從尿糖到治療糖尿病！降血糖藥「SGLT2抑制劑」為糖尿病治療首選藥物之一

66歲男子因多次下肢無力求診，檢查出嚴重低血鉀症而住院。檢查發現尿液排出大量鉀離子，還有蛋白質及葡萄糖，經診斷為不明藥物引起的腎小管病變，導致橫紋肌溶解及急性腎損傷。病人沒有糖尿病，為何尿液中出現大量的葡萄糖？其實，腎臟控制糖分由尿液排出的機轉，是近年降血糖藥物SGLT2抑制劑發展的重要基礎。    

腎臟是身體重要的代謝器官，血液流經腎臟，依分子大小及結構特性，通過腎小球過濾，如水分子、電解質在腎小管經重吸收的機制再回到體內，否則便經由尿液排出體外。

重吸收的過程有幾個關鍵因素，決定哪些分子及回收量。在腎臟生理功能分工中，腎小管重吸收占重要角色，腎小管細胞上有形形色色具不同功能、性質的運送體，如離子通道、運送器等，皆與重吸收機制有關。

這些統稱為運送體的分子，負責將經過腎小球的分子再吸收回到體內；我們熟知的鈣離子、鈉離子通道可調控離子進出。決定水分子進出細胞的水分子通道（aquaporin）由美國科學家Peter Agre發現，並因此獲2003年諾貝爾化學獎。

SGLT至少5種 機制各不同

調節葡萄糖吸收的分子，主要由「鈉─葡萄糖共同運輸蛋白（sodium-glucose cotransporter, SGLT）執行。鈉─葡萄糖共同運輸蛋白由Robert K. Crane在1960年發現，目前已知SGLT至少有5種，絕大部分分布在腎臟及腸道，負責葡萄糖在腎小管及腸細胞重吸收，在腎臟主要由SGLT2執行近90%吸收，腸道則以SGLT1為最重要。

不同SGLT的功能及調控機制各有不同。透過基因工程技術，科學界可以從基因剔除動物模型，瞭解因單一運送體功能失常引起的相關變化。

家族性腎源性尿糖症又稱為Fanconi症候群，病因是近端腎小管上重吸收的遺傳性異常，除了葡萄糖，包括胺基酸、磷、鉀等其他在近端腎小管吸收的分子，都因無法正常吸收而經由尿液排出。上述66歲病例則是藥物造成，患者停藥後即痊癒恢復。

單一基因異常引起的遺傳性尿糖，在2000年由Rene Santer教授首次報告，以自體顯性或自體隱性傳遞到子代，病人出現不等程度的尿糖，長期觀察發現大部分預後良好，不需要特別介入治療。常見症狀是多尿、夜尿、僅有少數出現水分不足、脫水或泌尿道感染增加。

蘋果樹根成分 竟能降血糖

當今最被關注的糖尿病治療藥物：鈉─葡萄糖共同運輸蛋白抑制劑，即抑制SGLT2，促進糖分由尿液排出，進而降低血糖。這類藥物從意外發現到上市作為可治療藥物，有近200年的發展歷程。

最早的源由是1830年代採用蘋果樹的樹根，由於它的口味類似當時用來治療瘧疾的藥物，因此被試用並進一步研究，不久就發現樹根中的根皮柑（phlorizin）會造成尿糖，同時有降血糖的效果。一直到1933年，才有正式的人體測試報告，1990年代則揭開SGLT是根皮柑藥理作用的分子機制，也啟動研究做為治療糖尿病的可能藥物。

由於根皮柑同時對SGLT1及SGLT2都有抑制效果，服用後腸道的抑制作用常造成腹瀉等副作用，針對糖尿病的治療需要研發具專一抑制SGLT2的藥物。

SGLT2抑制劑 可保護器官

從美國藥物食品管理局在2013年核准第一個SGLT2抑制劑上市，至今全球已有超過10種以上的藥物，由於改善血糖控制效果穩定，已成為糖尿病治療首選藥物之一。

此外，近年臨床研究更發現，這類藥物有器官保護效果，服用這類藥物可以減少心血管疾病及慢性腎臟病的發生及進展，因此是特定族群的優先選用藥物。從腎臟功能到腎小管重吸收機制，可以瞭解這些運送體呈現獨特角色，從大自然環境的發現到研發應用，科學研究接續推展，才有今日治療藥物的上市，讓病人得以受惠。

（高雄市立鳳山醫院目前委託長庚醫療財團法人經營）

責任編輯：陳學梅