12個孩子中有6個患思覺失調症 一部解開遺傳祕辛的家庭調查史

乍見德里西以前的研究資料時，麥克唐納大為震驚。在一九九○年代，基因體的完整定序猶如天方夜譚，但她針對這些樣本所做的分析遠遠超前時代。如今，這些樣本有如做了一場大夢的李伯，在這個電腦輔助基因分析的年代悠悠甦醒。現在，分析工作將比以前更輕鬆─而且更精確、更細緻、更周密。

在這項新研究中，他們只想採用最鮮明而顯著的多發型家庭個案，每個家庭必須有至少三人罹患思覺失調症，必須有至少另外三人神智健全。他們選定九個家庭，其中四個是德里西在退伍軍人醫院接觸到的家庭，五個是她從前的研究對象。蓋爾文家屬於後者；他們是樣本中兄弟姊妹人數最多的家庭。

麥克唐納和德里西的目標是觀察這些家庭的患病成員是否都具有某種罕見的基因變異或異常。這就是為何大家庭對他們的分析如此重要：德里西和麥克唐納知道，從思覺失調患者身上找到的基因變異，也可能恰巧出現在罹病的家長或手足身上─而這項變異並非他們共同患病的原因。畢竟，父母親各將他們的半數基因傳給子女，從某個孩子身上找到的變異，有五成機會出現在另一個兄弟姊妹身上。但是當罹患思覺失調症的家庭成員人數增加，出現在他們每一個人身上的某種基因變異的意義也隨之增大，這項變異無害於健康或者跟思覺失調症無關的機率便越來越低。而且，隨著這項變異忠實地出現在越多家庭成員身上，它是致病因子的可能性就越高。兩人的設想是，他們找到的任何一個罕見變異，都能提供一個理解這項疾病的全新角度。「即使那個特定的變異或許獨獨屬於單一家庭，」德里西說，「但那個基因的異常現象，或許是導致思覺失調患者異常的整體生化路徑的一環。」

德里西和麥克唐納果然從蓋爾文家的樣本得到令人心動的發現：德里西早在一九八○年代就蒐集到的蓋爾文兄弟樣本裡，每一個人的SHANK2基因都發生突變。他們找到的這項變異，與腦中的一個重要程序有關─一個看似和思覺失調症息息相關的程序。SHANK2的作用是輔助腦細胞進行交流；SHANK2基因負責編譯協助大腦突觸傳送訊號的蛋白質，幫助神經元快速反應。蓋爾文兄弟的突變，大幅改變了SHANK2製造的蛋白質。「這項突變出現在SHANK2已知會起作用的結構體之一，」麥克唐納說，「就在目前已知對SHANK2的功能至關重要的位置上。」如此一來，SHANK2突變很可能指向關於這種疾病的某項新知─或許出現在更多人身上，而不僅限於這一家人的異常分子過程。思覺失調症或許就是在那個過程中逐漸成型的。「以科學標準而言，這當然不能證明這項突變導致思覺失調症，」麥克唐納說，「它真正顯示的，是思覺失調症的運作機制。」

類似的罕見變異體也撼動了其他疾病的研究工作。好比說，帕金森氏症的研究人員從一個義大利家庭找到了影響α －突觸核蛋白（α-synuclein）的基因突變，為新藥物的研發指引了新的方向。最好的例子，或許是降膽固醇藥物的研發，造福了有罹患心血管疾病之虞的成千上萬民眾。科學家很多年前就知道高膽固醇會引發心臟病，但一直找不到方法降低膽固醇，直到位於達拉斯的德州大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的兩名研究人員從有早發性心血管疾病病史的幾個家庭看到罕見突變，而這種突變會降低人體清除血液中低密度膽固醇的能力。大多數心臟病患者並未出現這類突變，但這無關宏旨─有關那些突變的研究，發現了降低膽固醇的方法，不只可用於出現突變的家庭，也幾乎適用於每一個人。事實證明，為了導正特定的低密度膽固醇問題而研發的新藥，徹底改革了心臟病的治療方法。

這或許是人類基因體計畫帶來的真正奇蹟：不是讓人有機會尋找或許存在、或許不存在的致病基因，而是有能力看到思覺失調症在腦部成型的過程。SHANK2只是其中一個例子；羅伯特．佛理德曼以CHRNA7基因闡明了資訊處理的過程，又是另一個例子。德里西與麥克唐納投入研究之際，哈佛大學與麻省理工學院攜手合作、曾引領思覺失調GWAS研究的博德研究院團隊也發表了一項備受矚目的研究；他們找到C4A基因的變異現象─似乎與過度修剪大腦突觸有關。這項突變雖然比SHANK2更為常見，但依舊太過稀有，無法作為藥物研發的目標。他們的研究顯示，思覺失調患者也許在青春期修剪掉了日後可能需要的一些突觸─這是思覺失調症成型過程的另一個角度。雖然無法得知蓋爾文家是否出現C4A突變，但他們是最早將DNA捐給博德研究院進行分析的家庭之一，也在這項研究中扮演了一個小角色。

二○一六年底，德里西和麥克唐納在《分子精神醫學》（Molecular Psychiatry）期刊上發表了他們的研究。雖然無法斬釘截鐵地表示這個特定基因上的特定SHANK2突變就是蓋爾文家人罹患思覺失調症的元凶，但這項結論與德里西和麥克唐納看到的情況一致。從她第一次在隱谷路的客廳見到這家人算起，三十年之後，德里西或許終於有辦法回答在蓋爾文家人心中纏繞不去的問題：為什麼？

答案有些出人意表。首先，基因體中三個不同的SHANK基因─ SHANK1、SHANK2、SHANK3 ─不僅與思覺失調症有關，也與其他精神疾病有關。在這項研究之前，分別有許多人研究各個SHANK基因與自閉症和其他腦部病變的關係。如今綜合來看，所有研究都顯示至少會出現精神疾病光譜上的某種疾病：出現特定SHANK突變的某些人或許有自閉症，另一些人有躁鬱症，還有一些人有思覺失調症。

疾病光譜的概念看來特別符合蓋爾文一家的情況。舉例而言，彼得的診斷始終在思覺失調症和躁鬱症之間遊走；唐諾德最早被診斷出躁症、以鋰鹽治療，醫師後來才開給他各式各樣尋常的抗精神病藥物。喬瑟夫的症狀和吉姆不同，吉姆的症狀又和馬修不同─當然，沒有任何人的症狀跟布萊恩一樣。然而七名兄弟─提供樣本給德里西的七個人，包括幾個沒有確診精神病的兄弟─都在與其他精神疾病密切相關的基因上，出現了同樣的變異。

「琳恩是對的，」麥克唐納說。研究有多重精神病例的家庭，到頭來，就是在研究共有的基因問題─一個會依據每個人的情況而定、以不同方式呈現出來的問題。「這些都是多發型家庭，看來，相同的遺傳決定因子有可能引發些微不同的疾病。」

新的發現（例如蓋爾文家的突變）或許可以帶來關於精神疾病的全新概念。此事或許很快就會實現，事實上，某些地方已開始重新認識精神疾病。二○一○年，時任NIMH院長的湯瑪斯．英索爾（Thomas Insel）便呼籲研究人員將思覺失調症重新定義為「各種神經發育障礙的集合」，而不是某一種單一疾病。

「我在幾年前打過一個比方：從前的臨床醫師把『發燒』視為疾病，」任職於澳洲昆士蘭精神醫學研究中心（Queensland Centre for Mental Health Research）的流行病學家、量化精神病人口的全球權威約翰．麥格拉斯（John McGrath）說，「他們接著試圖區分各種不同的發熱，然後發現那不過是對各種疾病的一般反應。精神疾病也不過是大腦無法順暢運作時的一般反應。」

第二個意外是關於咪咪。數十年來，咪咪始終堅稱這個家族疾病是出於唐那邊的血統。在她看來，唐的憂鬱症病史就是明證，沒有一個研究員有理由駁斥她的意見。「我們一直在尋找來自父親的遺傳。」麥克唐納說。

然而，SHANK2突變是源於母系家族：這意味著咪咪自始至終就是導致家族疾病基因變異的載體。另一項關於SHANK2與思覺失調症的研究（大約與德里西和麥克唐納的論文同時發表）提出了健康母親將變異傳給生病兒子的更多案例。父親也可能是未受影響的載體─SHANK2並非特定性別的基因；它的位置不在決定性別的X或Y染色體上，而是在11號染色體上。

為什麼十個男孩中有六個得了嚴重的精神疾病，而兩個女兒都沒事？此事或許純屬巧合─兩個女孩和十個男孩中的四人碰上了好運氣。也有可能正如德里西等人在研究中所指出的，蓋爾文家的SHANK2問題意味著「還有尚未被發現、與性別有關的因子」影響了疾病的發展過程─不過，這無法解釋蓋爾文家的其他幾個男孩為什麼沒有得病。

或者，可能是源於母系的突變基因與父系的其他因子混合：SHANK2突變本身不會發揮作用，需要結合另一項突變才會引發疾病。基因突變有時候就是如此。遺傳學家凱文．米切爾曾說，特定突變在不同的人身上可能有不同的顯現方式：同樣的突變可能導致某些人出現癲癇，但卻讓其他人罹患自閉症、思覺失調症，或者什麼事都沒有。有時候，基因體其他地方的第二個罕見突變則會產生結合效果。

說不定、甚至很有可能，導致蓋爾文家的男孩罹患思覺失調症的基因缺陷並非咪咪的錯或唐的錯，而是兩人結合起來的錯─調製出全然原創的雞尾酒，強烈到足以改變所有人的人生。

※ 本文摘自《隱谷路：一部解開思覺失調遺傳祕辛，深入百年精神醫學核心爭議的家庭調查史》。

《隱谷路：一部解開思覺失調遺傳祕辛，深入百年精神醫學核心爭議的家庭調查史》

作者：羅伯特．科爾克

譯者：黃佳瑜

出版社：麥田

出版日期：2021/12/02