但如果NK細胞數量如果不夠多的時候，則會被肝星狀細胞（hepatic stellate cells）取代。此等活化肝臟星狀細胞，會分泌一種CXCL12分子，與NK細胞上的受體CXCR4結合，抑制NK細胞增生，反而「喚醒」腫瘤細胞，並開始增殖，且在肝臟大肆轉移與擴大。

此外，在去年(2021年)12月13日在「自然癌症」期刊，亦有一篇與「腫瘤休眠」有關之重要發現。此是由紐約西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）所進行，結果發現腫瘤附近第三型膠原蛋白較多的話，則可使癌細胞保持休眠狀態，如果腫瘤細胞附近的膠原蛋白變少，則癌細胞再次活躍，進而長大擴散。這二篇研究在「腫瘤休眠」有突破性的進展，使我們對「腫瘤休眠」在癌症進展中扮演的角色倍加重視。

什麼是「腫瘤休眠」及「腫瘤休眠」的機轉

腫瘤休眠的現象早於1864年就被Dr.White提出，指在原發腫瘤切除後很長時間才發生全身或局部的腫瘤復發。處於腫瘤休眠的病人，如同處於慢性疾病病人疾病完全控制的狀態，沒有臨床症狀，而且各種影像或任何檢查都無法發現病灶。1954年，Dr.Hadreld首先用休眠一詞來描述長期存在於人體但又沒有明顯增殖的惡性腫瘤細胞。他觀察到在部分乳癌、黑色素瘤、直腸結腸癌等實體瘤中，在原發腫瘤切除後2年以上，甚至數十年以後出現復發，而推測殘存的腫瘤細胞很可能是進入了一種分裂停滯狀態，並用休眠一詞來描述這些長期存活而又沒有明顯增殖的惡性腫瘤細胞的生存狀態。另一方面，Dr.Holmgeren等在研究血管生成與腫瘤生長的相關性過程中，發現了腫瘤體積之所以不增加，是因為增殖與凋亡取得了平衡。

腫瘤休眠是指腫瘤細胞在人體內長期存在而沒有明顯生長的一種狀態。腫瘤休眠可以分為腫瘤塊休眠(tumor mass dormancy)和腫瘤細胞休眠(tumor cell dormancy) 或細胞休眠(cellular dormancy)兩種。前者是指腫瘤細胞仍然分裂，但由於血液供應受限或免疫系統被啟動的原因，腫瘤大小在長時間內無明顯改變；後者是指腫瘤細胞進入靜止在細胞週期的G0-G1階段，既不增殖也不凋亡，但仍具有增殖的潛能。早期乳腺切除後處於臨床無病狀態的乳癌病人中，術後10-20年的復發率穩定在1.5%左右。臨床癌症休眠還常見於甲狀腺癌、腎癌、攝護腺癌以及B細胞淋巴瘤和黑色素瘤，而肺癌很少出現這種現象。

1971年，美國哈佛醫學院福克曼博士(Judah Folkman)指出，腫瘤生長必須依賴於血管的生成，也就是後來廣為人知的血管不充分新生(insufficient angiogenesis)假說。為了支持和證明這一假設，世界各國科學家進行了廣泛的研究，發現當直徑很小的微小轉移灶內的癌細胞處於無血管生成時，雖然癌細胞的增殖速度與原發病灶的癌細胞增殖速度可以相近，但由於尚無血管生成，癌細胞仍長期處於休眠狀態。但是，一旦腫瘤血管系統在轉移灶內形成，癌灶則進人血管期。由於新的血管生成提供給癌細胞以足夠的營養，這時癌細胞瘋狂增長，危害身體健康。

腫瘤休眠在轉移性腫瘤治療上的應用

晚期癌症治療有幾個重要觀念：(1)正視腫瘤的存在，要有與腫瘤長期共存的準備；(2)要有足夠的抵抗力和營養支持，避免併發症，為與腫瘤長期共存營造有利而適當的條件；(3)個人化治療使腫瘤休眠，而不一味追求腫瘤縮小或消失。目前最常用的腫瘤休眠方法仍是化療，但與傳統化療不同，並不要求通過化療使腫瘤減小或消失，而是適度的化療，使活躍生長和高侵犯性的癌細胞得以遏止，使之處於不活躍狀態。化療藥物並不是只有對癌細胞本身發揮作用，化學治療對癌細胞周遭的環境也會產生影響。這其中受到相當大注意的即是腫瘤新生血管 (tumor neovasculature)。自從1986年mitoxantrone首先被證實具有抗血管新生作用 (anti-angiogenic effect)後，幾乎大多數的抗癌藥物均被證實或多或少具有抗腫瘤新生血管的作用，最近亦有抗血管新生藥物的標靶治療相繼問世。

結語

隨著基因圖譜的解謎，越來越多致癌信號機轉被發現。有關腫瘤休眠和復發機制一旦完全闡明，可通過研發標靶藥物及合併適量的化學治療，清除或控制這些持續存在的腫瘤細胞，從而控制腫瘤的轉移和復發。希望有一天，我們在面對末期癌症的時候，也能像治療高血壓、糖尿病之類的慢性病一樣（這些疾病至今也是無法根治的）。透過藥物的循序調整，與疾病和平共處，並繼續維持有生活品質的人生旅程。