造就女人比男人複雜的原因：為何男性X染色體基因量只有女性的一半？

▍抓對劑量

X染色體約有一千三百個基因。這衍生出一個有趣問題：女性有兩條X染色體，但男性只有一條；也就是說，這一千三百個位在X染色體上的基因，女性有兩份拷貝、男性只有一份。基於這一點，也許有人會推測，女性照這一千三百個X染色體基因做出來的蛋白質量會是男性的兩倍。

然而，以我們對唐氏症的了解來看，情況似乎並非如此。人體細胞若帶有三條二十一號染色體（正常為兩條），會導致唐氏症，一種常見的先天病症。發生在其他染色體的三倍體症大多因為異常太過嚴重、導致胚胎無法正常發育，因而永遠不會長成胎兒以至出生；「世上不曾有過細胞內帶有三條一號染色體的孩子」即為一例。假如體染色體只不過多表現百分之五十，就造成三倍體症這種問題，那麼我們又該如何解釋X染色體的情形？女性的X染色體基因硬是比男性多出一倍，她們怎麼可能存活下來？又或者，咱們換個方式說：

答案是，雖然染色體數目不同，但兩性的「X性聯基因」（X-linked genes）表現程度其實差不多。這個現象稱為「劑量補償效應」（dosage compensation）。其他動物綱並非由XY系統決定性別，因此僅有胎盤哺乳動物才有X染色體劑量補償效應效應。

在一九六○年代早期，一位名叫瑪麗．里昂（Mary Lyon）的英國遺傳學家提出假設，描述X染色體如何進行劑量補償效應。以下是她的推測：

1. 正常女性細胞只會帶有一條具活性的X染色體。

2. X染色體不活化的發生時間可能在發育初期。

3. 不活化的X染色體可能源自父親、亦可能源自母親。細胞不活化哪一條X染色體也是隨機決定的。

4. 在體細胞及其子代（descendent）細胞內，X染色體不活化的程序不可逆。

經證明，上述預測極具先見之明。里昂的預測精準到後世有許多教科書都將X染色體不活化稱為「里昂化作用」（Lyonisation）。以下逐一解釋她的預測：

1. 正常女性的細胞確實只表現一條X染色體的基因。實際說來，另一條X染色體被「關閉」了。

2. X染色體不活化發生在發育早期，約莫是胚胎內細胞團的超多能分化型細胞開始分化、進入不同細胞系的階段（位置差不多在沃丁頓表觀遺傳地貌圖頂端）。

3. 女性身上不活化的X染色體平均有一半來自母親，另一半源自父親。

4. 細胞一旦「關閉」其中一條X染色體，該細胞所有子細胞的該染色體拷貝將終生處於關閉狀態，即使該女性長壽超過一百歲也一樣。

X染色體不活化並非突變造成，染色體上的DNA序列仍完好無缺。X染色體不活化乃是表觀遺傳學最卓越精采的一頁。

X染色體不活化已證明是一塊尚待開墾的肥沃領域。其中涉及的機制，有些也能在不少表觀遺傳程序或細胞生理機制中找到。X染色體不活化對人類的多種先天異常與治療性複製技術（therapeutic cloning）具有相當重要的影響；即使在今天、距瑪麗．里昂提出重大突破見解已歷經半個世紀，X染色體不活化究竟怎麼發生，其中尚有許多神祕未解之處。

我們愈是斟酌X染色體不活化現象、就愈見其偉大非凡之處。首先，這個不活化過程僅發生在X染色體、不會在其他體染色體上，因此細胞鐵定有一套辨別X染色體與體染色體的方法。再者，X染色體不活化不只影響一個或少數幾個基因，與銘印完全不同；事實上，X染色體不活化時有超過一千個基因被關閉，且關閉時間長達數十年。

試想某廠牌的汽車在日本和德國各有一座車廠。銘印相當於為因應不同市場而改變部分規格：德國車廠可能會開啟在方向盤附近加裝暖氣的生產線、關閉插入自動空氣濾淨機的機器手臂，而日本車廠正好相反。X染色體不活化則相當於關閉、封存一整座車廠，除非該公司被其他製造商買下，否則該車廠永遠不再重新啟用。

▍隨機不活化

X染色體不活化與銘印的另一個主要差異是，X染色體的銘印作用不具所謂的親源效應。體細胞的X染色體不論遺傳自父親或母親，二者被不活化的機率皆為百分之五十，沒有差異。背後的理由完全符合演化概念。

銘印的主要功能在平衡父、母雙方基因體之間的競爭需求，尤其是在胚胎及胎兒發育階段。銘印機制已演化到可專門鎖定某些會影響胎兒成長的特定基因、或一小撮基因簇。但話說回來，哺乳動物基因體內的銘印基因也不過五十至一百個而已。

但X染色體不活化運作的層面更廣。這個機制可一次且永久關閉上千個基因。一千個基因可不少，約莫占總蛋白質編碼基因的百分之五，因此X染色體上的任何一個基因都可能發生突變。圖9.2比較具銘印記號的不活化X染色體（左）與隨機不活化的X染色體（右）。為求簡明扼要，圖中僅將突變置於父系基因，將具銘印記號的不活化X染色體設定遺傳自母親。

細胞可藉由隨機不活化X染色體，縮小X性聯基因的突變效應。

務必切記的是：不活化的X染色體是真的不活化、不作用的。這點很重要。這條染色體上幾乎所有基因永久關閉，且不活化的狀態通常不可能再破除開啟。在提到「活化的X染色體」時，這個說法其實有些曖昧；因為這並不代表每個細胞的X性聯基因隨時都處於活化狀態，而是「具活化潛能」。所有正常的表觀遺傳調控機制都可能作用在這些基因上、控制基因表現，透過開啟或關閉選中的基因，反應發育指引或環境訊號。

▍女人當真比男人複雜

女性的表觀遺傳控制極複雜微妙，過程管控相當嚴密，這時瑪麗．里昂的預測正好派上用場，給我們一個概念架構。我們將這個架構簡化為以下四個步驟：

1. 計算（counting）。正常女性細胞僅含一條活化的X染色體。

2. 選擇（choice）。X染色體不活化會在發育早期執行。

3. 啟動（initiation）。不活化的X染色體可能承襲自父親、亦可能來自母親。任何細胞內的X染色體不活化作用皆以隨機方式進行。

4. 維持（maintenance）。體細胞與其所有子細胞的X染色體完成不活化之後，無法可逆還原。

為解開這四個步驟背後的機制，研究人員足足忙了近五十年，直到現在也還在努力。這些步驟複雜得不可思議，有時涉及的機制完全超乎科學家想像。但這實在沒啥好訝異的：因為里昂化作用實在太過特殊：所謂「X染色體不活化」是細胞以兩種截然不同、完全互斥的方式對待兩條一模一樣的染色體呀。

從實驗角度來看，X染色體不活化是個值得一探的挑戰。這是細胞內精巧平衡的系統，若操作技術稍有變化，即可能對實驗結果造成巨大衝擊；就連用哪種動物最合適也引起極大爭議。傳統上，小鼠細胞一直是實驗最佳選擇，但現在我們已經知道，人類和小鼠的X染色體不活化機制其實並不相同；然而，縱使人鼠之間有諸多歧異，一幅引人入勝的圖像仍緩緩浮現。

※ 本文摘自《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》。

《表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病》

作者：奈莎‧卡雷

譯者：黎湛平

出版社：貓頭鷹

出版日期：2021/09/09